Wprowadzenie
Często powracającym pytaniem w badaniach neurorozwojowych i praktyce klinicznej jest to, czy zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i spektrum autyzmu (ASD) to „ta sama” jednostka, czy zasadniczo różne zaburzenia.[1] Opisy diagnostyczne historycznie kładły nacisk na różnice, a w jednym z przeglądów zauważono, że „w oparciu o ich opisy diagnostyczne” ADHD i ASD „mają ze sobą niewiele wspólnego”.[2] Jednocześnie pogląd, że oba stany mogą istotnie współwystępować, stał się „powszechnie przyjęty”, a argumentuje się, że to współwystępowanie jest istotne klinicznie i etiologicznie, a nie jest jedynie artefaktem.[2, 3]
Kluczową zmianą nozologiczną umożliwiającą systematyczne badanie współwystępowania jest fakt, że wcześniejsze systemy diagnostyczne nie pozwalały na jednoczesne rozpoznanie, podczas gdy DSM-5 zniosło ten zakaz.[3, 4] Ta zmiana diagnostyczna jest wyraźnie opisywana zarówno w przeglądach klinicznych, jak i tych skoncentrowanych na genetyce, jako ważny krok w uznaniu rzeczywistych prezentacji klinicznych, w których obecne są oba zestawy objawów powodujących upośledzenie funkcjonowania.[3, 5]
Nakładanie się
Kliniczne nakładanie się ADHD i ASD jest wspierane przez spójnie wysokie szacunki komorbilności oraz dowody na to, że prezentacja współwystępująca jest często cięższa niż którakolwiek z tych jednostek osobno.[3] Przeglądy podkreślają, że komorbilności nie da się łatwo wyjaśnić samym „nakładaniem się diagnostycznym lub fenotypowym”, co sugeruje, że w grę mogą wchodzić wspólne uwarunkowania.[6]
Szacunki chorobowości różnią się w zależności od pobierania próbek i metod ustalania, ale kilka przeglądów wskazuje ADHD jako najczęstszą chorobę współistniejącą u dzieci z ASD, przy czym zgłaszane wskaźniki mieszczą się w zakresie 40–70%.[3] I odwrotnie, „znaczna mniejszość” młodzieży z ADHD (15–25%) wykazuje cechy ASD, a jeden z szacunków donosi, że 12.4% posiada diagnozę ASD.[3] Szacunek oparty na danych epidemiologicznych cytowany w selektywnym przeglądzie wskazuje na około 30% chorobowość współwystępującego ADHD w ASD i podkreśla, że wskaźnik ten jest około sześć razy wyższy niż światowe szacunki chorobowości ADHD, co „wyklucza” współwystępowanie „przez przypadek”.[7]
Nakładanie się objawów stwarza praktyczne wyzwania diagnostyczne nawet wtedy, gdy formalne kryteria nie pokrywają się, ponieważ objawy nieuwagi i nadpobudliwości są „często zgłaszane u osób z ASD”, a problemy z interakcjami społecznymi są powszechnie zgłaszane w ADHD.[7] Niedawna synteza prac dodatkowo podkreśla, że „wspólne objawy, w szczególności nieuwaga i dysfunkcje wykonawcze”, mogą komplikować diagnostykę różnicową i opóźniać dokładną identyfikację, co ma następczy wpływ na skuteczność leczenia.[8]
Podejścia podłużne i oparte na podgrupach sugerują, że nakładanie się jest częściowo zorganizowane na poziomie „osoby” (tj. podgrupy z współwystępującym nasileniem objawów), a nie na poziomie pojedynczego wspólnego czynnika objawowego.[9] Przegląd zakresu (scoping review) wskazuje, że większość badań opartych na analizie czynnikowej wykazała oddzielne ładowanie domen objawów ASD i ADHD, podczas gdy badania klas ukrytych konsekwentnie identyfikowały podgrupy z współwystępującymi podwyższonymi objawami spełniającymi progi kliniczne.[9] Komplementarne badania podłużne oparte na kwestionariuszach donoszą, że dzieci z współwystępującym ASD+ADHD mają „najcięższe objawy”, które „utrzymywały się w trakcie rozwoju”, podczas gdy grupy z pojedynczą diagnozą wykazywały umiarkowane objawy, które łagodniały wraz z wiekiem.[10]
Prezentacja współwystępująca jest wielokrotnie opisywana jako bardziej obciążająca, a jeden z przeglądów skoncentrowanych na zarządzaniu klinicznym stwierdza, że stan współistniejący jest „prawie powszechnie” bardziej upośledzający niż samo ADHD lub ASD.[3] Porównanie kohortowe podobnie wykazuje, że grupa ASD+ADHD różni się od grup tylko z ASD lub tylko z ADHD w niektórych domenach (np. niższy średni IQ i wyższe nasilenie objawów autystycznych), jednocześnie dzieląc nieuwagę i nadpobudliwość z ADHD oraz upośledzenie adaptacyjne z ASD.[11]
Genetyka
W ciągu dekad prac z zakresu genetyki behawioralnej i molekularnej dominujący obraz empiryczny wskazuje, że ADHD i ASD dzielą wpływy genetyczne, ale wykazują również różnicującą architekturę genetyczną.[2, 12] Badania rodzin i bliźniąt są podsumowywane jako wspierające hipotezę, że ADHD i ASD „wywodzą się z częściowo podobnych czynników rodzinnych/genetycznych”, a jeden z przeglądów argumentuje, że „najbardziej prawdopodobnym modelem” jest ten, w którym zaburzenia te „częściowo dzielą wspólną podstawę genetyczną”.[2] Synteza z zakresu genetyki behawioralnej również stwierdza, że ASD i ADHD to „dwie różne grupy zaburzeń”, ale „nie wydają się aż tak odmienne na poziomie genetycznym”, przy czym badania bliźniąt sugerują „znaczny stopień” wspólnych wpływów genetycznych.[13]
Wspólny sygnał wariantów powszechnych
Syntezy genetyki molekularnej i analizy międzyzaburzeniowe zbiegają się w kierunku umiarkowanej korelacji genetycznej wariantów powszechnych między ASD i ADHD, często raportowanej na poziomie .[5, 12] Wielowariantowe badanie genomiczne z 2020 roku podaje, że Genomic SEM zidentyfikował 7 istotnych w całej skali genomu wspólnych SNP między ASD i ADHD, w tym SNP nieidentyfikowane w oryginalnych jednowariantowych GWAS.[14] To samo badanie donosi o znaczącej kolokalizacji, gdzie 44% SNP powiązanych z ASD (przy ) kolokalizuje z SNP ADHD, a 26% SNP powiązanych z ADHD kolokalizuje z SNP ASD.[14]
Dwukierunkowe analizy randomizacji mendlowskiej (MR) w tej wielowariantowej pracy genomicznej wykazują wzajemne powiązania między obciążeniem genetycznym dla ASD i ADHD, przy czym obciążenie ASD wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ADHD (), a obciążenie ADHD wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ASD ().[14]
Loci wspólne i różnicujące
Duże badania GWAS obejmujące wiele zaburzeń jawnie modelują zarówno wspólne, jak i różnicujące obciążenie genetyczne.[12] Jedno z takich badań raportuje identyfikację „siedmiu loci wspólnych dla tych zaburzeń i pięciu loci różnicujących je”, przy czym „warianty wiodące” wykazują „przeciwne kierunki efektów” między ADHD a ASD.[12] Ta sama praca podkreśla, że przypadki współwystępujące mogą być „podwójnie obciążone zarówno PRS dla ASD, jak i ADHD”, co sugeruje, że przynajmniej część komorbilności odzwierciedla addytywne obciążenie poligeniczne, a nie artefakt diagnostyczny.[12]
Pokrewna analiza architektury genetycznej między zaburzeniami podobnie znajduje siedem wspólnych loci i pięć loci różnicujących oraz informuje, że obciążenie wynikiem poligenicznym ASD w przypadkach ASD+ADHD jest podobne do przypadków z samym ASD, a obciążenie wynikiem poligenicznym ADHD w przypadkach ASD+ADHD jest podobne do przypadków z samym ADHD, co sugeruje, że podgrupa współchorobowa niesie znaczne obciążenie dla obu stanów.[15]
Nakładanie się specyficzne dla wymiarów i mechanizmy kandydackie
Podejścia oparte na badaniach bliźniąt i populacyjne wskazują, że nakładanie się jest często specyficzne dla poszczególnych wymiarów, a nie jednolite we wszystkich domenach ASD i ADHD.[16] W danych bliźniąt dorosłych ograniczone i powtarzalne zachowania oraz zainteresowania (ASDr) wykazują najsilniejsze korelacje zarówno z nieuwagą, jak i nadpobudliwością/impulsywnością w ADHD, a korelacje genetyczne są raportowane jako najsilniejsze między ASDr a wymiarami ADHD (około ).[16] W populacyjnej analizie bliźniąt dotyczącej cech autystycznych (ALTs), społeczno-komunikacyjne ALTs wykazują znaczną korelację genetyczną z nieuwagą w ADHD () i nadpobudliwością-impulsywnością ().[17]
Zaproponowano również kandydackie mechanizmy fenotypowe jako cechy „pomostowe”.[18] Zmienność czasu reakcji (RTV) jest opisywana jako czynnik pomostowy w systematycznych przeglądach i wykazuje umiarkowaną korelację genetyczną ze społeczno-komunikacyjnymi ALTs (), odpowiadając za szacunkowo 24% kowariancji genetycznej między nieuwagą a społeczno-komunikacyjnymi ALTs w jednym badaniu bliźniąt.[17, 18]
Na poziomie konkretnych genów, SHANK2 jest wielokrotnie wskazywany jako potencjalny czynnik plejotropowy przyczyniający się do obu zaburzeń.[6, 18] Badanie asocjacyjne genów kandydackich wykazuje istotny związek dla wielu SNP SHANK2 zarówno z ADHD, jak i ASD, i opisuje ochronne allele zmniejszające ryzyko obu zaburzeń o około 20–30%, wnioskując, że SHANK2 może być „potencjalnym genem plejotropowym” dla tych dwóch jednostek.[6]
Neurobiologia
Dowody neurobiologiczne, szczególnie z zakresu neuroobrazowania, również wspierają mieszany obraz cech wspólnych i specyficznych dla danego zaburzenia, a nie identyczność.[3] Przegląd dotyczący zarządzania klinicznego podsumowuje wzorce neuroobrazowania sugerujące, że ASD wiąże się ze zwiększoną całkowitą objętością mózgu i przerostem ciała migdałowatego, podczas gdy ADHD wiąże się ze zmniejszoną całkowitą objętością mózgu i zmniejszoną anizotropią frakcyjną (FA) istoty białej w torebce wewnętrznej.[3] Ta sama synteza odnotowuje cechy wspólne, takie jak mniejsze objętości i zmniejszona FA w ciele modzelowatym i móżdżku oraz zmniejszona FA w pęczku podłużnym górnym.[3]
Dowody z resting-state fMRI podobnie wskazują na obecność zarówno wspólnych, jak i odrębnych nieprawidłowości na poziomie sieci.[19] Badanie centralności sieci funkcjonalnej oparte na wokselach donosi o wzorcach specyficznych dla zaburzenia, w tym o związanych z ADHD wzrostach centralności stopnia w prawym prążkowiu/gałce bladej w porównaniu ze związanymi z ASD wzrostami w obszarach skroniowo-limbicznych, podczas gdy wspólne nieprawidłowości oparte na diagnozie pierwotnej były „ograniczone do klinka”.[19] Co istotne dla modeli komorbilności, analizy wtórne wskazują, że dzieci z ASD i współwystępującymi cechami ADHD (ASD+) dzielą specyficzne dla ADHD nieprawidłowości w jądrach podstawy, co sugeruje, że współwystępowanie może odpowiadać częściowo wspólnym sygnaturom na poziomie obwodów, a nie być prostym uśrednieniem dwóch niepowiązanych profili.[19]
Funkcje poznawcze
Wyniki badań poznawczych są zgodne z ideą nakładania się w szerokich domenach (zwłaszcza funkcjach wykonawczych i uwadze), przy jednoczesnych różnicach na poziomie komponentów między ADHD a ASD.[4] Systematyczny przegląd skoncentrowany na komponentach funkcji wykonawczych w prezentacjach współwystępujących donosi o dowodach na dysfunkcje wykonawcze w zakresie uwagi, hamowania reakcji i werbalnej pamięci roboczej u dzieci i młodzieży z ASD i współistniejącymi objawami ADHD.[20] Na szerszym poziomie synteza dotycząca zarządzania klinicznego argumentuje, że nawet gdy funkcje wykonawcze są zaburzone w obu jednostkach, dotknięte komponenty mogą się różnić – ADHD charakteryzuje się trudnościami w hamowaniu i podtrzymywaniu uwagi, podczas gdy ASD trudnościami w planowaniu i przełączaniu uwagi.[3]
Przeglądy rozwojowe proponują uwagę jako kluczową domenę łączącą, jednocześnie podkreślając rozbieżności w tendencjach motywacyjnych i behawioralnych.[21] Przegląd prac dotyczących wczesnego dzieciństwa pozwala na wniosek, że ASD i ADHD łączą wysoki afekt negatywny, ale mechanizmy motywacyjne są rozbieżne (wycofanie w ASD vs dążenie w ADHD), oraz że oba zaburzenia dzielą trudności z kontrolą i przełączaniem, wykazując przy tym częściowo przeciwstawne tendencje behawioralne.[21]
Profilowanie poznawcze zorientowane na osobę rzuca dodatkowe światło na kwestię „identyczności vs odrębności”.[22] Analizy klas ukrytych baterii testów poznawczych w próbach populacyjnych i klinicznych zidentyfikowały wspólny cztero-klasowy profil poznawczy, a autorzy informują, że „żaden podtyp poznawczy” nie był specyficznie związany z objawami ASD w porównaniu do objawów ADHD, interpretując to jako wsparcie dla hipotezy, że oba zaburzenia mogą być „ekspresjami jednego nadrzędnego zaburzenia” w populacjach klinicznych.[22] To samo badanie zauważa, że takie powiązania klasa–objaw były nieobecne w próbie populacyjnej, co sugeruje, że sposób ustalania diagnozy i stopień ciężkości mogą moderować to, czy wspólne profile poznawcze mapują się na obciążenie objawami.[22]
Ramy koncepcyjne
Modele koncepcyjne w recenzowanej literaturze zazwyczaj odrzucają ścisłą identyczność (tj. ADHD i ASD będące dosłownie tym samym zaburzeniem), dopuszczając jednocześnie wiele źródeł nakładania się.[1] Jedna z ram komorbilności jawnie wymienia możliwość, że „dwa zaburzenia są alternatywnymi manifestacjami tego samego czynnika (czynników) ryzyka”, pozycjonując „identyczność” jako opcję teoretyczną wśród innych, a nie rozstrzygnięty wniosek.[7] Przegląd skoncentrowany na genetyce podobnie zauważa, że zawyżone wskaźniki współwystępowania mogą wynikać z nakładających się kryteriów diagnostycznych, ale argumentuje, że wspólna podstawa genetyczna jest bardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem.[2]
Kilka modeli jest zgodnych ze współistnieniem wspólnego obciążenia i struktury specyficznej dla zaburzenia.[9] Przegląd zakresu struktury ukrytej podkreśla, że domeny ASD i ADHD często ładują się oddzielnie w badaniach analizy czynnikowej (wspierając odrębne domeny ukryte), podczas gdy podejścia zorientowane na osobę identyfikują ukryte podgrupy z współwystępującymi objawami (wspierając nakładanie się i wspólne obciążenie w podzbiorach).[9] Prace na poziomie objawów przy użyciu złotych standardów pomiaru ASD dostarczają dalszego wsparcia dla modelu addytywnego, raportując brak efektów interakcji ASD×ADHD w większości domen objawowych ADOS/ADI-R i argumentując, że wzorzec ten wspiera model, w którym ASD+ADHD odzwierciedla „kombinację 2 odrębnych patologii”.[23]
Na poziomie genomicznym plejotropia jest jednoczącą hipotezą dla współwystępowania, która nadal może pozwalać na różnice netto między zaburzeniami.[24] Jedna z analiz poligenicznych dowodzi, że „niezgodne” profile powiązań z osiągnięciami edukacyjnymi mogą być „zakodowane w tych samych miejscach poligenicznych” bez przywoływania odrębnych loci, opisując to jako dowód na mechanizmy plejotropowe.[24]
Najnowsze hipotezy
Najnowsze prace (z lat około 2019–2024 w dostarczonych dowodach) coraz częściej formalizują nakładanie się jako kombinację (i) wspólnego obciążenia neurorozwojowego, (ii) nakładania się specyficznego dla domen i podgrup oraz (iii) różnicującej architektury genetycznej, która może być zbieżna z cechami poznawczymi.[12, 16] Analizy GWAS między zaburzeniami, które oddzielają wspólne loci od różnicujących, stanowią konkretną egzemplifikację tego poglądu, pokazując zarówno loci wspólne, jak i loci różnicujące o przeciwnych kierunkach efektu.[12] W ramach tej samej struktury przypadki współchorobowe charakteryzują się posiadaniem obciążeń poligenicznych zarówno dla ASD, jak i ADHD, co wspiera addytywną interpretację poligeniczną przynajmniej części podgrupy współchorobowej.[12]
Uzupełniającą hipotezą jest to, że osie różnicujące obciążenie genetyczne ADHD i ASD mogą być silniej powiązane z poznaniem niż osie odzwierciedlające wspólne obciążenie psychiatryczne.[12] W badaniu obejmującym wiele zaburzeń, obciążenie różnicujące ADHD-vs-ASD wykazuje najsilniejsze korelacje z cechami poznawczymi, takimi jak lata nauki () i IQ w dzieciństwie (), podczas gdy obciążenie połączone wykazuje silne korelacje z objawami depresyjnymi () i sygnałem GWAS dla wielu zaburzeń psychiatrycznych ().[12]
Wreszcie, niektóre hipotezy wykraczają poza dyady ADHD–ASD w stronę szerszych wymiarowych modeli neurorozwoju.[25] Bezpośrednie badanie eksperymentalne uzasadnia „kontinuum upośledzenia neurorozwojowego” w oparciu o dowody nakładania się genetycznego i znajduje wysoce skorelowane profile odchyleń od grupy kontrolnej między ADHD a ASD (korelacja wektorowa ), przy jednoczesnym stwierdzeniu różnic ilościowych w ogólnym upośledzeniu.[25]
Implikacje
Wytyczne kliniczne w uwzględnionych przeglądach podkreślają, że współwystępowanie jest na tyle częste, aby uzasadniać rutynowe badania przesiewowe w obu kierunkach oraz staranną ocenę różnicową.[8, 18] Systematyczny przegląd skoncentrowany na genetyce wyraźnie zaleca rutynowe badania przesiewowe w kierunku ADHD u osób z ASD i odwrotnie „ze względu na ich nakładanie się genetyczne”, łącząc praktykę kliniczną z dowodami etiologicznymi.[18]
Implikacje terapeutyczne wynikają bezpośrednio z uznania współchorobowości, a nie jej wykluczania diagnostycznego.[3, 4] Przed DSM-5 argumentowano, że brak pozwolenia na postawienie obu diagnoz miał „konsekwencje dla leczenia”, ponieważ osoby z objawami ASD i ADHD mogły nie zostać zidentyfikowane i mogły doświadczyć opóźnienia lub odmowy leczenia ADHD.[4] Przegląd narracyjny dodatkowo argumentuje, że pogląd, iż ADHD nie może być diagnozowane ani leczone w przypadku ASD „jest mitem, który należy rozwiać”, stwierdzając, że wiele osób z oboma stanami może „odnieść duże korzyści” z leczenia objawów ADHD.[4]
Ponieważ współwystępujące prezentacje są wielokrotnie kojarzone z większym upośledzeniem i bardziej trwałym obciążeniem objawami, kilka źródeł opowiada się za zintegrowanym lub multidyscyplinarnym podejściem do opieki.[3, 10] Jeden z niedawnych przeglądów wyraźnie stwierdza, że podejście multidyscyplinarne łączące leczenie behawioralne, poznawcze i farmakologiczne „wydaje się najskuteczniejsze”.[26] Szerzej, podejścia interwencyjne mogą się różnić w ASD i ADHD mimo nakładania się, co wzmacnia praktyczne znaczenie rozróżniania domen, nawet gdy istnieje nakładanie się etiologiczne.[5]
Poniższa tabela podsumowuje, jak różne poziomy analizy odnoszą się do pytania „identyczne vs odrębne”.
Wnioski
W oparciu o kliniczne, genetyczne, neurobiologiczne i poznawcze dowody, ADHD i ASD najlepiej charakteryzować jako nakładające się, ale odrębne stany neurorozwojowe, a nie to samo zaburzenie.[1, 27] Przeglądy wyraźnie argumentują, że istnieje „pewne nakładanie się”, ale „wystarczająco dużo różnic”, aby uzasadnić oddzielne kategorie diagnostyczne, używając analogii, że stany te są raczej „kuzynami” niż „bliźniakami”.[1]
Najsilniejsze ustalone odkrycia wspierają częstą komorbilność i znaczne wspólne obciążenie genetyczne, w tym umiarkowane korelacje genetyczne i wspólne loci, co przemawia przeciwko czysto artefaktowemu wyjaśnieniu współwystępowania.[3, 5] Jednocześnie loci różnicujące zaburzenia, przeciwne kierunki efektów allelicznych oraz różnice poznawcze i neurobiologiczne na poziomie komponentów wspierają pogląd, że te dwa stany nie są identyczne i mogą znacząco różnić się pod względem mechanizmów i potrzeb klinicznych.[3, 12, 19] Wyłaniający się konsensus w dostarczonej literaturze sprzyja zatem modelowi, w którym wspólne ryzyko neurorozwojowe i plejotropia tworzą nakładanie się i komorbilność, podczas gdy dodatkowe ścieżki różnicujące przyczyniają się do odrębnych profili objawowych i wyników.[12, 24]
