A Próxima Geração de Fármacos Metabólicos: Agonistas Triplos em 2026
Resumo
Em 2026, a farmacologia baseada em incretinas deixa de ser avaliada apenas pelo número na balança. Em programas clínicos paralelos, a mesma classe de fármacos está a ser testada para a redução de peso corporal em larga escala, reduções de gordura hepática consistentes com a biologia da doença hepática gordurosa, desfechos cardiometabólicos rigorosos e até modificação da doença na neurodegeneração — com resultados mistos, dependendo do parâmetro de avaliação e da área terapêutica.[1–4]
A principal conclusão é uma mudança drástica na magnitude: num programa de fase 3, o agonista triplo retatrutide alcançou níveis médios de perda de peso que se aproximam dos historicamente associados à cirurgia bariátrica, enquanto os mais recentes agentes de GLP-1 orais proporcionam perdas de dois dígitos sem necessidade de injeções.[1, 5]
Agonistas triplos
O retatrutide foi concebido para coativar os recetores de GLP-1, GIP e glucagon, e o sinal clínico obtido até à data tem demonstrado consistentemente uma perda de peso dependente da dose nas populações estudadas.[2, 6]
Num ensaio clínico aleatorizado de fase 2 na obesidade (48 semanas; ), o desfecho primário às 24 semanas demonstrou uma alteração percentual média do peso variando entre (1 mg) e (12 mg), em comparação com o grupo placebo.[2, 6] Às 48 semanas, a alteração percentual média variou entre e (12 mg), em comparação com o placebo.[2, 6] É de salientar que a análise de trajetória às 48 semanas relatou “nenhuma evidência de planificação” até ao fim do seguimento, uma observação relevante ao considerar as metas a longo prazo para a gestão da obesidade.[6]
As análises de resposta sublinham a extensão da mudança na distribuição com doses mais elevadas. Às 48 semanas, os participantes que receberam 12 mg alcançaram pelo menos , , e de perda de peso a taxas de 100%, 93% e 83%, respetivamente, em comparação com 27%, 9% e 2% no grupo placebo.[2]
O sinal da fase 2 estendeu-se à diabetes tipo 2 (36 semanas; ), onde o peso corporal diminuiu de forma dependente da dose, atingindo até com o grupo de escalote de 12 mg, em comparação com com o placebo e com a dulaglutido 1,5 mg.[2, 7]
Os dados da fase 3 (TRIUMPH-4; 68 semanas; ; obesidade/excesso de peso com osteoartrite do joelho) elevaram ainda mais a dimensão do efeito médio. O estimando de eficácia coprimário relatou uma alteração média do peso corporal com o retatrutide 12 mg (e com 9 mg), em comparação com o placebo.[1, 8] Num excerto da tabela de respostas para o mesmo ensaio, a percentagem que atingiu pelo menos de perda de peso foi de 68% com 12 mg e de 50% com 9 mg.[9]
GLP-1 orais
Uma segunda mudança, igualmente importante, é de natureza prática: as terapias com GLP-1 orais estão agora a produzir magnitudes de perda de peso anteriormente associadas sobretudo aos injetáveis, podendo alterar o número de pacientes que conseguem iniciar e manter o tratamento.[5]
No estudo OASIS-4 (semaglutido oral 25 mg; 64 semanas; ), a perda de peso média foi de 13,6% e 63% dos participantes alcançaram pelo menos 10% de perda de peso.[5] No caso de um agonista do recetor de GLP-1 oral não peptídico, o ATTAIN-1 avaliou o orforgliprom em 3.127 adultos com obesidade ao longo de 72 semanas e relatou uma perda de peso média de 11,2% e uma perda de peso de pelo menos 10% em 54,6%.[5] Numa descrição resumida do mesmo ensaio, a dose mais elevada atingiu uma perda de peso de 11,2% versus 2,1% com o placebo, com 54,6% a atingirem pelo menos 10% de perda de peso (versus 12,9% com o placebo), e os efeitos secundários gastrointestinais contribuíram para taxas de interrupção de 5,3–10,3% (versus 2,7% com o placebo).[10]
Os programas orais apresentam também o mesmo tema abrangente de segurança que define a classe dos GLP-1: problemas de tolerabilidade predominantemente gastrointestinais, que se tornam particularmente importantes à medida que estas terapias passam a abranger populações maiores e durações mais prolongadas.[5, 11]
Para além do peso
As alegações de “para além do peso” mais defensáveis na base de evidências fornecida dizem respeito aos desfechos cardiometabólicos e à gordura nos órgãos, mas a robustez da evidência varia consoante o desfecho.
Fígado
No que respeita à biologia da doença hepática gordurosa, o sinal quantitativo mais forte diz respeito às reduções de gordura hepática medidas por MRI-PDFF (um indicador substituto não invasivo), e não à resolução da MASH confirmada por biópsia ou à melhoria da fibrose.[2] Num ensaio de fase 2 sobre obesidade que incluiu um subestudo de esteatose hepática (48 semanas; aleatorizado; linha de base definida como gordura hepática por MRI-PDFF), a alteração média relativa da gordura hepática às 24 semanas foi de (1 mg), (4 mg), (8 mg) e (12 mg), em comparação com o placebo.[2] No mesmo momento temporal, a gordura hepática normal (definida como ) foi alcançada por 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg) e 86% (12 mg), em comparação com 0% com o placebo.[2] Às 48 semanas, a gordura hepática manteve-se reduzida (por exemplo, com 12 mg vs placebo) e a gordura hepática total foi relatada em 89% (8 mg) e 93% (12 mg).[2]
Cardiovascular e renal
Os desfechos cardiovasculares rigorosos ainda não estão disponíveis para o retatrutide no conjunto de dados fornecido, mas estão disponíveis para o tirzepatido num grande ensaio de desfechos. No estudo SURPASS-CVOT, ocorreu um evento de desfecho primário em 12,2% dos pacientes que receberam tirzepatido e em 13,1% que receberam dulaglutido, correspondendo a um rácio de risco (hazard ratio) de 0,92 (IC a 95,3% de 0,83 a 1,01), cumprindo os critérios de não inferioridade mas não de superioridade (P=0,09 para superioridade).[12] A mortalidade por todas as causas ocorreu em 8,6% versus 10,2%, respetivamente (rácio de risco de 0,84; IC a 95% de 0,75 a 0,94).[12]
Em medidas relacionadas com os rins, o conjunto de dados inclui resultados post-hoc ou baseados em marcadores. Em participantes com diabetes tipo 2 (T2D), o retatrutide 12 mg reduziu o rácio albumina-creatinina urinária (UACR) em 37%, enquanto a eGFR permaneceu inalterada.[13] Uma análise post-hoc do estudo SURPASS-4 relatou que o tirzepatido reduziu o declínio anual da eGFR, reduziu a UACR e diminuiu a ocorrência de desfechos renais compostos em comparação com a insulina glargina.[14]
Neurodegeneração
A narrativa da neuroproteção é a área onde a evidência de 2024–2026 impõe, de forma mais evidente, um confronto com a realidade. Os ensaios clínicos aleatorizados e controlados por placebo mais avançados na doença de Alzheimer não demonstraram abrandamento clínico, e um grande ensaio na doença de Parkinson falhou em demonstrar a modificação da doença, ainda que programas mais pequenos tenham produzido sinais modestos acompanhados de compromissos na tolerabilidade.[4, 15–17]
Na fase inicial da doença de Alzheimer, os ensaios de fase 3 EVOKE e EVOKE+ não confirmaram a superioridade do semaglutido face ao placebo no desfecho primário (alteração no CDR-SB).[3] Numa análise reportada, o semaglutido oral não abrandou o declínio em comparação com o placebo: a diferença de tratamento-placebo no CDR-SB à semana 104 foi de (IC a 95% de a ; ).[15] As medidas clínicas secundárias também não revelaram diferenças significativas entre os grupos de semaglutido e placebo.[18, 19] Embora os subestudos de biomarcadores tenham reportado reduções de aproximadamente 10% em vários marcadores no LCR (incluindo múltiplas medidas relacionadas com a proteína tau), isto não se traduziu numa progressão clínica retardada.[19, 20]
Na doença de Parkinson, o ensaio de fase 3 com exenatido não relatou nenhuma diferença relevante na progressão motora: às 96 semanas, a parte III da escala MDS-UPDRS sem medicação (OFF-medication) piorou 5,7 pontos com o exenatido em comparação com 4,5 pontos com o placebo (coeficiente ajustado de 0,92; IC a 95% de -1,56 a 3,39; ), e os investigadores concluíram que não havia evidências que sustassem o exenatido como um tratamento modificador da doença.[4] Em contraste, o ensaio de fase 2 LIXIPARK com lixisenatido demonstrou um sinal modesto aos 12 meses no desfecho motor primário (diferença entre grupos de 3,08 pontos; IC a 95% de 0,86 a 5,30; ), mas os efeitos secundários gastrointestinais foram substancialmente mais comuns, incluindo náuseas em 46% e vómitos em 13%.[16, 17]
Conclusão
A história de “próxima geração” com melhor suporte não é a de que as incretinas se tornaram fármacos neuroprotetores comprovados, mas sim a de que a farmacologia metabólica está agora a proporcionar perdas de peso invulgarmente elevadas (retatrutide até no TRIUMPH-4), alternativas orais credíveis (por exemplo, semaglutido oral 13,6% no OASIS-4; orforgliprom 11,2% no ATTAIN-1) e desfechos cardiometabólicos clinicamente relevantes em pelo menos um grande ensaio de desfechos cardiovasculares (CVOT) (rácio de risco de mortalidade por todas as causas de 0,84 no SURPASS-CVOT).[1, 5, 12] Ao mesmo tempo, a tolerabilidade gastrointestinal consistente com a classe continua a ser um fator limitativo prático entre agentes orais e injetáveis, e os ensaios de fase tardia mais rigorosos realizados até à data não confirmaram um benefício modificador da doença na doença de Alzheimer ou na doença de Parkinson.[3, 4, 10]
