Executive Summary
In der vorliegenden Literatur treten Fisetin und Quercetin wiederholt als bioaktive Flavonoide auf, deren In-vivo-Wirksamkeit durch eine formulierungsbedingt eingeschränkte Exposition limitiert ist, wobei mehrere Quellen explizit eine schlechte wässrige Löslichkeit und eine geringe messbare Bioverfügbarkeit für konventionelle Zubereitungen oder Lösungen/Suspensionen beschreiben.[1–4] Verschiedene nano- und lipidbasierte Ansätze (Liposomen, Nanoliposomen, polymere Mizellen, Nanosuspensionen, Nanoemulsionen, Nanocochleate, SNEDDS) werden als praktikable Strategien zur Verbesserung der systemischen Exposition und/oder der Absorptionskinetik vorgestellt, häufig mit signifikanten quantitativen Steigerungen der AUC oder der relativen Bioverfügbarkeit.[3–9] Das stärkste humane pharmakokinetische Signal im Datensatz ist ein hybrides Mizell-in-Hydrogel-Fisetin-System (FF-20), das die Fisetin-AUC0–12h im Vergleich zu einer unformulierten Kontrollsubstanz um das 26.9-Fache steigerte und die Cmax von 9.97 ng/mL auf 238.2 ng/mL erhöhte, während gleichzeitig das Zeitfenster verlängert wurde, in dem Fisetin im Plasma nachweisbar war.[4]
Senolytische Rationale
Innerhalb dieses Datensatzes wird Fisetin in mehreren Quellen explizit als senotherapeutisches oder senolytisches Flavonoid eingestuft, darunter eine Studie, die Fisetin gezielt als „gut untersuchtes senotherapeutisches Arzneimittel“ für die Testung in Liposomen auswählte, sowie ein Review-Statement, das Fisetin „senolytische Effekte“ zuschreibt.[10, 11] Präklinische In-vivo-Evidenz, auf die in den vorliegenden Auszügen verwiesen wird, besagt, dass Fisetin unter zehn in vivo getesteten natürlichen Flavonoiden als „potenteste senolytische Verbindung“ beschrieben wurde, die Seneszenzmarker bei progeroiden und alten Mäusen reduzierte.[12] Das einzige im Datensatz enthaltene direkte Experiment am Seneszenzmodell (Doxorubicin-induzierte Seneszenz in A549- und WI38-Zellen) ergab jedoch in Viabilitätsassays keine selektive Senolyse durch freies Fisetin oder Fisetin-beladene Liposomen, während mittels ELISA dennoch eine senomorphe Modulation der SASP-Zytokine IL-6 und IL-8 beobachtet wurde.[10]
Liposomale Verkapselungsstrategien
Liposomales Fisetin ist durch verschiedene Herstellungs- und Charakterisierungsansätze vertreten, darunter eine Dünnschicht-/Dünnfilm-Methode unter Verwendung definierter Phospholipide und Cholesterin sowie eine Dünnfilm-Verdampfungs-Nanoliposomen-Plattform mit optionaler Hyaluronsäure-Beschichtung zur Stabilisierung und für Effekte auf die Mizellarisierung in der Verdauungsphase.[10, 13] In einer In-vitro-Seneszenzstudie wurden Liposomen durch Mischen von DOPC, DSPE, und Cholesterin in organischem Lösungsmittel hergestellt, wobei ein Lipidfilm gebildet, in HEPES-Puffer rehydriert und durch Polycarbonatmembranen auf bis zu 100 nm extrudiert wurde, um einheitliche Liposomen zu erhalten.[10] Diese leeren Liposomen wiesen einen Z-Average von 115.9 ± 0.9 nm (PDI 0.155 ± 0.004) und ein ζ-Potenzial von −20.3 ± 0.6 mV auf, während die Fisetin-Verkapselung die Größe auf 95.1 ± 1.0 nm (PDI 0.178 ± 0.008) reduzierte und das ζ-Potenzial auf −11.6 ± 1.2 mV verschob, bei einer Verkapselungseffizienz von 13.68%.[10]
Ein separates Nanoliposomensystem verwendete Lecithin und Fisetin in einem Massenverhältnis von 25:1 bei einer Fisetinkonzentration von 0.8 mg/mL, hergestellt durch Dünnfilm-Verdampfung und Ultraschallbehandlung (2 min bei 40 W/cm²), was rechteckige Nanoliposomen von ~80 nm mit einem PDI um 0.3 ergab.[13] Die Beschichtung mit Hyaluronsäure (HA) wurde durch Lösen von HA in Phosphatpuffer und Mischen mit Nanoliposomen in einem Volumenverhältnis von 1:10 unter nächtlichem Rühren hergestellt, wobei das Molekulargewicht der HA die Verkapselungseffizienz beeinflusste (90–95% bei 3/35/90–100 kDa, abnehmend auf 79% bei 150–250 kDa und 74% bei 1000–1500 kDa).[13]
Polymere und selbstassemblierte Mizellen
Polymere Mizellen werden im Datensatz explizit als nanoskalige Kern-Schale-Assoziate beschrieben, die durch amphiphile Blockcopolymere gebildet werden, und mehrere Quercetin-Mizellsysteme liefern quantitative Verbesserungen der oralen PK.[2, 5, 7] Bei Ratten wies eine MPEG-b-PLLA-Quercetin-Mizelle (hergestellt durch Dünnfilm-Hydratisierung) eine Partikelgröße von 88.5 ± 2.6 nm mit einem PDI von 0.13 ± 0.04, eine Verkapselungseffizienz von 82.5 ± 2.1% und ein Zeta-Potenzial von −8.72 ± 1.03 mV auf.[7] Diese Mizelle steigerte die AUC0–∞ von 4633.71 ± 557.67 h·ng/mL (wässrige Suspension) auf 41677.10 ± 4573.95 h·ng/mL, was explizit als eine 9-fache Steigerung der relativen oralen Bioverfügbarkeit berichtet wurde, bei höherer Cmax (1920.83 ± 250.14 ng/mL vs. 628.67 ± 64.66 ng/mL) und verzögerter Tmax (7.3 ± 1.6 h vs. 3.0 ± 1.1 h).[7]
Ein zweiter Quercetin-Mizellansatz verwendete Soluplus-Mizellen, die durch modifizierte Filmdispersion (Soluplus plus F127) hergestellt wurden, bei denen eine theoretische Wirkstoffbeladung von 7% eine Partikelgröße von 79.00 ± 2.24 nm mit einem PDI von 0.154 ± 0.044, eine Verkapselungseffizienz von 95.91% ± 4.05% und ein Zeta-Potenzial von −17.10 ± 2.30 mV ergab.[2] Bei Beagle-Hunden verlängerten diese Mizellen die Nachweisbarkeit von Quercetin von 24 h (freier Wirkstoff) auf 48 h (Mizelle) und erhöhten die Cmax von 5.24 μg·mL−1 auf 7.56 μg·mL−1, während eine 2.19-fach längere Halbwertszeit als bei reinem Quercetin berichtet wurde.[2]
Feste Lipid- und Nanopartikel-Plattformen
Über Mizellen und Liposomen hinaus enthält der Datensatz verschiedene Nanopartikel-Plattformen, darunter polymere Nanopartikel (PLGA), Protein-Nanopartikel (auf BSA-Basis), Chitosan-Nanopartikel mit ionischer Gelierung sowie Nanosuspensionen/Nanokristalle, jeweils mit detaillierten Größen- und Verkapselungsmetriken.[1, 14–16] Für eine intravenöse Evaluierung wurden PLGA-Nanopartikel für Fisetin entwickelt, wobei für eine Beispielformulierung (NP4) eine mittlere Partikelgröße von ~330 nm, ein ζ-Potenzial von −7.2 mV, ein PDI von 0.25, eine Verkapselungseffizienz von 83.58% und eine Wirkstoffbeladung von 13.93% berichtet wurden.[17] Ein zweites PLGA-Nanopartikelsystem für Fisetin (FST-NP) wies eine mittlere Größe von 187.9 nm, einen PDI von 0.121, ein ζ-Potenzial von −29.2 mV und eine Verkapselungseffizienz von 79.3% auf und erzielte im everted-gut-sac-Modell eine 4.9×, 3.2× und 2.3× höhere Permeation durch Duodenum/Jejunum/Ileum im Vergleich zur Suspension.[15]
Folat-zielgerichtete Fisetin-Nanopartikel (FFANPs) wurden als monodisperse, sphärische Partikel von 150 nm mit einem PDI von 0.117, einer hohen Verkapselungseffizienz (92.36% ± 3.84) und einer Beladungskapazität von 8.39% ± 3.04 beschrieben, was im Rahmen des bereitgestellten Auszugs eher ein Rezeptor-Targeting-Paradigma als ein orales Expositionsparadigma unterstützt.[14] Chitosan/TPP-Fisetin-Nanopartikel mit ionischer Gelierung (FNPs) wiesen eine durchschnittliche Größe von 363.1 ± 17.2 nm, ein ζ-Potenzial von +17.7 ± 0.1 mV, eine Verkapselungseffizienz von 78.79 ± 7.7% und eine Beladungskapazität von 37.46 ± 6.6% auf.[1]
Selbstemulgierende und Nanoemulsionssysteme
Der Datensatz beschreibt sowohl SNEDDS-Konzepte auf Definitionsebene als auch konkrete Nanoemulsionssysteme mit In-vivo-PK-Ergebnissen für Fisetin, wobei die formulierungsgesteuerte Absorptionskinetik und die Dosiseffizienz in Krankheitsmodellen hervorgehoben werden.[5, 6] Für Fisetin bestand eine optimierte Nanoemulsionsformulierung (Nanoemulsion 9) aus Miglyol 812 N (10%), Labrasol (10%), Tween 80 (2.5%), Lipoid E80 (1.2%), Glycerin (2.25%), NaOH (0.1N) auf pH 7 und Wasser ad 100%, wobei für die Miglyol-haltige Zubereitung ein Nanopartikeldurchmesser von 146 ± 3 nm und ein sehr niedriger PDI von 0.015 berichtet wurden.[6] Dieselbe Nanoemulsionsfamilie wurde zudem mit einem Tröpfchendurchmesser von 153 ± 2 nm, einem negativen ζ-Potenzial von −28.4 ± 0.6 mV und einem PDI von 0.129 charakterisiert, und die Nanoemulsion wurde bei 4 °C für 30 Tage als stabil beschrieben, mit einer Phasentrennung bei 20 °C.[6]
Aus pharmakokinetischer Sicht zeigte die intravenöse Verabreichung dieser Fisetin-Nanoemulsion in einer Dosierung von 13 mg/kg keinen signifikanten Unterschied in der systemischen Exposition im Vergleich zu freiem Fisetin, während die intraperitoneale Verabreichung eine 24-fache Steigerung der relativen Bioverfügbarkeit im Vergleich zu freiem Fisetin bewirkte, was auf eine schnellere Absorption zurückgeführt wurde, die sich in einer kürzeren mittleren Absorptionszeit (MAT 1.97 h vs. 5.98 h) widerspiegelte.[6]
Für Quercetin beschrieb eine SNEDDS-Studie eine optimierte selbstemulgierende Formulierung unter Verwendung von Triacetin als Ölphase, Tween 20 als Tensid und Ethanol als Co-Tensid mit einer NE4-Partikelgröße von 11.96 nm und einem berichtet hohen Wirkstoffgehalt (~97.98% bis 100.88%).[18]
Quantitative Steigerungen der Bioverfügbarkeit
Die hier auszugsweise zitierte Literatur belegt ein konsistentes Muster: Nano-/Lipid-Abgabesysteme können die Exposition im Vergleich zu konventionellen Lösungen, Suspensionen oder unformulierten Vergleichssubstanzen um ein Vielfaches steigern, wobei diese Steigerungsfaktoren in mehreren unabhängigen Studien und Reviews direkt berichtet werden.[3–5, 7–9] Die folgende Tabelle fasst die berichteten Steigerungsfaktoren und zentralen PK-Endpunkte exakt so zusammen, wie sie in den Quellen angegeben sind, wobei, sofern verfügbar, die AUC-basierte relative Bioverfügbarkeit herangezogen wird.
| Flavonoid | System | Modell | Zentrale quantitative Steigerung | Berichtete PK-Details |
|---|---|---|---|---|
| Fisetin | Hybrides FENUMAT-Mizell-in-Hydrogel-System (FF-20) | Gesunde Freiwillige (Einzeldosis) | AUC0–12h 26.9-fach höher vs. UF[4] | Cmax 238.2 ng/mL (FF-20) vs. 9.97 ng/mL (UF); Tmax 1.24 h vs. 0.88 h; t1/2 1.51 h vs. 1.14 h; Fisetin quantifizierbar bis zu 8 h vs. 2 h[4] |
| Fisetin | Nanoemulsion | Mäuse (intraperitoneal) | 24-fach höhere relative Bioverfügbarkeit vs. freies Fisetin[6] | Schnellere Absorption (MAT 1.97 h vs. 5.98 h); ähnliche Exposition wie freies Fisetin bei i.v.-Dosierung (deckungsgleiche Kurven; ähnliche Cmax/AUC/t1/2)[6] |
| Fisetin | Nanocochleate (Review-Zusammenfassung) | In vivo (Verabreichungsweg im Kontext einer verzögerten Freisetzung spezifiziert) | Bioverfügbarkeit um bis das 141-Fache verbessert[5] | Berichtet als verzögerte Freisetzung aus dem hergestellten Komplex[5] |
| Fisetin | Liposomales System (Review-Zusammenfassung) | In vivo (intraperitoneal) | Bioverfügbarkeit um das 47-Fache verbessert[5] | Verabreichungsweg als intraperitoneale Injektion spezifiziert[5] |
| Quercetin | MPEG-b-PLLA-Mizelle | SD-Ratten (oral) | Relative orale Bioverfügbarkeit 9-fach vs. wässrige Suspension (AUC-basiert)[7] | AUC0–∞ 41677.10 ± 4573.95 vs. 4633.71 ± 557.67 h·ng/mL; Cmax 1920.83 ± 250.14 vs. 628.67 ± 64.66 ng/mL; Tmax 7.3 ± 1.6 vs. 3.0 ± 1.1 h[7] |
| Quercetin | Flüssige LipoMicel-Mizellmatrix | Gesunde Freiwillige (Crossover) | 8-fache AUC- und 9-fache Cmax-Steigerung vs. freies Quercetin[8] | Cmax 182.85 ng/mL bei Tmax 0.5 h; AUC für Phytosom etwas höher als für LipoMicel im selben Studienbericht[8] |
| Quercetin | Casein-Nanopartikel mit HP-β-CD | Wistar-Ratten (oral) | Relative orale Bioverfügbarkeit nahe bei 37% (neunmal höher als die Kontrolllösung); orale Kontrolllösung mit etwa 4% Bioverfügbarkeit[3] | Plasmaspiegel für Q-HPCD-NP bis zu 72 h beobachtet; AUC 61 μg·h/mL ~10-fach höher als bei oraler Lösung[3] |
| Quercetin | Nanosuspensionen mit Stabilisatoren und Stoffwechselinhibitoren | SD-Ratten (oral) | Absolute Bioverfügbarkeit auf bis zu 23.58% gesteigert vs. 3.61% für wässrige Suspension (höchste Gruppe SPC-Pip-Que-NSps)[9] | In-Text-Bericht über AUC0–∞-Steigerungen um das 6.5× (SPC-Pip) und 4.3× (TPGS) im Vergleich zur Suspension unter Angabe der AUC-Werte[9] |
| Quercetin | Nanokristall-selbststabilisierte Pickering-Emulsion | SD-Ratten (oral) | AUC0–t um das 2.76× gesteigert vs. grobes Pulver und um das 1.38× vs. Nanokristalle[19] | Tmax verkürzt auf 1.75 ± 1.26 h vs. 3.33 ± 1.63 h (grob) und 2.96 ± 0.17 h (NC); Cmax 6.06 μg·mL−1 (NSSPE) vs. grobes Pulver (2.41× Verhältnis angegeben)[19] |
First-Pass-Effekt und Absorptionsbeschränkungen
Obwohl der Datensatz hepatische Stoffwechselwege nicht direkt quantifiziert, zeigen mehrere Studien operativ, dass die Formulierung den Absorptionsprozess und dessen zeitlichen Verlauf steuern kann, einschließlich einer schnelleren Absorption (kürzere MAT) für die intraperitoneal verabreichte Fisetin-Nanoemulsion und einer verlängerten Nachweisbarkeit für humanes FF-20 im Vergleich zu einer unformulierten Kontrollsubstanz.[4, 6] Für Quercetin verlängern mehrere orale Nanoträger die systemische Verweilzeit, darunter Casein-Nanopartikel, die messbare Plasmaspiegel bis zu 72 h aufrechterhielten (vs. 24 h bei Nanopartikeln ohne Cyclodextrin), und Soluplus-Mizellen, welche den Nachweis bei Hunden auf 48 h im Vergleich zu 24 h für den freien Wirkstoff ausdehnten.[2, 3] Die Daten zeigen auch, dass Nanoträger die Tmax je nach Systemarchitektur in beide Richtungen verschieben können, wie beispielsweise eine verzögerte Tmax bei MPEG-b-PLLA-Quercetin-Mizellen (7.3 h vs. 3.0 h) und eine verkürzte Tmax bei der Quercetin-Pickering-Emulsion (1.75 h vs. 3.33 h).[7, 19]
Analytische Validierung
Der Datensatz liefert umfassende Belege dafür, dass die quantitative Bewertung von Flavonoid-Nanoformulierungen stark auf Flüssigkeitschromatographie (HPLC/UPLC) und LC-MS/MS beruht, unter zusätzlicher Nutzung von UV-Vis-Absorptions- und Fluoreszenzmethoden zur Charakterisierung der Formulierung und für Gehaltsbestimmungen.[1, 4, 7, 9, 10, 13] In der humanen Fisetin-Pharmakokinetik für FF-20 wurden Fisetin und sein Metabolit Geraldol mittels UPLC-ESI-MS/MS (QTRAP) im negativen Ionen-MRM-Modus nach Acetonitril-Extraktion und Filtration quantifiziert, und der Fisetin-Gehalt wurde zudem durch eine validierte HPLC-Analyse bestimmt.[4] In der Ratten-Pharmakokinetik für Quercetin-Mizellen quantifizierte eine Triple-Quadrupol-LC-MS/MS-Methode Quercetin über den MRM-Übergang m/z 301.1 → 151.0 bei chromatographischer Trennung auf einer Agilent Eclipse-C18-Säule unter einer isokratischen wässrigen/methanolischen mobilen Phase.[7]
Mehrere Publikationen zur Formulierung nutzten HPLC-UV oder HPLC-DAD für Gehalts- sowie Freisetzungs-/Permeationsanalysen, einschließlich der Quantifizierung der Fisetin-Nanoemulsion mittels RP-HPLC mit UV-Detektion bei 360 nm und der Quantifizierung von Quercetin-beladenen Casein-Nanopartikeln mittels HPLC-UV mit DAD bei 370 nm.[3, 6] Einige Systeme nutzten die UV-Vis-Spektrophotometrie zur Abschätzung der Fisetin- oder Quercetinkonzentration (z. B. Fisetin bei 364 nm für Chitosan-Nanopartikel; Quercetin bei 374 nm für die SNEDDS-Freisetzung/den Wirkstoffgehalt), und eine liposomale Fisetinstudie quantifizierte die Fisetinkonzentration mittels Spektrofluorometrie bei einer Anregung/Emission von 418/486 nm.[1, 10, 18]
Seneszenz- und Wirksamkeitsergebnisse
Direkte Ergebnisse an Seneszenzmodellen im Datensatz werden derzeit von einer In-vitro-Studie dominiert, in der Fisetin und Fisetin-beladene Liposomen in Doxorubicin-induzierten Seneszenzmodellen getestet wurden, wobei weder freies Fisetin noch Fisetin-beladene Liposomen in Viabilitätsassays eine selektive Apoptose seneszenter gegenüber nicht-seneszenten Zellen bewirkten.[10] Dieselbe Studie berichtete dennoch über eine senomorphe Aktivität, die sich in einer verringerten Sekretion von IL-6 und IL-8 in seneszenten Zellen äußerte, und ordnete sowohl freiem als auch liposomalem Fisetin via ELISA-Analyse eine modulierende Wirkung auf den SASP zu.[10] Ergänzend zu diesen Befunden besagt ein in den Auszügen enthaltener externer In-vivo-Senolyse-Anspruch, dass Fisetin unter zehn in vivo getesteten Flavonoiden als das potenteste Senolytikum beschrieben wurde, das Seneszenzmarker bei progeroiden und alten Mäusen reduzierte, jedoch ohne Angabe von Formulierungsdetails im bereitgestellten Zitatzusammenhang.[12]
Außerhalb von Seneszenz-Endpunkten zeigen mehrere Nanoformulierungen eine Wirksamkeit im Krankheitsmodell, die im Einklang mit der verbesserten Exposition steht; so erzielte die Fisetin-Nanoemulsion bei Mäusen mit Lewis-Lungakarzinom eine Reduktion des Tumorvolumens um 53% bei einer Dosis von 36.6 mg/kg im Vergleich zu einer ~6-fach höheren Dosis freien Fisetins (223 mg/kg) bei ähnlicher Hemmung des Tumorwachstums.[6] Weitere Beispiele für eine Wirksamkeit abseits der Seneszenz umfassen eine Fisetin-Nanosuspension, welche das Gedächtnis und das Lernen verbesserte und die MAO-A-Spiegel bei Mäusen mit Aβ(25–35)-induzierter Demenz senkte, sowie Fisetin-Chitosan-Nanopartikel, welche die mRNA entzündlicher Zytokine (TNF-α und IL-6) reduzierten und IL-10 in IL-1β-vorbehandelten Chondrozyten erhöhten, während sie gleichzeitig dem Rückgang knorpelbezogener Transkripte (Sox-9 und COL2) entgegenwirkten.[1, 16]
Translationaler Status
Der Datensatz enthält mehrere Bioverfügbarkeitsstudien an gesunden menschlichen Freiwilligen sowohl für Fisetin- als auch für Quercetin-Formulierungen, was eine direkte translationale Relevanz für die Behauptungen zur Expositionsverbesserung liefert.[4, 8] Für Fisetin verglich ein randomisiertes, doppelblindes Cross-over-Design an 15 gesunden Freiwilligen eine Dosis von 1000 mg UF mit 1000 mg FF-20 (entsprechend 192 mg Fisetin) bei einer 10-tägigen Washout-Phase, was einen direkten intraindividuellen PK-Vergleich ermöglichte, der eine deutlich höhere AUC und Cmax für FF-20 sowie eine längere quantifizierbare Verweildauer von Fisetin im Plasma zeigte.[4] Für Quercetin evaluierte eine offene Cross-over-Studie an 12 gesunden erwachsenen Freiwilligen drei Quercetin-Produkte und berichtete, dass die flüssige LipoMicel-Mizellmatrix im Vergleich zu freiem Quercetin eine 8-fache AUC- und eine 9-fache Cmax-Steigerung erzielte, mit einer Cmax von 182.85 ng/mL bei einer Tmax von 0.5 h.[8]
Forschungslücken und zukünftige Richtungen
Im Rahmen der bereitgestellten Evidenz besteht eine wesentliche Lücke in der unzureichenden Verknüpfung von Verbesserungen der oralen Bioverfügbarkeit mit direkten Endpunkten der Seneszenz-Eliminierung (z. B. der selektiven Beseitigung seneszenter Zellen), da das einzige explizite Experiment am Seneszenzmodell hier eine senomorphe SASP-Reduktion ohne senolytische Selektivität sowohl für freies Fisetin als auch für Fisetin-beladene Liposomen zeigte.[10] Eine weitere Lücke besteht darin, dass einige Plattformen erhebliche Verbesserungen der Biozugänglichkeit oder Permeation berichten (z. B. Fisetin-Nanoliposomen, welche die Biozugänglichkeit auf 88.9–92.5% gegenüber 7.2% in Bulk-Öl erhöhen, und PLGA-Fisetin-Nanopartikel, welche die intestinale Permeation in einem everted-gut-sac-Modell um das bis zu 4.9× steigern), ohne dass in den hier bereitgestellten Auszügen eine parallele systemische In-vivo-PK-Bestätigung vorliegt.[13, 15]
Eine praktische zukünftige Richtung, die sich aus der Evidenz ableiten lässt, ist eine engere Verknüpfung der Formulierungskharakterisierung mit validierten bioanalytischen Messungen, da der Datensatz ein breites methodisches Spektrum zeigt – von LC-MS/MS und UHPLC-HRMS in der klinischen PK bis hin zu UV-Vis-Assays für die Verkapselung oder Freisetzung im Formulierungsscreening –, was darauf hindeutet, dass harmonisierte Quantifizierungsstrategien die Vergleichbarkeit zwischen den Studien verbessern könnten.[1, 4, 8, 18] Eine zweite zukünftige Richtung ist eine auf das gewünschte Absorptionsprofil zugeschnittene Formulierungsauwahl, da die Studien je nach Trägertyp sowohl eine verzögerte als auch eine beschleunigte Tmax zeigen (z. B. Verzögerung der Tmax durch MPEG-b-PLLA-Mizellen vs. Verkürzung durch Pickering-Emulsionen), was impliziert, dass die „beste“ Formulierung je nach therapeutischem Ziel und Dosierungsfenster variieren kann.[7, 19]
