Sammanfattning
Fasta orala formuleringar med fasta förhållanden är i sig sårbara för variation mellan enheter eftersom all separation av komponenter efter blandning omvandlas direkt till ett förhållandefel på doseringsenhetsnivå. [1, 2] Det tillhandahållna bevisunderlaget betonar att misslyckad innehållsenhetlighet (CU) kan uppstå både från otillräcklig blandning och från segregering av en initialt acceptabel blandning under efterföljande hantering eller komprimering, vilket innebär att "god enhetlighet i blandaren" inte är tillräckligt för att säkerställa levererade dosförhållanden. [1, 2] Flera segregeringsmekanismer är relevanta för binära blandningar, inklusive siktning, luftdriven fluidisering/medryckning, rullsegregering och trattflöde drivet av behållartömning, var och en av dessa kan utlösas när partiklar skiljer sig åt i storlek eller andra fysikaliska egenskaper och tillåts att röra sig i förhållande till varandra. [1, 2] Bevisen indikerar vidare att ökad interpartikelkohesivitet via ett tunt flytande skikt är en typisk anti-segregeringsstrategi och kan avsevärt minska segregeringsindex (t.ex. en minskning av variationskoefficienten från 0,46 till 0,29 i en studie) utan en större negativ påverkan på flödesförmågan. [3]
Inom detta ramverk presenteras våtgranulering i fluidbädd som en mekanistiskt grundad metod för att omvandla en potentiellt avblandningskänslig pulvermix till avblandningsresistenta granulat, eftersom bindemedelslösningen sprayas på pulvret och granulat bildas genom droppvidhäftning till partiklar samtidigt som torkning sker i samma enhetsoperation. [4] Dessutom behandlar bevisunderlaget fukt som en kritisk tillståndsvariabel: fuktupptagning ändrar pulverets fysikaliska egenskaper och processbarhet (inklusive blandning och torkning), ökad RH kan öka kohesiviteten och driva agglomerering, och vätning kan försämra doseringsnoggrannheten och orsaka utmaningar vid efterföljande hantering. [5, 6] Följaktligen stöds robust tillverkning av fuktkänsliga system med fasta förhållanden av kvantitativ fuktprofilering (som ett "fingeravtryck"), explicit fuktbalanstänkande (avlägsnad fukt kontra ackumulerad) och återkopplingskontrollstrategier såsom dynamisk fuktkontroll med in-line nära-infraröda mätningar som kan minska variationen mellan satser. [7, 8]
Introduktion
Tillverkningsproblemet som behandlas i detta dokument är skyddet av ett fast komponentförhållande i en binär (eller lågkomponent) fast formulering genom hela sekvensen av pulverhantering, överföring och omvandling till doseringsenheter, under förhållanden där fukt kan ändra materialegenskaperna. [1, 5] Den citerade CU-litteraturen ramar in två breda processorsaker till CU-fel som (i) suboptimal blandning och oförmåga att uppfylla blandningsenhetlighet som ett mellanliggande steg, och (ii) segregering av initialt välblandat material under efterföljande hantering eller komprimering, vilket direkt motiverar end-to-end snarare än enhetsoperations-baserade kontrollstrategier. [1] Separat indikerar den citerade fuktforskningen att material som absorberar/adsorberar fukt kan genomgå förändringar i fysikaliska egenskaper och produktegenskaper (t.ex. flödesförmåga, komprimerbarhet, vidhäftning/plockning), och att dessa fuktdrivna förändringar påverkar processbarheten över vanliga tillverkningssteg inklusive blandning, beläggning och torkning. [5] Eftersom fuktupptagning kan öka kohesiviteten vid hög RH och främja bildning av agglomerat, är fukthantering inte bara en komfortparameter utan en avgörande faktor för huruvida pulver förblir friflytande eller blir variabla i sin benägenhet att agglomerera eller fastna. [5]
Den tekniska tes som utvecklas här är därför en tillverkningskontrolltes: formuleringar med fast förhållande kräver både (a) avblandningsresistenta materialtillstånd och (b) fukttillståndskontroll under bearbetningen, eftersom både segregering och fuktdrivna egenskapändringar är dokumenterade vägar till doseringsonoggrannhet och efterföljande fel. [1, 6] Det bevisunderlag som används i detta arbetsflöde är koncentrerat till tre områden – segregerings-/CU-felmekanismer, våtgranulering i fluidbädd som en enhetlighetsförbättrande transformation, och koncept för fuktmätning/kontroll – så rapporten är följaktligen fokuserad på ett ingenjörs- och kvalitetssystemargument som stöds av dessa källor. [1, 4, 7]
Avsnitt 1
Att leverera ett fast förhållande i varje doseringsenhet är i praktiken ett CU-problem eftersom varje avvikelse i innehållet av en komponent i förhållande till den andra blir en förhållandeavvikelse på enhetsnivå. [1, 9] CU-översynen behandlar explicit segregering efter blandning som en huvudorsak till misslyckad CU under hantering eller komprimering, vilket innebär att ett krav på "precist förhållande" inte kan uppfyllas enbart genom blandarprestandakvalificering. [1] Samma logik förstärks av tillämpad segregeringsvägledning som anger att man kan ha perfekt blandningsenhetlighet vid mixern och ändå skicka ut produkt som inte uppfyller specifikationerna om segregering i efterföljande steg ignoreras, vilket kopplar förhållandegaranti till hela hanteringskedjan snarare än till ett enskilt blandningssteg. [2]
I system med fasta förhållanden förstärks risken när en komponent finns i låg spädning eller beter sig som den "mindre komponenten", eftersom en liten absolut massdrift motsvarar en stor relativ förändring i den komponentens levererade mängd och därmed komponentförhållandet. [1] Empiriskt rapporterar den här citerade studien om blandningsmetoder att manuell ordnad blandning misslyckades med att uppnå farmakopé-CU trots 32 minuters blandning, medan geometrisk blandning kunde producera homogena blandningar vid låg spädning när den bearbetades under längre varaktigheter, vilket indikerar att blandningsstrategi och spädningsnivå interagerar starkt i CU-resultat. [9] Samma studie kopplar icke-homogena blandningar till avvikelser i API-innehåll och produktfel, vilket generaliserar till förhållandefel i alla flerkomponentprodukter där varje komponent måste levereras i en kontrollerad proportion. [9]
En tillverkningsimplikation följer av ovanstående bevis: eftersom CU-fel kan uppstå från både otillräcklig blandning och segregering efter blandning, måste strategin för förhållandeskydd kombinera (i) en initial blandningsmetod lämplig för låg spädning och (ii) en strategi för undertryckning av segregering nedströms för att förhindra drift under överföring, lagring, matning och komprimering. [1, 9]
Avsnitt 2
Torrblandning misslyckas förutsägbart när material- och utrustningsinteraktioner tillåter relativ rörelse av komponenter efter blandning, eftersom segregering uppstår när partiklar skiljer sig åt i storlek, densitet, form eller ytegenskaper och tillåts att röra sig i förhållande till varandra efter blandning. [2] CU-översynen belyser att, även om många segregeringsmekanismer existerar inom ingenjörsvetenskap, är endast en delmängd typiskt relevant vid hantering av farmaceutiska fasta ämnen, specifikt siktning, fluidisering/medryckning och rullsegregering, vilket ger en fokuserad uppsättning fellägen att bedöma i processdesign för förhållandekritiska blandningar. [1] Samma översyn specificerar också ett kvantitativt villkor för siktning i en binär blandning – partikelstorleksförhållande minst 1,3:1 – tillsammans med krav som tillräckligt stor medelpartikelstorlek och friflytande karaktär, vilket innebär att felaktig partikelstorleksfördelning (PSD) kan skapa en mekanistisk väg till avblandning även om den initiala blandningen är adekvat. [1]
Efterföljande utrustning kan förstärka segregeringen även när blandaren producerar acceptabel mellanliggande enhetlighet, eftersom behållarens utsläpp och flödesregim bestämmer hur pulver stratifieras och separeras under matning. [1] I synnerhet beskrivs trattflöde som ett oönskat fenomen som leder till partikelsegregering i behållare med väggar som är för grunda eller grova för enkel partikelsliding, vilket kopplar förhållanderisken till matarens/behållarens design och driftsförhållanden snarare än enbart till blandning. [1] Bevisen indikerar också att vibrationer kan inducera skiktvis inhomogenitet, vilket demonstreras genom provtagning av en vibrerad blandning från övre, mellersta och nedre platser, och att adhesion till metallytor kan vara en drivkraft för inhomogenitet i sådana system. [10]
| Segregeringsmekanism | Praktisk kontrollspak |
|---|---|
| Siktning | Hantera partikelstorleksförhållande och säkerställ adekvat medelpartikelstorlek |
| Luftdriven fluidisering/medryckning | Optimera luftflödet och minimera relativ rörelse mellan partiklar |
| Rullsegregering | Kontrollera rotationshastigheter och vinklar i blandare och hanteringsutrustning |
| Trattflöde drivet av behållartömning | Omdesigna behållarväggarna för att säkerställa jämn tömning utan stratifiering |
En andra typ av mildring som bevisats i datamängden är modifiering av interpartikelinteraktioner för att minska tendensen att avblandas under hantering. [3] Specifikt beskrivs ökad partikelkohesivitet genom beläggning med ett tunt vätskeskikt som en typisk metod för att minska segregering, och samma studie rapporterar en minskning av variationskoefficienten från 0,46 till 0,29 (nästan 37 % minskning av segregeringsindex) efter beläggning, medan jämförelser av vilovinkel visar försumbar minskning av flödesförmågan. [3] Dessa bevis stöder en allmän designprincip att "mikrovätning" och kontrollerad adhesion kan användas för att skapa mer stabila ensembler utan att nödvändigtvis offra tillverkningsbarheten, vilket konceptuellt överensstämmer med granuleringsbaserade stabiliseringsstrategier för förhållandeskydd. [3]
Avsnitt 3
Våtgranulering i fluidbädd positioneras i de tillhandahållna källorna som en föredragen strategi när målet är att övervinna CU-problem och producera homogena, segregeringsresistenta blandningar, eftersom starka API–hjälpämnesbindningar bildas genom agglomerering. [4] Källorna beskriver den centrala fluidbäddsmekanismen: bindemedelslösning sprayas över pulverbädden (motsatt luftflödet), granulat bildas genom vidhäftning av vätskedroppar till fasta partiklar, och torkning sker samtidigt under granuleringsprocessen, vilket skapar en kopplad vätning–agglomerering–torkningsbana i en enda apparat. [4] I en jämförande utvärdering som citeras i bevisunderlaget gav både fluidbäddsgranulering och en alternativ teknik acceptabla resultat, men bättre resultat erhölls med fluidbäddsgranulering, och skillnader i granulegenskaper föreslogs som en anledning till olika CU-resultat mellan teknikerna. [4]
Samma bevisunderlag stöder en fuktfokuserad syn på kontroll av våtgranulering i fluidbädd eftersom fukt är både en ingång (sprayat bindemedel) och en utgång (avdunstning via inloppsluft) och eftersom fuktinnehållet påverkar granulatets tillväxtkinetik och kvalitetsattribut. [7, 11] En våtgranuleringsprocess i fluidbädd beskrivs explicit som bestående av torrblandning, våtgranulering och torkningssteg, vilket förstärker att förhållandeskydd måste utvärderas över en flerstegsprocess snarare än endast vid blandning. [7] Inom denna flerstegsprocess beskrivs fuktprofilering genom hela processen som ett "fingeravtryck" användbart för processutveckling och felsökning, och fuktbalansprediktion beskrivs i termer av två parametrar: avlägsnad fukt och ackumulerad fukt i våta granulat. [7]
Fuktkontroll är också motiverad av de dokumenterade sambanden mellan fukt och materialegenskaper i bevisunderlaget. [5, 6] Material som absorberar/adsorberar fukt kan genomgå förändringar i fysikaliska egenskaper och produktegenskaper (inklusive flödesförmåga och vidhäftning/plockning) samt förändringar i processbarhet över operationer som blandning, beläggning och torkning, vilket innebär att fuktdrift kan översättas till både segregeringstendens och processstörningar i miljöer med hög fuktighet eller varierande fuktighet. [5] Vid hög RH rapporteras ökad kohesivitet leda till agglomeratbildning, och fuktupptagning rapporteras vätta fasta ämnen och påverka pulvers flödesegenskaper, komprimerbarhet, doseringsnoggrannhet och hårdhet, vilket tillsammans motiverar sträng RH-kontroll och fukttillståndsövervakning som CU-skyddande åtgärder. [5, 6] I enlighet med dessa risker noterar den citerade översikten att åtgärder som att kontrollera RH och använda adsorptionsmedel, smörjmedel och glidmedel kan vidtas för att säkerställa smidigare processer, vilket stöder en praktisk verktygslådsmetod snarare än att förlita sig på en enda kontrollknapp. [6]
Inom granuleringen i sig fastställer källorna att fuktinnehållet har en "avgörande effekt" på granuleringsdynamiken: hög fukt ger snabb partikeltillväxt, medan låg fukt ger långsam tillväxt eller nästan ingen tillväxt på grund av låg koalescenshastighet, vilket antyder ett driftsfönster som aktivt måste upprätthållas för att uppnå önskad granulatstorlek och intern homogenitet. [11] Slutproduktens restfuktinnehåll beskrivs också som att det direkt påverkar granulegenskaper, efterföljande steg efter granulering (t.ex. tablettillverkning) och produktstabilitet under lagring, vilket kopplar fuktkontroll under processen till både tillverkningsbarhet och riskhantering för hållbarhet. [12] En processvariant, pulserande sprayfluidbäddsgranulering, beskrivs som att den använder avbruten vätsketillförsel för att möjliggöra intermittent torkning och återvätning, vilket ger bättre kontroll över granulatets fuktinnehåll och minskar risken för bäddkollaps, vilket överensstämmer med det bredare temat att kontroll av fuktbanor kan stabilisera processresultaten. [11]
En ytterligare kontrollspak som bevisats i källorna är fuktmätning och automatisk kontroll med hjälp av processanalytisk teknologi (PAT). [8] En studie etablerade strategier för dynamisk fuktkontroll (DMC) och statisk fuktkontroll (SMC) baserade på in-line nära-infraröda fuktvärden och en kontrollalgoritm, och den rapporterade stabila fuktkontrollprestandan och låga variationen mellan satser indikerade att DMC var betydligt bättre än andra utvärderade granuleringsmetoder. [8] Tillsammans med konceptet med fuktprofilering som ett processfingeravtryck stöder detta design av fluidbädden som en kontrollerad "mikromiljö" där vattenfördelning och borttagning mäts och styrs mot en reproducerbar slutpunkt som är kompatibel med mål för förhållandekritisk innehållsenhetlighet. [7, 8]
| Fuktkontrollkoncept | Tillverkningsfunktion |
|---|---|
| Kvantitativ fuktprofilering | Processutveckling och felsökning |
| Dynamisk fuktkontroll med PAT | Stabilisering av variation mellan satser |
| Fuktbalanstänkande | Prognostisering av fuktborttagning kontra ackumulering |
Avsnitt 4
Verifikation på satsnivå för produkter med fast förhållande stöds i bevisunderlaget primärt genom två analytisk-kontrollteman: (i) verifiering av CU-robusthet mot segregering under hantering och (ii) verifiering av fukttillstånd och fuktbeteende som en avgörande faktor för tillverkningsbarhet och stabilitet. [1, 12] CU-översynens inramning av orsaker till CU-fel innebär att verifikationen måste beakta både blandningens tillräcklighet och segregeringskänslighet under hantering eller komprimering, så frisläpps- och processvalideringsstrategier måste inkludera provtagning/övervakning som är känslig för segregeringsdrivna gradienter snarare än att enbart förlita sig på en enda provuppsättning från "slutet av blandningen". [1] I överensstämmelse med detta ger vibrationsstudiens provtagning från övre, mellersta och nedre platser efter vibration ett exempel på ett utmaningstestkoncept där platsberoende provtagning används för att detektera stratifiering, vilket kan anpassas som ett stresstest för förhållanderobusthet i en torr blandning eller mellanprodukt före granulering. [10]
Fuktverifiering motiveras av de dokumenterade effekterna av fukt på pulveregenskaper och efterföljande prestanda. [5, 6] Eftersom den slutliga produktens restfuktinnehåll direkt påverkar granulegenskaper, processer efter granulering och lagringsstabilitet, blir fuktinnehåll en frisläppningsrelevant egenskap snarare än en rent processintern bekvämlighetsmetrik. [12] Specifikt vid fluidbäddsprocessering beskrivs fuktprofilering som ett användbart fingeravtryck för utveckling och felsökning, vilket stöder konceptet att upprätthålla en konsekvent fuktutveckling kan vara en del av kontrollstrategin för konsekventa granulegenskaper över satser. [7]
Bevisunderlaget belyser också att mätmetoderna i sig måste utformas för att kontrollera initial fukt som en variabel vid bedömning av hygroskopicitet eller fuktupptagning. [13] En källa noterar att Ph. Eur.-metoden inte föreskriver provförbehandling och att studier kan börja med viss fukt redan närvarande eftersom den initiala vägningen sker i en laboratoriemiljö (ofta runt 60 % RH), medan en föreslagen metod inkluderar ett förbehandlingssteg för att säkerställa att resultaten är oberoende av materialets initiala fuktinnehåll. [13] För högkänsliga formuleringar stöder detta en kvalitetskontrollfilosofi där "initialt fukttillstånd" behandlas som ett kontrollerat starttillstånd både för inkommande material och för mellanprodukter i processen, eftersom okontrollerad initial fukt kan förvirra både processresultat och tolkningen av fuktsorptionsdata som används för att ställa in RH- och torkningskontroller. [13]
En kortfattad end-to-end verifieringslogik som stöds av citaten är som följer:
- Verifiera segregeringsrisk under representativa hanteringspåfrestningar (t.ex. tömning, vibration, överföring), eftersom CU-fel kan bero på segregering efter ett initialt välblandat tillstånd och eftersom platsberoende stratifiering har visats efter vibration med provtagning på flera platser. [1, 10]
- Verifiera fuktutveckling och slutpunktsfukt, eftersom fuktupptagning påverkar flöde, komprimerbarhet, doseringsnoggrannhet och agglomereringstendens, och eftersom restfukt påverkar efterföljande bearbetning och stabilitet. [5, 6, 12]
- När fuktbeteende karakteriseras för kontrollinställning, använd en definierad förbehandling för att göra resultat oberoende av initial fukt, i enlighet med bevisunderlagets kritik av metoder som inte föreskriver förbehandling. [13]
Diskussion
Att integrera bevisen gällande segregering, granulering och fuktkontroll tyder på ett sammanhängande kvalitetssystem för formuleringar med fasta förhållanden, byggt kring hantering av två kopplade risker: (i) komponentseparation på grund av partikelrörelse och utrustningsinducerad segregering och (ii) fuktdrivna förändringar i pulverkohesion, flöde och granulatbildningsdynamik. [2, 5] CU-översynens uttalande att CU-fel kan drivas av både suboptimal blandning och segregering under hantering/komprimering innebär att en process måste utformas för att vara "segregeringstolerant", eller annars omvandlas till ett stabilare materialtillstånd (t.ex. granulat) innan de mest segregeringsbenägna överföringarna sker. [1, 4] I detta sammanhang stöds våtgranulering i fluidbädd som en tillverkningsomvandling vald för att övervinna CU-problem och generera segregeringsresistenta blandningar via agglomerering, samtidigt som torkning sker inom processen, vilket ger en plausibel väg att stabilisera sammansättningen på granulatnivå på ett sätt som enbart torrblandning kanske inte kan upprätthålla under hantering. [4]
Fukt är en genomgående kritisk variabel eftersom den påverkar både segregeringstendens (via kohesion och agglomerering) och granuleringskinetik och slutpunkter (via koalescens och restfukt). [5, 11] Bevisen för att hög RH ökar kohesiviteten och kan orsaka agglomeratbildning ger en motivering för strikta miljömässiga kontroller i utrustningens "maskinpark", medan bevisen för att fuktupptagning påverkar doseringsnoggrannhet och utmaningar vid efterföljande hantering ger en motivering för att behandla RH-kontroll som en del av en CU-strategi snarare än enbart ett anläggningskrav. [5, 6] Samma källor stöder användningen av pragmatiska formulerings-/processhjälpmedel – RH-kontroll plus adsorptionsmedel, smörjmedel och glidmedel – för att förbättra processens robusthet när hygroskopicitet och vätning är oroande faktorer. [6]
Fuktbalans och processkarakterisering
Fuktbalansperspektivet som erbjuds för våtgranulering i fluidbädd (ackumulerad kontra borttagen fukt) och synen på fuktprofilering som ett processfingeravtryck stöder tillsammans att bygga ett processkarakteriseringspaket där fuktbanan är en primär beskrivning av "processtillståndet". [7] När dessa element kombineras med in-line NIR-baserade DMC-strategier som visar stabil fuktkontroll och låg variation mellan satser, bildar de ett slutet ramverk för att minska variationen i fuktberoende granulatillväxt och restfuktslutpunkter, vilka båda i bevisunderlaget är kopplade till granulegenskaper och efterföljande stabilitet. [8, 11, 12] Den pulserande spraymetoden ger en ytterligare, mekanistiskt tolkningsbar spak genom att strukturera vät-/torkningscyklerna för att bättre kontrollera granulatfukten och minska risken för bäddkollaps, och därigenom bidra till att hålla processen inom sitt fuktdriftsfönster. [11]
Segregeringsbegränsning
Slutligen ger bevisen för segregeringsbegränsning gällande tunn vätskebeläggning en bro mellan "torrblandnings"- och "granulerings"-paradigm: att öka kohesiviteten genom kontrollerad vätskelagring beskrivs som en typisk metod för att minska segregering och har visat sig minska segregeringsindex samtidigt som den endast försumbart påverkar flödesförmågan i en datamängd, vilket överensstämmer med det bredare temat att kontrollerad mikrovätning kan skapa mer stabila flerpartikelassembleringar. [3] Sett som ett system stöder dessa fynd en strategi för förhållandeskydd som (a) minskar möjligheterna för relativ partikelrörelse via granulatbildning och (b) upprätthåller ett kontrollerat fukttillstånd så att de producerade granulaten är konsekventa och stabila över satser. [4, 8]
Slutsats
Det tillhandahållna bevisunderlaget stöder ett tekniskt argument att pulverprodukter med fast förhållande riskerar fel i förhållandet mellan enheter eftersom CU-fel uppstår från både otillräcklig blandning och segregering av initialt enhetliga blandningar under hantering eller komprimering. [1, 2] Samma bevis identifierar en begränsad uppsättning praktiskt relevanta segregeringsmekanismer (siktning, fluidisering/medryckning, rullsegregering) och betonar specifika utrustningsdrivna risker som trattflöde i behållare och stratifiering under vibration och adhesion, vilka alla kan användas för att bygga riktade riskbedömningar och utmaningstester för förhållandekritiska blandningar. [1, 10] Våtgranulering i fluidbädd stöds som en stabiliseringsmetod eftersom bindemedelssprutning inducerar droppadhesion och agglomerering samtidigt som torkning sker parallellt, och jämförande bevis tyder på att våtgranulering i fluidbädd kan ge bättre CU-resultat än alternativa metoder i åtminstone ett utvärderat fall. [4] Eftersom fuktupptagning förändrar pulveregenskaper, kan öka kohesiviteten vid hög RH och kan försämra doseringsnoggrannheten, framträder en fuktfokuserad kontrollstrategi – som kombinerar RH-kontroll, fuktprofilering, explicit fuktbalanstänkande och in-line NIR-driven dynamisk fuktkontroll – som en sammanhängande metod för att minska variation och skydda enhetlighet i fuktkänsliga tillverkningsprocesser. [5–8]
Begränsningar och framtida arbete
Det tillgängliga bevisomfånget i detta arbetsflöde är starkast för segregeringsmekanismer, mekanik för våtgranulering i fluidbädd och fuktmätning/kontroll, så rekommendationerna är följaktligen centrerade kring CU-riskhantering och fukttillståndskontroll snarare än kring någon enskild produkts kliniska motivering eller någon specifik kromatografisk analysdesign. [1, 4, 8] Framtida tekniskt arbete som direkt stöds av de citerade källorna inkluderar att utöka PAT-aktiverad fuktkontroll (t.ex. DMC med in-line NIR och kontrollalgoritmer) till ytterligare formuleringar och driftsregimer för att ytterligare förbättra fuktkontrollprestanda och reproducerbarhet mellan satser. [8] Ytterligare framtida arbete som stöds av bevisen inkluderar att formalisera fuktbanans "fingeravtryck" för utveckling och felsökning, och att använda explicita modeller för borttagen/ackumulerad fukt för att vägleda uppskalnings- och robusthetsstudier vid våtgranulering i fluidbädd. [7] Slutligen, med tanke på att restfukt påverkar efterföljande bearbetning och lagringsstabilitet, är en systematisk koppling av restfuktslutpunkter till efterföljande tablettillverkningsbeteende och stabilitetsresultat en motiverad utökning av den här beskrivna fuktfokuserade kontrollstrategin. [12]
