Abstract
Les formulations orales solides à ratio fixe sont intrinsèquement vulnérables à la variabilité unité par unité car toute séparation des composants après le mélange se traduit directement par une erreur de ratio au niveau de l'unité de dosage. [1, 2] La base de preuves fournie souligne qu'une uniformité de teneur (CU) défaillante peut résulter à la fois d'un mélange inadéquat et de la ségrégation d'un mélange initialement acceptable lors de la manipulation ou de la compression en aval, ce qui signifie qu'une uniformité « à la sortie du mélangeur » n'est pas suffisante pour garantir les ratios de dose délivrés. [1, 2] Plusieurs mécanismes de ségrégation sont pertinents pour les mélanges binaires, notamment le tamisage, la fluidisation/l'entraînement par l'air, la ségrégation par roulement et l'écoulement en entonnoir lors de la décharge de la trémie, chacun pouvant être déclenché lorsque les particules diffèrent par leur taille ou d'autres propriétés physiques et qu'elles sont autorisées à se déplacer les unes par rapport aux autres. [1, 2] Les preuves indiquent en outre que l'augmentation de la cohésivité interparticulaire via une fine couche liquide est une stratégie anti-ségrégation typique et peut réduire considérablement l'indice de ségrégation (par exemple, une réduction du coefficient de variation de 0.46 à 0.29 dans une étude) sans pénalité majeure sur l'aptitude à l'écoulement. [3]
Dans ce cadre, la granulation humide en lit fluidisé est présentée comme une voie mécaniquement fondée pour transformer un mélange de poudres potentiellement sujet à la ségrégation en granulés résistants à la ségrégation, car la solution de liant est pulvérisée sur la poudre et les granulés se forment par adhésion des gouttelettes aux particules pendant que le séchage se produit simultanément dans la même opération unitaire. [4] De plus, la base de preuves traite l'humidité comme une variable d'état critique : l'absorption d'humidité modifie les propriétés physiques et la transformabilité de la poudre (y compris le mélange et le séchage), une RH accrue peut augmenter la cohésivité et favoriser l'agglomération, et l'humidification peut dégrader la précision du dosage et causer des difficultés de manipulation en aval. [5, 6] Par conséquent, la fabrication robuste de systèmes à ratio fixe sensibles à l'humidité est soutenue par un profilage quantitatif de l'humidité (comme une « empreinte digitale »), une réflexion explicite sur le bilan d'humidité (humidité éliminée par rapport à l'humidité accumulée), et des stratégies de contrôle par rétroaction telles que le contrôle dynamique de l'humidité utilisant des mesures en ligne par proche infrarouge qui peuvent réduire la variabilité inter-lots. [7, 8]
Introduction
Le problème de fabrication abordé dans cet article est la protection d'un ratio de composants fixe dans une formulation solide binaire (ou à faible nombre de composants) tout au long de la séquence de manipulation, de transfert et de conversion de la poudre en unités de dosage, dans des conditions où l'humidité peut modifier les propriétés des matériaux. [1, 5] La littérature citée sur la CU définit deux grandes causes de défaillance de la CU liées au traitement : (i) un mélange sous-optimal et l'incapacité à atteindre l'uniformité du mélange en tant qu'étape intermédiaire, et (ii) la ségrégation d'un matériau initialement bien mélangé lors de la manipulation ou de la compression ultérieure, ce qui motive directement des stratégies de contrôle de bout en bout plutôt que limitées aux seules opérations unitaires. [1] Séparément, la littérature scientifique citée sur l'humidité indique que les matériaux qui absorbent/adsorbent l'humidité peuvent subir des changements de propriétés physiques et de caractéristiques du produit (par exemple, aptitude à l'écoulement, compressibilité, collage/arrachement), et que ces changements induits par l'humidité affectent la transformabilité à travers les étapes de fabrication courantes, y compris le mélange, l'enrobage et le séchage. [5] Parce que l'absorption d'humidité peut augmenter la cohésivité à une RH élevée et favoriser la formation d'agglomérats, la gestion de l'humidité n'est pas seulement un paramètre de confort mais un déterminant de la capacité des poudres à rester fluides ou à devenir variables dans leur propension à s'agglomérer ou à coller. [5]
La thèse technique développée ici est donc une thèse de contrôle de la fabrication : les formulations à ratio fixe nécessitent à la fois (a) des états de matériaux résistants à la ségrégation et (b) un contrôle de l'état d'humidité pendant le traitement, car la ségrégation et les changements de propriétés induits par l'humidité sont des voies documentées vers l'inexactitude du dosage et les défaillances en aval. [1, 6] La base de preuves utilisée dans ce flux de travail est concentrée dans trois domaines — les mécanismes de ségrégation/défaillance de la CU, la granulation en lit fluidisé comme transformation améliorant l'uniformité, et les concepts de mesure/contrôle de l'humidité — le rapport est donc orienté de manière correspondante sur un argumentaire d'ingénierie et de systèmes de qualité soutenu par ces sources. [1, 4, 7]
Section 1
Délivrer un ratio fixe dans chaque unité de dosage est, en pratique, un problème de CU car tout écart dans la teneur d'un composant par rapport à l'autre devient un écart de ratio au niveau de l'unité. [1, 9] L'examen de la CU traite explicitement la ségrégation après le mélange comme une cause principale de CU défaillante pendant la manipulation ou la compression, ce qui implique qu'une exigence de « ratio précis » ne peut être satisfaite par la seule qualification de la performance du mélangeur. [1] La même logique est renforcée par les directives appliquées sur la ségrégation stipulant que l'on peut avoir une uniformité de mélange parfaite au mélangeur et tout de même expédier un produit hors spécifications si la ségrégation dans les étapes en aval est ignorée, ce qui lie l'assurance du ratio à l'ensemble du parcours de manipulation plutôt qu'à une seule étape de mélange. [2]
Dans les systèmes à ratio fixe, le risque est amplifié lorsqu'un composant est présent à faible dilution ou se comporte comme le « composant minoritaire », car une petite dérive de masse absolue correspond à un changement relatif important de la quantité délivrée de ce composant et donc du ratio des composants. [1] Empiriquement, l'étude sur la méthode de mélange citée ici rapporte que le mélange ordonné manuel n'a pas réussi à atteindre la CU de la pharmacopée malgré 32 minutes de mélange, tandis que le mélange géométrique pouvait produire des mélanges homogènes à faible dilution lorsqu'il était traité pendant des durées plus longues, indiquant que la stratégie de mélange et le niveau de dilution interagissent fortement dans les résultats de CU. [9] La même étude relie les mélanges non homogènes à une divergence dans la teneur en API et à l'échec du produit, ce qui se généralise à l'échec du ratio dans tout produit multi-composants où chaque composant doit être délivré dans une proportion contrôlée. [9]
Une implication pour la fabrication découle des preuves ci-dessus : puisque les échecs de CU peuvent provenir à la fois d'un mélange insuffisant et d'une ségrégation post-mélange, la stratégie de protection du ratio doit combiner (i) une approche de mélange initial adaptée à une faible dilution et (ii) une stratégie de suppression de la ségrégation en aval pour prévenir la dérive pendant le transfert, le stockage, l'alimentation et la compaction. [1, 9]
Section 2
Le mélange à sec échoue de manière prévisible lorsque les interactions entre les matériaux et l'équipement permettent un mouvement relatif des composants après le mélange, car la ségrégation se produit lorsque les particules diffèrent par leur taille, leur densité, leur forme ou leurs propriétés de surface et qu'elles sont autorisées à se déplacer les unes par rapport aux autres après le mélange. [2] L'examen de la CU souligne que, bien que de nombreux mécanismes de ségrégation existent en ingénierie, seul un sous-ensemble est typiquement pertinent dans la manipulation des solides pharmaceutiques, spécifiquement le tamisage, la fluidisation/l'entraînement et la ségrégation par roulement, ce qui fournit un ensemble ciblé de modes de défaillance à évaluer dans la conception des processus pour les mélanges critiques en termes de ratio. [1] Le même examen spécifie également une condition quantitative pour le tamisage dans un mélange binaire — un ratio de taille de particule d'au moins 1.3:1 — ainsi que des exigences telles qu'une taille de particule moyenne suffisamment grande et un caractère fluide, ce qui signifie qu'un décalage de la distribution de taille des particules (PSD) peut créer une voie mécaniste vers le démélange même si le mélange initial est adéquat. [1]
L'équipement en aval peut amplifier la ségrégation même lorsque le mélangeur produit une uniformité intermédiaire acceptable, car la décharge de la trémie et le régime d'écoulement déterminent comment les poudres se stratifient et se séparent pendant l'alimentation. [1] En particulier, l'écoulement en entonnoir est décrit comme un phénomène indésirable menant à la ségrégation des particules dans les trémies dont les parois sont trop peu inclinées ou rugueuses pour un glissement facile des particules, ce qui lie le risque de ratio à la conception de l'alimentateur/trémie et aux conditions de fonctionnement plutôt qu'au seul mélange. [1] Les preuves indiquent également que les vibrations peuvent induire une inhomogénéité par couches, comme le démontre l'échantillonnage d'un mélange vibré à partir de sites supérieurs, médians et inférieurs, et que l'adhésion aux surfaces métalliques peut être un moteur d'inhomogénéité dans de tels systèmes. [10]
| Mécanisme de ségrégation | Levier de contrôle pratique |
|---|---|
| Tamisage | Gérer le ratio de taille des particules et assurer une taille de particule moyenne adéquate |
| Fluidisation/entraînement par l'air | Optimiser le flux d'air et minimiser le mouvement relatif entre les particules |
| Ségrégation par roulement | Contrôler les vitesses de rotation et les angles dans les mélangeurs et les équipements de manutention |
| Écoulement en entonnoir lors de la décharge de la trémie | Redéfinir les parois de la trémie pour assurer une décharge fluide sans stratification |
Une seconde classe d'atténuation mise en évidence dans l'ensemble de données est la modification des interactions interparticulaires pour réduire la tendance au démélange pendant la manipulation. [3] Spécifiquement, l'augmentation de la cohésivité des particules par l'enrobage d'une fine couche liquide est décrite comme une méthode typique de réduction de la ségrégation, et la même étude rapporte une réduction du coefficient de variation de 0.46 à 0.29 (réduction de près de 37% de l'indice de ségrégation) après l'enrobage, tandis que les comparaisons d'angle de repos montrent une réduction négligeable de l'aptitude à l'écoulement. [3] Ces preuves soutiennent un principe de conception général selon lequel le « micro-mouillage » et l'adhésion contrôlée peuvent être utilisés pour créer des ensembles plus stables sans nécessairement sacrifier la manufacturabilité, ce qui s'aligne conceptuellement avec les stratégies de stabilisation basées sur la granulation pour la protection du ratio. [3]
Section 3
La granulation humide en lit fluidisé est positionnée dans les sources fournies comme une stratégie privilégiée lorsque l'objectif est de surmonter les problèmes de CU et de produire des mélanges homogènes et résistants à la ségrégation, car des liaisons API–excipient fortes sont formées par agglomération. [4] Les sources décrivent le mécanisme central du lit fluidisé : la solution de liant est pulvérisée sur le lit de poudre (à l'opposé du flux d'air), les granulés se forment par adhésion de gouttelettes de liquide aux particules solides, et le séchage se produit simultanément pendant le processus de granulation, créant une trajectoire couplée humidification–agglomération–séchage dans un seul appareil. [4] Dans une évaluation comparative citée dans la base de preuves, la granulation en lit fluidisé et une technique alternative ont toutes deux produit des résultats acceptables, mais de meilleurs résultats ont été obtenus avec la granulation en lit fluidisé, et des différences dans les caractéristiques des granulés ont été suggérées comme raison des différents résultats de CU entre les techniques. [4]
La même base de preuves soutient une vision centrée sur l'humidité du contrôle de la granulation en lit fluidisé car l'humidité est à la fois une entrée (liant pulvérisé) et une sortie (évaporation via l'air d'entrée) et parce que la teneur en humidité influence la cinétique de croissance des granulés et les attributs de qualité. [7, 11] Un processus de granulation humide en lit fluidisé est explicitement décrit comme consistant en des étapes de mélange à sec, de granulation humide et de séchage, ce qui renforce le fait que la protection du ratio doit être évaluée sur un processus en plusieurs étapes plutôt qu'uniquement au mélange. [7] Au sein de ce processus multi-étapes, le profilage de l'humidité tout au long du processus est décrit comme une « empreinte digitale » utile pour le développement du processus et le dépannage, et la prédiction du bilan d'humidité est décrite en termes de deux paramètres : l'humidité éliminée et l'humidité accumulée dans les granulés humides. [7]
Le contrôle de l'humidité est également justifié par les relations humidité–propriétés des matériaux documentées dans la base de preuves. [5, 6] Les matériaux qui absorbent/adsorbent l'humidité peuvent subir des changements dans les propriétés physiques et les caractéristiques du produit (y compris l'aptitude à l'écoulement et le collage/arrachement) et des changements dans la transformabilité à travers des opérations telles que le mélange, l'enrobage et le séchage, ce qui implique que la dérive d'humidité peut se traduire à la fois par une tendance à la ségrégation et des perturbations de processus dans des environnements à forte humidité ou à humidité variable. [5] À une RH élevée, il est rapporté qu'une cohésivité accrue conduit à la formation d'agglomérats, et que l'absorption d'humidité mouille les solides et affecte la propriété d'écoulement, la compactibilité, la précision du dosage et la dureté des poudres, ce qui justifie un contrôle strict de la RH et une surveillance de l'état d'humidité en tant qu'actions protectrices de la CU. [5, 6] Conformément à ces risques, l'examen cité note que des mesures telles que le contrôle de la RH et l'utilisation d'adsorbants, de lubrifiants et d'agents d'écoulement peuvent être prises pour assurer des processus plus fluides, ce qui soutient une approche par boîte à outils pratique plutôt que la dépendance à un seul levier de contrôle. [6]
Au sein de la granulation elle-même, les sources établissent que la teneur en humidité a un « effet profond » sur la dynamique de granulation : une humidité élevée produit une croissance rapide des particules, tandis qu'une faible humidité produit une croissance lente ou presque nulle en raison d'un faible taux de coalescence, impliquant une fenêtre opérationnelle qui doit être activement maintenue pour atteindre la taille de granulé cible et l'homogénéité interne. [11] La teneur en humidité résiduelle du produit final est également décrite comme influençant directement les propriétés des granulés, les étapes ultérieures post-granulation (par exemple, la mise en comprimés) et la stabilité du produit pendant le stockage, ce qui lie le contrôle de l'humidité en cours de processus à la fois à la manufacturabilité et à la gestion des risques liés à la durée de conservation. [12] Une variante du processus, la granulation en lit fluidisé par pulvérisation pulsée, est décrite comme utilisant une alimentation en liquide interrompue pour permettre un séchage et une réhumidification intermittents, offrant un meilleur contrôle de la teneur en humidité des granulés et réduisant le risque d'effondrement du lit, ce qui est cohérent avec le thème plus large selon lequel le contrôle des trajectoires d'humidité peut stabiliser les résultats du processus. [11]
Un levier de contrôle supplémentaire mis en évidence dans les sources est la mesure de l'humidité et le contrôle automatisé utilisant la technologie analytique des processus (PAT). [8] Une étude a établi des stratégies de contrôle dynamique de l'humidité (DMC) et de contrôle statique de l'humidité (SMC) basées sur des valeurs d'humidité en ligne par proche infrarouge et un algorithme de contrôle, et les performances de contrôle de l'humidité stables rapportées ainsi que la faible variabilité inter-lots ont indiqué que le DMC était significativement meilleur que les autres méthodes de granulation évaluées. [8] Parallèlement au concept de profilage de l'humidité comme empreinte digitale du processus, cela soutient la conception du lit fluidisé comme un « micro-environnement » contrôlé où la distribution et l'élimination de l'eau sont mesurées et dirigées vers un point final reproductible compatible avec les objectifs d'uniformité de teneur critiques en termes de ratio. [7, 8]
| Concept de contrôle de l'humidité | Fonction de fabrication |
|---|---|
| Profilage quantitatif de l'humidité | Développement de processus et dépannage |
| Contrôle dynamique de l'humidité utilisant la PAT | Stabilisation de la variabilité inter-lots |
| Réflexion sur le bilan d'humidité | Prédiction de l'élimination de l'humidité par rapport à l'accumulation |
Section 4
La vérification au niveau du lot pour les produits à ratio fixe est soutenue dans la base de preuves principalement par deux thèmes de contrôle analytique : (i) vérifier la robustesse de la CU contre la ségrégation pendant la manipulation et (ii) vérifier l'état d'humidité et le comportement de l'humidité en tant que déterminants de la manufacturabilité et de la stabilité. [1, 12] La définition par l'examen de la CU des causes de défaillance de la CU implique que la vérification doit prendre en compte à la fois la suffisance du mélange et la susceptibilité à la ségrégation pendant la manipulation ou la compression, de sorte que les stratégies de libération et de validation de processus doivent inclure un échantillonnage/surveillance sensible aux gradients induits par la ségrégation plutôt que de s'appuyer uniquement sur un seul ensemble d'échantillons « en fin de mélange ». [1] En accord avec cela, l'échantillonnage de l'étude sur les vibrations à partir des emplacements supérieurs, médians et inférieurs après vibration fournit un exemple de concept de test de provocation où l'échantillonnage dépendant de l'emplacement est utilisé pour détecter la stratification, ce qui peut être adapté comme test de stress pour la robustesse du ratio dans un mélange à sec ou un intermédiaire avant la granulation. [10]
La vérification de l'humidité est justifiée par les effets documentés de l'humidité sur les propriétés de la poudre et les performances en aval. [5, 6] Étant donné que la teneur en humidité résiduelle du produit final influence directement les propriétés des granulés, les processus post-granulation et la stabilité au stockage, la teneur en humidité devient un attribut pertinent pour la libération plutôt qu'une simple métrique de commodité en cours de processus. [12] Dans le traitement en lit fluidisé spécifiquement, le profilage de l'humidité est décrit comme une empreinte digitale utile pour le développement et le dépannage, soutenant le concept selon lequel le maintien d'une trajectoire d'humidité cohérente peut faire partie de la stratégie de contrôle pour des attributs de granulés constants d'un lot à l'autre. [7]
La base de preuves souligne également que les méthodes de mesure elles-mêmes doivent être conçues pour contrôler l'humidité initiale en tant que variable lors de l'évaluation de l'hygroscopie ou du comportement d'absorption d'humidité. [13] Une source note que la méthode Ph. Eur. ne prescrit pas de prétraitement des échantillons et que les études peuvent commencer avec une certaine humidité déjà présente car la pesée initiale se produit dans un environnement de laboratoire (souvent autour de 60% de RH), tandis qu'une méthode proposée inclut une étape de prétraitement pour garantir que les résultats sont indépendants de l'humidité initiale du matériau. [13] Pour les formulations à haute sensibilité, cela soutient une philosophie de contrôle qualité dans laquelle « l'état d'humidité initial » est traité comme une condition de départ contrôlée tant pour les matières premières que pour les intermédiaires en cours de processus, car une humidité initiale non contrôlée peut confondre à la fois les résultats de traitement et l'interprétation des données de sorption d'humidité utilisées pour établir les contrôles de RH et de séchage. [13]
Une logique de vérification concise de bout en bout soutenue par les citations est la suivante :
- Vérifier le risque de ségrégation sous des contraintes de manipulation représentatives (par exemple, décharge, vibration, transfert), car une défaillance de la CU peut résulter d'une ségrégation après un état initialement bien mélangé et parce que la stratification dépendante de l'emplacement a été démontrée après vibration avec un échantillonnage multi-sites. [1, 10]
- Vérifier la trajectoire d'humidité et l'humidité finale, car l'absorption d'humidité affecte l'écoulement, la compactibilité, la précision du dosage et la propension à l'agglomération, et parce que l'humidité résiduelle influence le traitement en aval et la stabilité. [5, 6, 12]
- Lorsque le comportement de l'humidité est caractérisé pour l'établissement de contrôles, utiliser un prétraitement défini pour rendre les résultats indépendants de l'humidité initiale, conformément à la critique de la base de preuves sur les méthodes qui ne prescrivent pas de prétraitement. [13]
Discussion
L'intégration des preuves sur la ségrégation, la granulation et le contrôle de l'humidité suggère un système de qualité cohérent pour les formulations à ratio fixe, articulé autour de la gestion de deux risques couplés : (i) la séparation des composants due au mouvement des particules et à la ségrégation induite par l'équipement et (ii) les changements induits par l'humidité dans la cohésion de la poudre, l'écoulement et la dynamique de formation des granulés. [2, 5] La déclaration de l'examen de la CU selon laquelle les défaillances de CU peuvent être entraînées à la fois par un mélange sous-optimal et par la ségrégation pendant la manipulation/compression signifie qu'un processus doit être conçu pour être « tolérant à la ségrégation », ou transformé en un état de matériau plus stable (par exemple, des granulés) avant que les transferts les plus sujets à la ségrégation ne se produisent. [1, 4] Dans ce contexte, la granulation en lit fluidisé est soutenue comme une transformation de fabrication choisie pour surmonter les problèmes de CU et générer des mélanges résistants à la ségrégation via l'agglomération, tout en séchant simultanément au sein du processus, ce qui fournit une voie plausible pour stabiliser la composition à l'échelle du granulé d'une manière que le mélange à sec seul pourrait ne pas maintenir lors de la manipulation. [4]
L'humidité est une variable critique transversale car elle affecte à la fois la propension à la ségrégation (via la cohésion et l'agglomération) et la cinétique et les points finaux de granulation (via la coalescence et l'humidité résiduelle. [5, 11] La preuve qu'une RH élevée augmente la cohésivité et peut provoquer la formation d'agglomérats fournit une justification pour des contrôles environnementaux stricts dans le parc de machines, tandis que la preuve que l'absorption d'humidité affecte la précision du dosage et les défis de manipulation en aval justifie de traiter le contrôle de la RH comme faisant partie d'une stratégie de CU plutôt que comme une simple exigence de l'installation. [5, 6] Les mêmes sources soutiennent l'utilisation d'aides pragmatiques à la formulation/processus — contrôle de la RH plus adsorbants, lubrifiants et agents d'écoulement — pour améliorer la robustesse du processus lorsque l'hygroscopie et l'humidification sont des préoccupations. [6]
Bilan d'humidité et caractérisation du processus
La perspective de bilan d'humidité proposée pour la granulation humide en lit fluidisé (humidité accumulée par rapport à l'éliminée) et la vision du profilage de l'humidité comme empreinte digitale du processus soutiennent ensemble la construction d'un dossier de caractérisation du processus où la trajectoire de l'humidité est un descripteur primaire de « l'état du processus ». [7] Combinés aux stratégies de DMC basées sur le NIR en ligne qui démontrent un contrôle stable de l'humidité et une faible variabilité inter-lots, ces éléments forment un cadre en boucle fermée pour réduire la variabilité de la croissance des granulés dépendante de l'humidité et des points finaux d'humidité résiduelle, tous deux liés dans les preuves aux propriétés des granulés et à la stabilité en aval. [8, 11, 12] L'approche par pulvérisation pulsée fournit un levier supplémentaire, interprétable mécaniquement, en structurant les cycles d'humidification/séchage pour mieux contrôler l'humidité des granulés et réduire le risque d'effondrement du lit, aidant ainsi à maintenir le processus dans sa fenêtre opérationnelle d'humidité. [11]
Atténuation de la ségrégation
Enfin, les preuves d'atténuation de la ségrégation par un fin enrobage liquide jettent un pont entre les paradigmes de « mélange à sec » et de « produit granulé » : l'augmentation de la cohésivité par une stratification liquide contrôlée est décrite comme une méthode typique pour réduire la ségrégation et il est démontré qu'elle réduit l'indice de ségrégation tout en n'impactant que de manière négligeable l'aptitude à l'écoulement dans un ensemble de données, ce qui s'aligne avec le thème plus large selon lequel le micro-mouillage contrôlé peut créer des assemblages multiparticulaires plus stables. [3] Considérés comme un système, ces résultats soutiennent une stratégie de protection du ratio qui (a) réduit les opportunités de mouvement relatif des particules via la formation de granulés et (b) maintient un état d'humidité contrôlé afin que les granulés produits soient constants et stables d'un lot à l'autre. [4, 8]
Conclusion
La base de preuves fournie soutient un argument d'ingénierie selon lequel les produits pulvérulents à ratio fixe sont à risque d'erreur de ratio unité par unité car les échecs de CU proviennent à la fois d'un mélange inadéquat et de la ségrégation de mélanges initialement uniformes pendant la manipulation ou la compression. [1, 2] Ces mêmes preuves identifient un ensemble limité de mécanismes de ségrégation pratiquement pertinents (tamisage, fluidisation/entraînement, ségrégation par roulement) et soulignent des risques spécifiques liés à l'équipement tels que l'écoulement en entonnoir dans les trémies et la stratification sous l'effet des vibrations et de l'adhésion, tous pouvant être utilisés pour construire des évaluations des risques ciblées et des tests de provocation pour les mélanges critiques en termes de ratio. [1, 10] La granulation humide en lit fluidisé est soutenue comme une voie de stabilisation car la pulvérisation du liant induit l'adhésion des gouttelettes et l'agglomération pendant que le séchage se produit simultanément, et des preuves comparatives suggèrent que la granulation en lit fluidisé peut donner de meilleurs résultats de CU que d'autres approches dans au moins un cas évalué. [4] Parce que l'absorption d'humidité modifie les propriétés des poudres, peut augmenter la cohésivité à une RH élevée et peut nuire à la précision du dosage, une stratégie de contrôle centrée sur l'humidité — combinant le contrôle de la RH, le profilage de l'humidité, la réflexion explicite sur le bilan d'humidité et le contrôle dynamique de l'humidité piloté par NIR en ligne — émerge comme une approche cohérente pour réduire la variabilité et protéger l'uniformité dans les voies de fabrication sensibles à l'humidité. [5–8]
Limites et travaux futurs
La portée probante disponible dans ce flux de travail est la plus forte pour les mécanismes de ségrégation, la mécanique de la granulation en lit fluidisé et la mesure/contrôle de l'humidité ; les recommandations sont donc centrées de manière correspondante sur la gestion des risques de CU et le contrôle de l'état d'humidité plutôt que sur la justification clinique d'un produit unique ou sur la conception d'un essai chromatographique spécifique. [1, 4, 8] Les futurs travaux techniques directement soutenus par les sources citées incluent l'extension du contrôle de l'humidité activé par PAT (par exemple, le DMC utilisant le NIR en ligne et des algorithmes de contrôle) à des formulations et des régimes de fonctionnement supplémentaires afin d'améliorer encore les performances de contrôle de l'humidité et la reproductibilité inter-lots. [8] D'autres travaux futurs soutenus par les preuves incluent la formalisation des « empreintes digitales » de trajectoire d'humidité pour le développement et le dépannage, et l'utilisation de modèles explicites d'humidité éliminée/accumulée pour guider les études de mise à l'échelle et de robustesse dans la granulation humide en lit fluidisé. [7] Enfin, étant donné que l'humidité résiduelle influence le traitement en aval et la stabilité au stockage, l'établissement d'un lien systématique entre les points finaux d'humidité résiduelle et le comportement de mise en comprimés en aval et les résultats de stabilité est une extension justifiée de la stratégie de contrôle centrée sur l'humidité décrite ici. [12]
