Περίληψη
Οι στερεές από του στόματος συνθέσεις σταθερής αναλογίας είναι εγγενώς ευάλωτες στην μεταβλητότητα από μονάδα σε μονάδα, διότι οποιοσδήποτε διαχωρισμός συστατικών μετά την ανάμιξη μετατρέπεται άμεσα σε σφάλμα αναλογίας σε επίπεδο δοσολογικής μονάδας. [1, 2] Η παρεχόμενη βάση τεκμηρίωσης τονίζει ότι η αποτυχία στην ομοιομορφία περιεχομένου (CU) μπορεί να προκύψει τόσο από ανεπαρκή ανάμιξη όσο και από διαχωρισμό ενός αρχικά αποδεκτού μείγματος κατά τη διάρκεια του μεταγενέστερου χειρισμού ή της συμπίεσης, πράγμα που σημαίνει ότι η «καλή» ομοιομορφία στον αναμικτήρα δεν επαρκεί για να διασφαλίσει τις αναλογίες της χορηγούμενης δόσης. [1, 2] Πολλαπλοί μηχανισμοί διαχωρισμού είναι σχετικοί με τα δυαδικά μείγματα, συμπεριλαμβανομένης της κοσκίνισης (sifting), της ρευστοποίησης/παρασύρσης από τον αέρα (air-driven fluidization/entrainment), του διαχωρισμού λόγω κύλισης (rolling segregation) και της ροής χοάνης που προκαλείται από την εκφόρτιση (hopper-discharge-driven funnel flow), καθένας εκ των οποίων μπορεί να ενεργοποιηθεί όταν τα σωματίδια διαφέρουν σε μέγεθος ή άλλες φυσικές ιδιότητες και επιτρέπεται να κινούνται το ένα σε σχέση με το άλλο. [1, 2] Τα στοιχεία υποδεικνύουν περαιτέρω ότι η αύξηση της συνοχής μεταξύ των σωματιδίων μέσω ενός λεπτού υγρού στρώματος αποτελεί τυπική στρατηγική κατά του διαχωρισμού και μπορεί να μειώσει σημαντικά τον δείκτη διαχωρισμού (π.χ., μείωση του συντελεστή μεταβλητότητας από 0.46 σε 0.29 σε μία μελέτη) χωρίς σημαντική επίπτωση στη ροϊκότητα. [3]
Στο πλαίσιο αυτό, η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη (fluid-bed wet granulation) παρουσιάζεται ως μια μηχανιστικά τεκμηριωμένη οδός για τη μετατροπή ενός δυνητικά επιρρεπούς σε διαχωρισμό μείγματος σκόνης σε κόκκους ανθεκτικούς στον διαχωρισμό, επειδή το διάλυμα συνδετικού ψεκάζεται πάνω στη σκόνη και οι κόκκοι σχηματίζονται με προσκόλληση σταγονιδίων στα σωματίδια, ενώ η ξήρανση λαμβάνει χώρα ταυτόχρονα στην ίδια μονάδα λειτουργίας. [4] Επιπλέον, η βάση τεκμηρίωσης αντιμετωπίζει την υγρασία ως μια κρίσιμη μεταβλητή κατάστασης: η απορρόφηση υγρασίας αλλάζει τις φυσικές ιδιότητες της σκόνης και την επεξεργασιμότητα (συμπεριλαμβανομένης της ανάμιξης και της ξήρανσης), η αυξημένη RH μπορεί να αυξήσει τη συνοχή και να προκαλέσει συσσωμάτωση, και η διαβροχή μπορεί να υποβαθμίσει την ακρίβεια δοσολογίας και να προκαλέσει προκλήσεις στον μεταγενέστερο χειρισμό. [5, 6] Κατά συνέπεια, η στιβαρή κατασκευή συστημάτων ευαίσθητων στην υγρασία, σταθερής αναλογίας υποστηρίζεται από ποσοτικό προφίλ υγρασίας (ως «δακτυλικό αποτύπωμα»), ρητή σκέψη ισοζυγίου υγρασίας (υγρασία που αφαιρέθηκε έναντι συσσωρευμένης), και στρατηγικές ελέγχου ανάδρασης όπως ο δυναμικός έλεγχος υγρασίας χρησιμοποιώντας ενσωματωμένες μετρήσεις κοντινού υπερύθρου που μπορούν να μειώσουν τη μεταβλητότητα από παρτίδα σε παρτίδα. [7, 8]
Εισαγωγή
Το πρόβλημα κατασκευής που αντιμετωπίζεται σε αυτή την εργασία είναι η προστασία μιας σταθερής αναλογίας συστατικών σε μια δυαδική (ή χαμηλής περιεκτικότητας σε συστατικά) στερεά σύνθεση σε όλη την ακολουθία χειρισμού σκόνης, μεταφοράς και μετατροπής σε δοσολογικές μονάδες, υπό συνθήκες όπου η υγρασία μπορεί να αλλάξει τις ιδιότητες του υλικού. [1, 5] Η αναφερόμενη βιβλιογραφία για την CU πλαισιώνει δύο ευρείες αιτίες επεξεργασίας για την αποτυχία CU ως (i) υποβέλτιστη ανάμιξη και αδυναμία επίτευξης ομοιομορφίας μείγματος ως ενδιάμεσου, και (ii) διαχωρισμός αρχικά καλά αναμεμειγμένου υλικού κατά τον επακόλουθο χειρισμό ή συμπίεση, πράγμα που υποκινεί άμεσα στρατηγικές ελέγχου από άκρο σε άκρο αντί για στρατηγικές ελέγχου μόνο ανά μονάδα λειτουργίας. [1] Ξεχωριστά, η αναφερόμενη βιβλιογραφία για την επιστήμη της υγρασίας υποδεικνύει ότι τα υλικά που απορροφούν/προσροφούν υγρασία μπορούν να υποστούν αλλαγές στις φυσικές ιδιότητες και τα χαρακτηριστικά του προϊόντος (π.χ., ροϊκότητα, συμπιεστότητα, κολλητικότητα/αποκόλληση), και ότι αυτές οι μεταβολές που οφείλονται στην υγρασία επηρεάζουν την επεξεργασιμότητα σε κοινά στάδια παραγωγής, συμπεριλαμβανομένης της ανάμιξης, της επικάλυψης και της ξήρανσης. [5] Επειδή η απορρόφηση υγρασίας μπορεί να αυξήσει τη συνοχή σε υψηλή RH και να προωθήσει τον σχηματισμό συσσωματωμάτων, η διαχείριση της υγρασίας δεν είναι απλώς μια παράμετρος άνεσης, αλλά ένας καθοριστικός παράγοντας για το αν οι σκόνες παραμένουν ελεύθερης ροής ή γίνονται μεταβλητές ως προς την τάση τους να συσσωματώνονται ή να κολλάνε. [5]
Η τεχνική διατριβή που αναπτύσσεται εδώ είναι επομένως μια διατριβή ελέγχου παραγωγής: οι συνθέσεις σταθερής αναλογίας απαιτούν τόσο (α) καταστάσεις υλικού ανθεκτικές στον διαχωρισμό όσο και (β) έλεγχο της κατάστασης υγρασίας κατά την επεξεργασία, επειδή τόσο ο διαχωρισμός όσο και οι αλλαγές ιδιοτήτων που οφείλονται στην υγρασία είναι τεκμηριωμένες οδοί για ανακρίβεια δοσολογίας και μεταγενέστερες αστοχίες. [1, 6] Η βάση τεκμηρίωσης που χρησιμοποιείται σε αυτή τη ροή εργασίας συγκεντρώνεται σε τρεις τομείς—μηχανισμοί αποτυχίας διαχωρισμού/CU, κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη ως μετασχηματισμός που ενισχύει την ομοιομορφία, και έννοιες μέτρησης/ελέγχου υγρασίας—επομένως η έκθεση εστιάζει αναλόγως σε ένα επιχείρημα μηχανικής και συστημάτων ποιότητας που υποστηρίζεται από αυτές τις πηγές. [1, 4, 7]
Ενότητα 1
Η επίτευξη μιας σταθερής αναλογίας σε κάθε δοσολογική μονάδα είναι, στην πράξη, ένα πρόβλημα CU, διότι οποιαδήποτε απόκλιση στην περιεκτικότητα ενός συστατικού σε σχέση με το άλλο γίνεται απόκλιση αναλογίας σε επίπεδο μονάδας. [1, 9] Η ανασκόπηση της CU αντιμετωπίζει ρητά τον διαχωρισμό μετά την ανάμιξη ως κύρια αιτία αποτυχίας της CU κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση, πράγμα που συνεπάγεται ότι η απαίτηση για «ακριβή αναλογία» δεν μπορεί να ικανοποιηθεί μόνο από την πιστοποίηση απόδοσης του αναμικτήρα. [1] Η ίδια λογική ενισχύεται από εφαρμοσμένη καθοδήγηση διαχωρισμού που δηλώνει ότι κάποιος μπορεί να έχει τέλεια ομοιομορφία μείγματος στον αναμικτήρα και παρόλα αυτά να αποστείλει προϊόν εκτός προδιαγραφών εάν αγνοηθεί ο διαχωρισμός σε μεταγενέστερα στάδια, γεγονός που συνδέει τη διασφάλιση αναλογίας με ολόκληρη την πορεία χειρισμού και όχι με ένα μόνο στάδιο ανάμιξης. [2]
Σε συστήματα σταθερής αναλογίας, ο κίνδυνος ενισχύεται όταν ένα συστατικό είναι παρόν σε χαμηλή αραίωση ή συμπεριφέρεται ως το «μικρότερο συστατικό», επειδή μια μικρή απόλυτη μετατόπιση μάζας αντιστοιχεί σε μια μεγάλη σχετική αλλαγή στην ποσότητα του χορηγούμενου συστατικού και, επομένως, στην αναλογία των συστατικών. [1] Εμπειρικά, η μελέτη μεθόδου ανάμιξης που αναφέρεται εδώ αναφέρει ότι η χειροκίνητη ταξινομημένη ανάμιξη απέτυχε να επιτύχει τη φαρμακοποιϊκή CU παρά τα 32 λεπτά ανάμιξης, ενώ η γεωμετρική ανάμιξη θα μπορούσε να παράγει ομοιογενή μείγματα σε χαμηλή αραίωση όταν επεξεργάζονταν για μεγαλύτερες διάρκειες, υποδεικνύοντας ότι η στρατηγική ανάμιξης και το επίπεδο αραίωσης αλληλεπιδρούν έντονα στα αποτελέσματα της CU. [9] Η ίδια μελέτη συνδέει μη ομοιογενή μείγματα με ασυμφωνία στην περιεκτικότητα API και αστοχία προϊόντος, η οποία γενικεύεται σε αστοχία αναλογίας σε οποιοδήποτε προϊόν πολλαπλών συστατικών όπου κάθε συστατικό πρέπει να παραδοθεί σε ελεγχόμενη αναλογία. [9]
Μια παραγωγική επίπτωση προκύπτει από τα παραπάνω στοιχεία: επειδή οι αποτυχίες CU μπορούν να προκύψουν τόσο από ανεπαρκή ανάμιξη όσο και από διαχωρισμό μετά την ανάμιξη, η στρατηγική προστασίας αναλογίας πρέπει να συνδυάζει (i) μια αρχική προσέγγιση ανάμιξης κατάλληλη για χαμηλή αραίωση και (ii) μια στρατηγική καταστολής του διαχωρισμού μεταγενέστερα για την πρόληψη της μετατόπισης κατά τη μεταφορά, την αποθήκευση, την τροφοδοσία και τη συμπίεση. [1, 9]
Ενότητα 2
Η ξηρά ανάμιξη αποτυγχάνει προβλέψιμα όταν οι αλληλεπιδράσεις υλικού και εξοπλισμού επιτρέπουν τη σχετική κίνηση των συστατικών μετά την ανάμιξη, επειδή ο διαχωρισμός συμβαίνει όταν τα σωματίδια διαφέρουν σε μέγεθος, πυκνότητα, σχήμα ή επιφανειακές ιδιότητες και επιτρέπεται να κινούνται το ένα σε σχέση με το άλλο μετά την ανάμιξη. [2] Η ανασκόπηση της CU τονίζει ότι, αν και πολλοί μηχανισμοί διαχωρισμού υπάρχουν στη μηχανική, μόνο ένα υποσύνολο είναι συνήθως σχετικό με τον χειρισμό φαρμακευτικών στερεών, συγκεκριμένα η κοσκίνιση (sifting), η ρευστοποίηση/παρασύρση (fluidization/entrainment), και ο διαχωρισμός λόγω κύλισης (rolling segregation), πράγμα που παρέχει ένα εστιασμένο σύνολο τρόπων αστοχίας για αξιολόγηση στον σχεδιασμό διεργασιών για μείγματα κρίσιμης αναλογίας. [1] Η ίδια ανασκόπηση καθορίζει επίσης μια ποσοτική συνθήκη για την κοσκίνιση σε ένα δυαδικό μείγμα—αναλογία μεγέθους σωματιδίων τουλάχιστον 1.3:1—μαζί με απαιτήσεις όπως επαρκώς μεγάλο μέσο μέγεθος σωματιδίων και χαρακτηριστικό ελεύθερης ροής, πράγμα που σημαίνει ότι η αναντιστοιχία στην κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) μπορεί να δημιουργήσει μια μηχανιστική οδό προς την απομίξη ακόμη και αν η αρχική ανάμιξη είναι επαρκής. [1]
Ο μεταγενέστερος εξοπλισμός μπορεί να ενισχύσει τον διαχωρισμό ακόμα και όταν ο αναμικτήρας παράγει αποδεκτή ενδιάμεση ομοιομορφία, επειδή η εκφόρτιση της χοάνης και το καθεστώς ροής καθορίζουν πώς οι σκόνες διαστρωματώνονται και διαχωρίζονται κατά την τροφοδοσία. [1] Συγκεκριμένα, η ροή χοάνης (funnel flow) περιγράφεται ως ένα ανεπιθύμητο φαινόμενο που οδηγεί σε διαχωρισμό σωματιδίων σε χοάνες με τοιχώματα που είναι πολύ ρηχά ή τραχιά για εύκολη ολίσθηση των σωματιδίων, γεγονός που συνδέει τον κίνδυνο αναλογίας με τον σχεδιασμό του τροφοδότη/χοάνης και τις συνθήκες λειτουργίας και όχι μόνο με την ανάμιξη. [1] Τα στοιχεία υποδεικνύουν επίσης ότι η δόνηση μπορεί να προκαλέσει ανομοιογένεια ανά στρώμα, όπως αποδεικνύεται από τη δειγματοληψία ενός δονημένου μείγματος από ανώτερες, μεσαίες και κατώτερες θέσεις, και ότι η προσκόλληση σε μεταλλικές επιφάνειες μπορεί να είναι κινητήρια δύναμη ανομοιογένειας σε τέτοια συστήματα. [10]
| Μηχανισμός Διαχωρισμού | Πρακτικός Μοχλός Ελέγχου |
|---|---|
| Κοσκίνιση (Sifting) | Διαχείριση αναλογίας μεγέθους σωματιδίων και διασφάλιση επαρκούς μέσου μεγέθους σωματιδίων |
| Ρευστοποίηση/παρασύρση από τον αέρα (Air-driven fluidization/entrainment) | Βελτιστοποίηση ροής αέρα και ελαχιστοποίηση σχετικής κίνησης μεταξύ σωματιδίων |
| Διαχωρισμός λόγω κύλισης (Rolling segregation) | Έλεγχος ταχυτήτων περιστροφής και γωνιών σε αναμικτήρες και εξοπλισμό χειρισμού |
| Ροή χοάνης που προκαλείται από την εκφόρτιση (Hopper-discharge-driven funnel flow) | Επανασχεδιασμός τοιχωμάτων χοάνης για ομαλή εκφόρτιση χωρίς διαστρωμάτωση |
Μια δεύτερη κατηγορία μετριασμού που τεκμηριώνεται στα δεδομένα είναι η τροποποίηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των σωματιδίων για τη μείωση της τάσης απομίξης κατά τον χειρισμό. [3] Συγκεκριμένα, η αύξηση της συνοχής των σωματιδίων με επικάλυψη με ένα λεπτό υγρό στρώμα περιγράφεται ως μια τυπική μέθοδος μείωσης του διαχωρισμού, και η ίδια μελέτη αναφέρει μείωση του συντελεστή μεταβλητότητας από 0.46 σε 0.29 (σχεδόν 37% μείωση στον δείκτη διαχωρισμού) μετά την επικάλυψη, ενώ οι συγκρίσεις γωνίας ανάπαυσης δείχνουν αμελητέα μείωση στη ροϊκότητα. [3] Αυτά τα στοιχεία υποστηρίζουν μια γενική αρχή σχεδιασμού ότι η «μικρο-διαβροχή» και η ελεγχόμενη προσκόλληση μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία πιο σταθερών συνόλων χωρίς απαραίτητα να θυσιάζεται η κατασκευασιμότητα, κάτι που εννοιολογικά ευθυγραμμίζεται με στρατηγικές σταθεροποίησης που βασίζονται στην κοκκοποίηση για την προστασία της αναλογίας. [3]
Ενότητα 3
Η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη τοποθετείται στις παρεχόμενες πηγές ως προτιμώμενη στρατηγική όταν ο στόχος είναι η υπέρβαση προβλημάτων CU και η παραγωγή ομοιογενών, ανθεκτικών στον διαχωρισμό μειγμάτων, επειδή ισχυροί δεσμοί API–έκδοχου σχηματίζονται μέσω συσσωμάτωσης. [4] Οι πηγές περιγράφουν τον βασικό μηχανισμό της ρευστοποιημένης κλίνης: διάλυμα συνδετικού ψεκάζεται πάνω στην κλίνη σκόνης (αντίθετα με τη ροή αέρα), οι κόκκοι σχηματίζονται με προσκόλληση υγρών σταγονιδίων σε στερεά σωματίδια, και η ξήρανση συμβαίνει ταυτόχρονα κατά τη διαδικασία κοκκοποίησης, δημιουργώντας μια συζευγμένη τροχιά διαβροχής–συσσωμάτωσης–ξήρανσης σε έναν μόνο μηχανισμό. [4] Σε μια συγκριτική αξιολόγηση που αναφέρεται στη βάση τεκμηρίωσης, τόσο η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη όσο και μια εναλλακτική τεχνική παρήγαγαν αποδεκτά αποτελέσματα, ωστόσο καλύτερα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν με την κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη, και διαφορές στα χαρακτηριστικά των κόκκων προτάθηκαν ως λόγος για διαφορετικά αποτελέσματα CU μεταξύ των τεχνικών. [4]
Η ίδια βάση τεκμηρίωσης υποστηρίζει μια κεντρική στην υγρασία άποψη του ελέγχου κοκκοποίησης σε ρευστοποιημένη κλίνη επειδή η υγρασία είναι τόσο εισροή (ψεκασμένο συνδετικό) όσο και εκροή (εξάτμιση μέσω του εισερχόμενου αέρα) και επειδή η περιεκτικότητα σε υγρασία επηρεάζει την κινητική ανάπτυξη των κόκκων και τα χαρακτηριστικά ποιότητας. [7, 11] Μια διαδικασία υγρής κοκκοποίησης σε ρευστοποιημένη κλίνη περιγράφεται ρητά ως αποτελούμενη από στάδια ξηρής ανάμιξης, υγρής κοκκοποίησης και ξήρανσης, γεγονός που ενισχύει ότι η προστασία της αναλογίας πρέπει να αξιολογείται σε μια πολυ-σταδιακή διαδικασία και όχι μόνο στην ανάμιξη. [7] Εντός αυτής της πολυ-σταδιακής διαδικασίας, το προφίλ υγρασίας καθ’ όλη τη διαδικασία περιγράφεται ως ένα «δακτυλικό αποτύπωμα» χρήσιμο για την ανάπτυξη και την αντιμετώπιση προβλημάτων της διαδικασίας, και η πρόβλεψη ισοζυγίου υγρασίας περιγράφεται με δύο παραμέτρους: την αφαιρούμενη υγρασία και την συσσωρευμένη υγρασία στους υγρούς κόκκους. [7]
Ο έλεγχος της υγρασίας δικαιολογείται επίσης από τις σχέσεις υγρασίας–ιδιοτήτων υλικού που τεκμηριώνονται στη βάση δεδομένων. [5, 6] Τα υλικά που απορροφούν/προσροφούν υγρασία μπορούν να υποστούν αλλαγές στις φυσικές ιδιότητες και τα χαρακτηριστικά του προϊόντος (συμπεριλαμβανομένης της ροϊκότητας και της κολλητικότητας/αποκόλλησης) και αλλαγές στην επεξεργασιμότητα σε λειτουργίες όπως η ανάμιξη, η επικάλυψη και η ξήρανση, υπονοώντας ότι η μετατόπιση υγρασίας μπορεί να μεταφραστεί τόσο σε τάση διαχωρισμού όσο και σε διαταραχές της διαδικασίας σε περιβάλλοντα υψηλής υγρασίας ή μεταβλητής υγρασίας. [5] Σε υψηλή RH, η αυξημένη συνοχή αναφέρεται ότι οδηγεί στον σχηματισμό συσσωματωμάτων, και η απορρόφηση υγρασίας αναφέρεται ότι διαβρέχει στερεά και επηρεάζει την ιδιότητα ροής των σκονών, τη συμπιεστότητα, την ακρίβεια δοσολογίας και τη σκληρότητα, τα οποία όλα μαζί υποκινούν αυστηρό έλεγχο RH και παρακολούθηση της κατάστασης υγρασίας ως προστατευτικές ενέργειες CU. [5, 6] Σε συμφωνία με αυτούς τους κινδύνους, η αναφερόμενη ανασκόπηση σημειώνει ότι μέτρα όπως ο έλεγχος της RH και η χρήση προσροφητικών, λιπαντικών και γλιστρών μπορεί να ληφθούν για τη διασφάλιση ομαλότερων διεργασιών, κάτι που υποστηρίζει μια πρακτική προσέγγιση εργαλειοθήκης αντί της εξάρτησης από έναν μόνο μοχλό ελέγχου. [6]
Εντός της ίδιας της κοκκοποίησης, οι πηγές καθιερώνουν ότι η περιεκτικότητα σε υγρασία έχει «βαθιά επίδραση» στη δυναμική της κοκκοποίησης: υψηλή υγρασία οδηγεί σε ταχεία ανάπτυξη σωματιδίων, ενώ χαμηλή υγρασία οδηγεί σε αργή ανάπτυξη ή σχεδόν καθόλου ανάπτυξη λόγω χαμηλού ρυθμού συνένωσης, υπονοώντας ένα παράθυρο λειτουργίας που πρέπει να διατηρείται ενεργά για την επίτευξη του επιθυμητού μεγέθους κόκκων και της εσωτερικής ομοιογένειας. [11] Η υπολειπόμενη περιεκτικότητα σε υγρασία του τελικού προϊόντος περιγράφεται επίσης ότι επηρεάζει άμεσα τις ιδιότητες των κόκκων, τα επακόλουθα στάδια μετά την κοκκοποίηση (π.χ., συμπίεση σε δισκία), και τη σταθερότητα του προϊόντος κατά την αποθήκευση, γεγονός που συνδέει τον ενδοδιεργασιακό έλεγχο υγρασίας τόσο με την κατασκευασιμότητα όσο και με τη διαχείριση κινδύνων διάρκειας ζωής. [12] Μια παραλλαγή της διαδικασίας, η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη με παλμικό ψεκασμό (pulsed spray fluidized bed granulation), περιγράφεται ότι χρησιμοποιεί διακοπτόμενη τροφοδοσία υγρού για να επιτρέψει διαλείπουσα ξήρανση και επαναδιαβροχή, παρέχοντας καλύτερο έλεγχο της περιεκτικότητας των κόκκων σε υγρασία και μειώνοντας τον κίνδυνο κατάρρευσης της κλίνης, κάτι που συνάδει με το ευρύτερο θέμα ότι ο έλεγχος των τροχιών υγρασίας μπορεί να σταθεροποιήσει τα αποτελέσματα της διαδικασίας. [11]
Ένας περαιτέρω μοχλός ελέγχου που τεκμηριώνεται στις πηγές είναι η μέτρηση υγρασίας και ο αυτοματοποιημένος έλεγχος χρησιμοποιώντας τεχνολογία αναλυτικής διαδικασίας (PAT). [8] Μία μελέτη καθιέρωσε στρατηγικές δυναμικού ελέγχου υγρασίας (DMC) και στατικού ελέγχου υγρασίας (SMC) βασισμένες σε ενσωματωμένες τιμές υγρασίας κοντινού υπερύθρου και έναν αλγόριθμο ελέγχου, και η αναφερόμενη σταθερή απόδοση ελέγχου υγρασίας και η χαμηλή μεταβλητότητα από παρτίδα σε παρτίδα έδειξαν ότι η DMC ήταν σημαντικά καλύτερη από άλλες μεθόδους κοκκοποίησης που αξιολογήθηκαν. [8] Μαζί με την έννοια του προφίλ υγρασίας ως δακτυλικού αποτυπώματος διεργασίας, αυτό υποστηρίζει τον σχεδιασμό της ρευστοποιημένης κλίνης ως ένα ελεγχόμενο «μικροπεριβάλλον» όπου η κατανομή και η απομάκρυνση του νερού μετρώνται και κατευθύνονται προς ένα αναπαραγώγιμο τελικό σημείο που είναι συμβατό με τους στόχους ομοιομορφίας περιεχομένου κρίσιμης αναλογίας. [7, 8]
| Έννοια Ελέγχου Υγρασίας | Λειτουργία Κατασκευής |
|---|---|
| Ποσοτικό προφίλ υγρασίας | Ανάπτυξη και αντιμετώπιση προβλημάτων διεργασίας |
| Δυναμικός έλεγχος υγρασίας χρησιμοποιώντας PAT | Σταθεροποίηση της μεταβλητότητας από παρτίδα σε παρτίδα |
| Σκέψη ισοζυγίου υγρασίας | Πρόβλεψη αφαίρεσης έναντι συσσώρευσης υγρασίας |
Ενότητα 4
Η επαλήθευση σε επίπεδο παρτίδας για προϊόντα σταθερής αναλογίας υποστηρίζεται στη βάση τεκμηρίωσης κυρίως μέσω δύο θεμάτων αναλυτικού ελέγχου: (i) επαλήθευση της στιβαρότητας της CU έναντι του διαχωρισμού κατά τον χειρισμό και (ii) επαλήθευση της κατάστασης υγρασίας και της συμπεριφοράς υγρασίας ως καθοριστικού παράγοντα κατασκευασιμότητας και σταθερότητας. [1, 12] Η πλαισίωση των αιτιών αποτυχίας της CU από την ανασκόπηση της CU υπονοεί ότι η επαλήθευση πρέπει να λαμβάνει υπόψη τόσο την επάρκεια της ανάμιξης όσο και την ευαισθησία στον διαχωρισμό κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση, οπότε οι στρατηγικές έγκρισης και επικύρωσης διεργασίας πρέπει να περιλαμβάνουν δειγματοληψία/παρακολούθηση που είναι ευαίσθητη σε κλίσεις που οφείλονται σε διαχωρισμό, αντί να βασίζονται αποκλειστικά σε ένα μόνο σύνολο δειγμάτων «στο τέλος της ανάμιξης». [1] Σε συμφωνία με αυτό, η δειγματοληψία της μελέτης δόνησης από ανώτερες, μεσαίες και κατώτερες θέσεις μετά τη δόνηση παρέχει ένα παράδειγμα μιας έννοιας δοκιμής πρόκλησης όπου η δειγματοληψία εξαρτώμενη από την τοποθεσία χρησιμοποιείται για την ανίχνευση διαστρωμάτωσης, η οποία μπορεί να προσαρμοστεί ως δοκιμή αντοχής για τη στιβαρότητα της αναλογίας σε ένα ξηρό μείγμα ή ενδιάμεσο πριν από την κοκκοποίηση. [10]
Η επαλήθευση της υγρασίας δικαιολογείται από τις τεκμηριωμένες επιπτώσεις της υγρασίας στις ιδιότητες της σκόνης και την απόδοση στις επόμενες διαδικασίες. [5, 6] Δεδομένου ότι η υπολειπόμενη περιεκτικότητα σε υγρασία του τελικού προϊόντος επηρεάζει άμεσα τις ιδιότητες των κόκκων, τις διαδικασίες μετά την κοκκοποίηση και τη σταθερότητα κατά την αποθήκευση, η περιεκτικότητα σε υγρασία γίνεται ένα χαρακτηριστικό σχετικό με την απελευθέρωση και όχι ένα καθαρά ενδοδιεργασιακό μέτρο ευκολίας. [12] Στη επεξεργασία σε ρευστοποιημένη κλίνη ειδικότερα, το προφίλ υγρασίας περιγράφεται ως ένα χρήσιμο δακτυλικό αποτύπωμα για την ανάπτυξη και την αντιμετώπιση προβλημάτων, υποστηρίζοντας την έννοια ότι η διατήρηση μιας σταθερής τροχιάς υγρασίας μπορεί να αποτελέσει μέρος της στρατηγικής ελέγχου για σταθερά χαρακτηριστικά κόκκων σε όλες τις παρτίδες. [7]
Η βάση τεκμηρίωσης τονίζει επίσης ότι οι ίδιες οι μέθοδοι μέτρησης πρέπει να σχεδιαστούν για να ελέγχουν την αρχική υγρασία ως μεταβλητή κατά την αξιολόγηση της υγροσκοπικότητας ή της συμπεριφοράς απορρόφησης υγρασίας. [13] Μια πηγή σημειώνει ότι η μέθοδος Ph. Eur. δεν συνταγογραφεί προεπεξεργασία δείγματος και ότι οι μελέτες μπορούν να ξεκινήσουν με κάποια υγρασία ήδη παρούσα επειδή η αρχική ζύγιση γίνεται σε εργαστηριακό περιβάλλον (συχνά περίπου 60% RH), ενώ μια προτεινόμενη μέθοδος περιλαμβάνει ένα στάδιο προεπεξεργασίας για να διασφαλιστεί ότι τα αποτελέσματα είναι ανεξάρτητα από την αρχική υγρασία του υλικού. [13] Για συνθέσεις υψηλής ευαισθησίας, αυτό υποστηρίζει μια φιλοσοφία ελέγχου ποιότητας στην οποία η «αρχική κατάσταση υγρασίας» αντιμετωπίζεται ως ελεγχόμενη αρχική συνθήκη τόσο για τα εισερχόμενα υλικά όσο και για τα ενδιάμεσα προϊόντα εντός διεργασίας, επειδή η ανεξέλεγκτη αρχική υγρασία μπορεί να συγχέει τόσο τα αποτελέσματα της επεξεργασίας όσο και την ερμηνεία των δεδομένων προσρόφησης υγρασίας που χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό των ελέγχων RH και ξήρανσης. [13]
Μια συνοπτική λογική επαλήθευσης από άκρο σε άκρο που υποστηρίζεται από τις αναφορές είναι η εξής:
- Επαληθεύστε τον κίνδυνο διαχωρισμού υπό αντιπροσωπευτικές καταπονήσεις χειρισμού (π.χ., εκφόρτιση, δόνηση, μεταφορά), επειδή η αποτυχία CU μπορεί να προκύψει από διαχωρισμό μετά από μια αρχικά καλά αναμεμειγμένη κατάσταση και επειδή έχει αποδειχθεί διαστρωμάτωση εξαρτώμενη από την τοποθεσία μετά από δόνηση με δειγματοληψία πολλαπλών σημείων. [1, 10]
- Επαληθεύστε την τροχιά υγρασίας και την τελική υγρασία, επειδή η απορρόφηση υγρασίας επηρεάζει τη ροή, τη συμπιεστότητα, την ακρίβεια δοσολογίας και την τάση συσσωμάτωσης, και επειδή η υπολειπόμενη υγρασία επηρεάζει την επεξεργασία και τη σταθερότητα στις επόμενες διαδικασίες. [5, 6, 12]
- Όπου χαρακτηρίζεται η συμπεριφορά υγρασίας για τη ρύθμιση ελέγχου, χρησιμοποιήστε μια καθορισμένη προεπεξεργασία για να κάνετε τα αποτελέσματα ανεξάρτητα από την αρχική υγρασία, σε συμφωνία με την κριτική της βάσης τεκμηρίωσης για μεθόδους που δεν συνταγογραφούν προεπεξεργασία. [13]
Συζήτηση
Η ενσωμάτωση των στοιχείων από τον διαχωρισμό, την κοκκοποίηση και τον έλεγχο υγρασίας υποδηλώνει ένα συνεκτικό σύστημα ποιότητας για συνθέσεις σταθερής αναλογίας που είναι δομημένο γύρω από τη διαχείριση δύο συζευγμένων κινδύνων: (i) διαχωρισμός συστατικών λόγω κίνησης σωματιδίων και διαχωρισμός που προκαλείται από τον εξοπλισμό και (ii) αλλαγές στην συνοχή της σκόνης, στη ροή και στη δυναμική σχηματισμού κόκκων που οφείλονται στην υγρασία. [2, 5] Η δήλωση της ανασκόπησης της CU ότι οι αστοχίες της CU μπορούν να οφείλονται τόσο σε υποβέλτιστη ανάμιξη όσο και σε διαχωρισμό κατά τον χειρισμό/συμπίεση σημαίνει ότι μια διεργασία πρέπει να σχεδιαστεί ώστε να είναι «ανθεκτική στον διαχωρισμό», ή αλλιώς να μετατραπεί σε μια πιο σταθερή κατάσταση υλικού (π.χ., κόκκους) πριν συμβούν οι μεταφορές που είναι πιο επιρρεπείς στον διαχωρισμό. [1, 4] Σε αυτό το πλαίσιο, η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη υποστηρίζεται ως ένας μετασχηματισμός παραγωγής που επιλέγεται για την υπέρβαση προβλημάτων CU και τη δημιουργία ανθεκτικών στον διαχωρισμό μειγμάτων μέσω συσσωμάτωσης, ενώ ταυτόχρονα πραγματοποιείται ξήρανση εντός της διαδικασίας, η οποία παρέχει μια εύλογη οδό για τη σταθεροποίηση της σύνθεσης σε κλίμακα κόκκου με τρόπο που η ξηρά ανάμιξη από μόνη της ενδέχεται να μην διατηρείται κατά τον χειρισμό. [4]
Η υγρασία είναι μια διατομεακή κρίσιμη μεταβλητή επειδή επηρεάζει τόσο την τάση διαχωρισμού (μέσω συνοχής και συσσωμάτωσης) όσο και την κινητική και τα τελικά σημεία κοκκοποίησης (μέσω συνένωσης και υπολειπόμενης υγρασίας). [5, 11] Τα στοιχεία που δείχνουν ότι η υψηλή RH αυξάνει τη συνοχή και μπορεί να προκαλέσει σχηματισμό συσσωματωμάτων παρέχουν ένα σκεπτικό για αυστηρούς περιβαλλοντικούς ελέγχους στον «εξοπλισμό παραγωγής», ενώ τα στοιχεία που δείχνουν ότι η απορρόφηση υγρασίας επηρεάζει την ακρίβεια δοσολογίας και τις προκλήσεις μεταγενέστερου χειρισμού παρέχουν ένα σκεπτικό για την αντιμετώπιση του ελέγχου της RH ως μέρος μιας στρατηγικής CU και όχι αποκλειστικά ως απαίτηση εγκατάστασης. [5, 6] Οι ίδιες πηγές υποστηρίζουν τη χρήση πραγματιστικών βοηθημάτων σύνθεσης/διεργασίας—έλεγχο RH συν προσροφητικά, λιπαντικά και γλίσρα—για τη βελτίωση της στιβαρότητας της διεργασίας όταν υπάρχουν ανησυχίες για την υγροσκοπικότητα και τη διαβροχή. [6]
Ισοζύγιο Υγρασίας και Χαρακτηρισμός Διεργασίας
Η προοπτική του ισοζυγίου υγρασίας που προσφέρεται για την υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη (συσσωρευμένη έναντι αφαιρούμενης υγρασίας) και η άποψη του προφίλ υγρασίας ως δακτυλικού αποτυπώματος διεργασίας, υποστηρίζουν από κοινού τη δημιουργία ενός πακέτου χαρακτηρισμού διεργασίας όπου η τροχιά υγρασίας αποτελεί τον κύριο περιγραφέα της «κατάστασης διεργασίας».[7] Σε συνδυασμό με στρατηγικές DMC που βασίζονται σε ενσωματωμένο NIR και επιδεικνύουν σταθερό έλεγχο υγρασίας και χαμηλή μεταβλητότητα από παρτίδα σε παρτίδα, αυτά τα στοιχεία σχηματίζουν ένα πλαίσιο κλειστού βρόχου για τη μείωση της μεταβλητότητας στην ανάπτυξη κόκκων που εξαρτάται από την υγρασία και στα τελικά σημεία υπολειπόμενης υγρασίας, τα οποία και τα δύο συνδέονται στην τεκμηρίωση με τις ιδιότητες των κόκκων και τη μεταγενέστερη σταθερότητα.[8, 11, 12] Η προσέγγιση του παλμικού ψεκασμού παρέχει έναν επιπλέον, μηχανιστικά ερμηνεύσιμο μοχλό, διαρθρώνοντας τους κύκλους διαβροχής/ξήρανσης για καλύτερο έλεγχο της υγρασίας των κόκκων και μείωση του κινδύνου κατάρρευσης της κλίνης, βοηθώντας έτσι να διατηρηθεί η διαδικασία εντός του παραθύρου λειτουργίας υγρασίας της.[11]
Μετριασμός Διαχωρισμού
Τέλος, τα στοιχεία μετριασμού του διαχωρισμού σχετικά με την επικάλυψη με λεπτό υγρό παρέχουν μια γέφυρα μεταξύ των παραδειγμάτων «ξηρού μείγματος» και «κοκκοποιημένου»: η αύξηση της συνοχής μέσω ελεγχόμενης υγρής επίστρωσης περιγράφεται ως μια τυπική μέθοδος για τη μείωση του διαχωρισμού και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον δείκτη διαχωρισμού ενώ επηρεάζει αμελητέα τη ροϊκότητα σε ένα σύνολο δεδομένων, κάτι που ευθυγραμμίζεται με το ευρύτερο θέμα ότι η ελεγχόμενη μικρο-διαβροχή μπορεί να δημιουργήσει πιο σταθερά συγκροτήματα πολλαπλών σωματιδίων.[3] Θεωρούμενα ως σύστημα, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν μια στρατηγική προστασίας αναλογίας που (α) μειώνει τις ευκαιρίες για σχετική κίνηση σωματιδίων μέσω σχηματισμού κόκκων και (β) διατηρεί μια ελεγχόμενη κατάσταση υγρασίας έτσι ώστε οι παραγόμενοι κόκκοι να είναι συνεπείς και σταθεροί σε όλες τις παρτίδες.[4, 8]
Συμπέρασμα
Η παρεχόμενη βάση τεκμηρίωσης υποστηρίζει ένα μηχανικό επιχείρημα ότι τα προϊόντα σκόνης σταθερής αναλογίας κινδυνεύουν από σφάλμα αναλογίας από μονάδα σε μονάδα, επειδή οι αποτυχίες CU προκύπτουν τόσο από ανεπαρκή ανάμιξη όσο και από διαχωρισμό αρχικά ομοιόμορφων μειγμάτων κατά τον χειρισμό ή τη συμπίεση.[1, 2] Η ίδια τεκμηρίωση προσδιορίζει ένα περιορισμένο σύνολο πρακτικά σχετικών μηχανισμών διαχωρισμού (κοσκίνιση (sifting), ρευστοποίηση/παρασύρση (fluidization/entrainment), διαχωρισμός λόγω κύλισης (rolling segregation)) και τονίζει συγκεκριμένους κινδύνους που οφείλονται στον εξοπλισμό, όπως η ροή χοάνης (funnel flow) και η διαστρωμάτωση υπό δόνηση και προσκόλληση, τα οποία μπορούν όλα να χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία στοχευμένων αξιολογήσεων κινδύνου και δοκιμών πρόκλησης για μείγματα κρίσιμης αναλογίας.[1, 10] Η υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη υποστηρίζεται ως οδός σταθεροποίησης επειδή ο ψεκασμός συνδετικού προκαλεί προσκόλληση σταγονιδίων και συσσωμάτωση ενώ η ξήρανση συμβαίνει ταυτόχρονα, και συγκριτικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη μπορεί να δώσει καλύτερα αποτελέσματα CU από εναλλακτικές προσεγγίσεις σε τουλάχιστον μία αξιολογημένη περίπτωση.[4] Επειδή η απορρόφηση υγρασίας μεταβάλλει τις ιδιότητες των σκονών, μπορεί να αυξήσει τη συνοχή σε υψηλή RH και μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια δοσολογίας, μια στρατηγική ελέγχου με επίκεντρο την υγρασία—που συνδυάζει τον έλεγχο RH, το προφίλ υγρασίας, τη ρητή σκέψη ισοζυγίου υγρασίας και τον δυναμικό έλεγχο υγρασίας με ενσωματωμένο NIR—αναδύεται ως μια συνεκτική προσέγγιση για τη μείωση της μεταβλητότητας και την προστασία της ομοιομορφίας σε μονοπάτια παραγωγής ευαίσθητα στην υγρασία.[5–8]
Περιορισμοί και Μελλοντική Εργασία
Το πεδίο τεκμηρίωσης που είναι διαθέσιμο σε αυτή τη ροή εργασίας είναι ισχυρότερο για τους μηχανισμούς διαχωρισμού, τη μηχανική κοκκοποίησης σε ρευστοποιημένη κλίνη και τη μέτρηση/έλεγχο υγρασίας, επομένως οι συστάσεις εστιάζονται αναλόγως στη διαχείριση κινδύνων CU και στον έλεγχο της κατάστασης υγρασίας, παρά στο κλινικό σκεπτικό οποιουδήποτε μεμονωμένου προϊόντος ή σε οποιοδήποτε συγκεκριμένο σχεδιασμό χρωματογραφικής ανάλυσης.[1, 4, 8] Η μελλοντική τεχνική εργασία που υποστηρίζεται άμεσα από τις αναφερόμενες πηγές περιλαμβάνει την επέκταση του ελέγχου υγρασίας με δυνατότητα PAT (π.χ., DMC χρησιμοποιώντας ενσωματωμένο NIR και αλγορίθμους ελέγχου) σε επιπλέον συνθέσεις και καθεστώτα λειτουργίας για περαιτέρω βελτίωση της απόδοσης ελέγχου υγρασίας και της αναπαραγωγιμότητας από παρτίδα σε παρτίδα.[8] Πρόσθετη μελλοντική εργασία που υποστηρίζεται από τα στοιχεία περιλαμβάνει την επισημοποίηση «δακτυλικών αποτυπωμάτων» τροχιάς υγρασίας για την ανάπτυξη και την αντιμετώπιση προβλημάτων, καθώς και τη χρήση ρητών μοντέλων αφαιρούμενης/συσσωρευμένης υγρασίας για την καθοδήγηση μελετών κλιμάκωσης και στιβαρότητας στην υγρή κοκκοποίηση σε ρευστοποιημένη κλίνη.[7] Τέλος, δεδομένου ότι η υπολειπόμενη υγρασία επηρεάζει την επεξεργασία και τη σταθερότητα κατά την αποθήκευση, η συστηματική σύνδεση των τελικών σημείων υπολειπόμενης υγρασίας με τη συμπεριφορά συμπίεσης σε δισκία και τα αποτελέσματα σταθερότητας στις επόμενες διαδικασίες αποτελεί μια δικαιολογημένη επέκταση της στρατηγικής ελέγχου με επίκεντρο την υγρασία που περιγράφεται εδώ.[12]
