Abstract
Stałe doustne formulacje o stałym stosunku składników są ze swej natury podatne na zmienność międzyjednostkową, ponieważ jakakolwiek separacja składników po wymieszaniu przekłada się bezpośrednio na błąd stosunku składników na poziomie jednostki dawkowania.[1, 2] Dostarczone dowody wskazują, że brak jednolitości zawartości (CU) może wynikać zarówno z nieodpowiedniego wymieszania, jak i z segregacji początkowo akceptowalnej mieszaniny podczas dalszego transportu lub prasowania, co oznacza, że „dobra jednolitość na etapie mieszalnika” nie jest wystarczająca do zapewnienia właściwego stosunku składników w dostarczanej dawce.[1, 2] W przypadku mieszanin dwuskładnikowych istotne znaczenie ma wiele mechanizmów segregacji, w tym przesiewanie, fluidyzacja/porywanie wywołane przepływem powietrza, segregacja toczna oraz przepływ lejowy wywołany rozładunkiem z leja zsypowego, z których każdy może zostać zainicjowany, gdy cząstki różnią się wielkością lub innymi właściwościami fizycznymi i mają możliwość przemieszczania się względem siebie.[1, 2] Dowody wskazują ponadto, że zwiększenie kohezyjności międzycząsteczkowej za pomocą cienkiej warstwy cieczy jest typową strategią przeciwdziałającą segregacji i może znacznie obniżyć wskaźnik segregacji (np. spadek współczynnika zmienności z 0.46 do 0.29 w jednym z badań) bez istotnego pogorszenia sypkości.[3]
W tych ramach granulacja mokra w złożu fluidalnym jest prezentowana jako mechanistycznie uzasadniona metoda przekształcania potencjalnie podatnej na segregację mieszaniny proszków w odporne na segregację granulaty, ponieważ roztwór spoiwa jest rozpylany na proszek, a granulki powstają w wyniku adhezji kropel do cząstek, podczas gdy suszenie zachodzi jednocześnie w tej samej operacji jednostkowej.[4] Ponadto zgromadzona baza dowodowa traktuje wilgoć jako krytyczną zmienną stanu: pochłanianie wilgoci zmienia właściwości fizyczne i przetwarzalność proszku (w tym mieszanie i suszenie), podwyższona RH może zwiększać kohezyjność i prowadzić do aglomeracji, a zawilgocenie może obniżyć dokładność dozowania i stwarzać wyzwania podczas dalszych etapów procesu.[5, 6] W związku z tym niezawodne wytwarzanie wrażliwych na wilgoć systemów o stałym stosunku składników jest wspierane przez ilościowe profilowanie wilgoci (jako „odcisk palca”), jawne analizowanie bilansu wilgoci (wilgoć usunięta w stosunku do zakumulowanej) oraz strategie sterowania ze sprzężeniem zwrotnym, takie jak dynamiczna kontrola wilgoci przy użyciu pomiarów in-line w bliskiej podczerwieni, które mogą zmniejszyć zmienność międzyseriową.[7, 8]
Wprowadzenie
Problem produkcyjny poruszany w niniejszym artykule dotyczy zachowania stałego stosunku składników w binarnej (lub niskoskładnikowej) stałej postaci produktu (formulacji) w całym cyklu operacji z proszkami, ich transferu i formowania w jednostki dawkowania, w warunkach, w których wilgoć może zmieniać właściwości materiału.[1, 5] Cytowana literatura dotycząca CU definiuje dwie główne przyczyny technologiczne niepowodzenia w zakresie CU jako: (i) nieoptymalne mieszanie i brak możliwości osiągnięcia jednorodności mieszaniny jako półproduktu oraz (ii) segregację początkowo dobrze wymieszanego materiału podczas późniejszych operacji lub kompresji, co bezpośrednio uzasadnia stosowanie kompleksowych strategii kontroli (end-to-end), a nie tylko kontroli pojedynczych operacji jednostkowych.[1] Z kolei cytowana literatura naukowa dotycząca wpływu wilgoci wskazuje, że materiały absorbujące/adsorbujące wilgoć mogą ulegać zmianom właściwości fizycznych i charakterystyki produktu (np. sypkości, ściśliwości, przywierania/klejenia [sticking/picking]), a te wywołane wilgocią zmiany wpływają na zdolność do przetwarzania w typowych etapach produkcyjnych, w tym podczas mieszania, powlekania i suszenia.[5] Ponieważ pochłanianie wilgoci może zwiększać kohezję przy wysokiej RH i sprzyjać powstawaniu aglomeratów, kontrolowanie wilgotności nie jest jedynie parametrem wpływu na komfort pracy, lecz czynnikiem decydującym o tym, czy proszki pozostaną sypkie, czy też wykażą zmienną podatność na aglomerację lub przywieranie.[5]
Stawiana tutaj teza techniczna dotyczy zatem kontroli procesu produkcyjnego: formulacje o stałym stosunku składników wymagają zarówno (a) odpornych na segregację stanów materiału, jak i (b) kontroli stanu wilgotności podczas przetwarzania, ponieważ zarówno segregacja, jak i wywołane wilgocią zmiany właściwości są udokumentowanymi przyczynami niedokładności dawkowania oraz niepowodzeń na dalszych etapach procesu.[1, 6] Baza dowodowa wykorzystana w tym opracowaniu koncentruje się w trzech obszarach: mechanizmach segregacji/niepowodzenia w zakresie CU, granulacji w złożu fluidalnym jako procesie zwiększającym jednorodność oraz koncepcjach pomiaru i kontroli wilgoci – w związku z tym raport skupia się odpowiednio na argumentacji inżynieryjnej i związanej z systemami jakości, popartej tymi źródłami.[1, 4, 7]
Sekcja 1
Dostarczenie stałego stosunku składników w każdej jednostce dawkowania jest w praktyce problemem związanym z CU, ponieważ każde odchylenie w zawartości jednego składnika w stosunku do drugiego staje się odchyleniem stosunku na poziomie jednostki.[1, 9] Przegląd CU jednoznacznie wskazuje segregację po zmieszaniu jako główną przyczynę niepowodzenia CU podczas manipulowania materiałem lub kompresji, co oznacza, że wymogu „precyzyjnego stosunku” nie można spełnić wyłącznie poprzez kwalifikację działania mieszalnika.[1] Tę samą logikę potwierdzają stosowane wytyczne dotyczące segregacji, według których można uzyskać doskonałą jednorodność mieszaniny w mieszalniku, a mimo to dostarczyć produkt poza specyfikacją, jeśli zignoruje się segregację na dalszych etapach procesu, co łączy zapewnienie odpowiedniego stosunku składników z całą ścieżką postępowania z materiałem, a nie tylko z pojedynczym etapem mieszania.[2]
W systemach o stałym stosunku składników ryzyko ulega zwiększeniu, gdy jeden ze składników występuje w warunkach niskiego rozcieńczenia lub zachowuje się jak „składnik mniejszościowy”, ponieważ niewielki bezwzględny dryf masy odpowiada dużej względnej zmianie dostarczonej ilości tego składnika, a tym samym stosunku składników.[1] Z empirycznego punktu widzenia cytowane tutaj badanie metod mieszania wykazuje, że manualne mieszanie uporządkowane nie pozwoliło na osiągnięcie farmakopealnej CU pomimo 32 minut mieszania, podczas gdy mieszanie geometryczne mogło prowadzić do uzyskania jednorodnych mieszanin przy niskim rozcieńczeniu przy dłuższym czasie prowadzenia procesu, co wskazuje, że strategia mieszania i poziom rozcieńczenia silnie ze sobą oddziałują w kontekście wyników CU.[9] To samo badanie łączy niejednorodne mieszaniny z rozbieżnościami w zawartości API i niepowodzeniem jakościowym produktu, co przekłada się ogólnie na niezgodność stosunku składników w każdym produkcie wieloskładnikowym, w którym każdy składnik musi być dostarczany w ściśle kontrolowanej proporcji.[9]
Z powyższych dowodów wynika następujący wniosek dla procesu produkcyjnego: ponieważ niepowodzenia CU mogą wynikać zarówno z niewystarczającego mieszania, jak i z segregacji po zmieszaniu, strategia ochrony stosunku składników must łączyć (i) początkowe podejście do mieszania odpowiednie dla niskiego rozcieńczenia oraz (ii) strategię ograniczania segregacji na dalszych etapach procesu, aby zapobiec dryfowi podczas transferu, przechowywania, zasilania i kompresji.[1, 9]
Sekcja 2
Mieszanie suche kończy się niepowodzeniem w przewidywalny sposób, gdy interakcje między materiałem a urządzeniem umożliwiają względny ruch składników po zmieszaniu, ponieważ segregacja zachodzi wtedy, gdy cząstki różnią się wielkością, gęstością, kształtem lub właściwościami powierzchniowymi i mogą przemieszczać się względem siebie po zmieszaniu.[2] Przegląd CU wskazuje, że choć w inżynierii istnieje wiele mechanizmów segregacji, tylko część z nich ma zazwyczaj znaczenie w przetwarzaniu farmaceutycznych substancji stałych, a mianowicie przesiewanie, fluidyzacja/porywanie oraz segregacja toczna, co zapewnia precyzyjny zestaw trybów uszkodzeń do oceny przy projektowaniu procesów dla mieszanin o krytycznym stosunku składników.[1] Ten sam przegląd określa również ilościowy warunek przesiewania w mieszaninie dwuskładnikowej — stosunek wielkości cząstek wynoszący co najmniej 1.3:1 — obok wymagań takich jak odpowiednio duża średnia wielkość cząstek i sypkość, co oznacza, że niedopasowanie rozkładu wielkości cząstek (PSD) może stworzyć mechanistyczną ścieżkę do rozwarstwienia, nawet jeśli początkowe wymieszanie jest odpowiednie.[1]
Urządzenia na dalszych etapach procesu mogą potęgować segregację, nawet gdy mieszalnik zapewnia akceptowalną jednorodność pośrednią, ponieważ rozładunek z leja zasypowego i reżim przepływu określają sposób, w jaki proszki uwarstwiają się i rozdzielają podczas dozowania.[1] W szczególności przepływ lejowy jest opisywany jako niepożądane zjawisko prowadzące do segregacji cząstek w lejach zasypowych o ścianach zbyt płaskich lub szorstkich, aby umożliwić łatwe zsuwanie się cząstek, co wiąże ryzyko zaburzenia stosunku składników z konstrukcją dozownika/leja i warunkami operacyjnymi, a nie z samym procesem mieszania.[1] Dane wskazują również, że wibracje mogą indukować niejednorodność warstwową, co wykazano poprzez pobieranie próbek poddanej wibracjom mieszaniny z górnej, środkowej i dolnej strefy, a także że adhezja do powierzchni metalowych może być czynnikiem generującym niejednorodność w takich układach.[10]
Poniższa tabela zestawia mechanizmy segregacji bezpośrednio cytowane w bazie piśmiennictwa i łączy każdy z nich z praktycznym instrumentem kontroli, który można poddać testom i kwalifikacji.
| Czynnik wywołujący segregację | Opis mechanistyczny w piśmiennictwie | Praktyczne implikacje produkcyjne dla mieszanin o stałym stosunku składników |
|---|---|---|
| Przesiewanie (perkolacja) | Przesiewanie jest jednym z istotnych mechanizmów segregacji w przetwarzaniu farmaceutycznych substancji stałych.[1] Stosunek wielkości cząstek w mieszaninie dwuskładnikowej musi wynosić co najmniej 1.3:1, aby doszło do przesiewania (przy spełnieniu innych warunków).[1] | Dopasowanie PSD (lub celowa granulacja) staje się strategią ochrony stosunku składników, ponieważ niedopasowanie PSD może spełniać kryteria przesiewania i powodować rozwarstwienie podczas transferu lub wibracji.[1, 10] |
| Fluidyzacja / porywanie | Fluidyzacja (porywanie powietrza) i porywanie cząstek w strumieniu powietrza są wymienione wśród istotnych mechanizmów segregacji w przetwarzaniu farmaceutycznych substancji stałych.[1] | Transfer pneumatyczny i warunki rozładunku wspomaganego powietrzem powinny być oceniane jako etapy stwarzające ryzyko dla zachowania stosunku składników, ponieważ porywanie może selektywnie przenosić cząstki drobne lub frakcje o niskiej gęstości.[1] |
| Segregacja toczna | Segregacja toczna została zidentyfikowana jako jeden z istotnych mechanizmów w przetwarzaniu farmaceutycznych substancji stałych.[1] | Rynny zsypowe, tworzenie się stożków i przepływ po powierzchni swobodnej mogą powodować separację opartą na trajektorii ruchu, co uzasadnia stosowanie kontrolowanych rozwiązań napełniania i opróżniania.[1] |
| Przepływ lejowy w lejach zasypowych | Przepływ lejowy jest opisywany jako niepożądany i sprzyjający segregacji w lejach o niewystarczająco stromych lub gładkich ścianach.[1] | Geometria leja, wykończenie ścian i kwalifikacja reżimu przepływu stają się krytyczne dla CU w przypadku mieszanin o stałym stosunku składników, ponieważ rozładunek może generować gradienty stężenia typu „pierwsze weszło, ostatnie wyszło”.[1] |
| Wibracje i adhezja | Pobieranie próbek po wibracjach z wielu pionowych stref wykazuje ryzyko uwarstwienia, a przywieranie do powierzchni metalowych jest wskazane jako przyczyna niejednorodności w jednym z badań.[10] | Podajniki wibracyjne, przenośniki i metalowe powierzchnie kontaktowe mogą powodować zależne od lokalizacji przesunięcia stosunku składników, co oznacza konieczność przeprowadzenia testów warunków skrajnych pod wpływem wibracji oraz wdrożenia strategii modyfikacji powierzchni/uziemienia.[10] |
Drugą klasą działań łagodzących, udokumentowaną w zbiorze danych, jest modyfikacja oddziaływań międzycząsteczkowych w celu zmniejszenia tendencji do rozwarstwiania się podczas manipulacji materiałem.[3] W szczególności zwiększenie kohezyjności cząstek poprzez powlekanie cienką warstwą cieczy jest opisywane jako typowa metoda ograniczania segregacji, a to samo badanie wykazuje spadek współczynnika zmienności z 0.46 do 0.29 (blisko 37% redukcji wskaźnika segregacji) po powleczeniu, podczas gdy porównania kąta nasypu wykazują pomijalny wpływ na sypkość.[3] Dane te wspierają ogólną zasadę projektową, zgodnie z którą „mikrozwilżanie” i kontrolowana adhezja mogą być wykorzystywane do tworzenia bardziej stabilnych układów bez konieczności pogarszania przetwarzalności, co koncepcyjnie wpisuje się w strategie stabilizacji oparte na granulacji w celu ochrony stosunku składników.[3]
Sekcja 3
Granulacja na mokro w złożu fluidalnym jest pozycjonowana w dostarczonych źródłach jako preferowana strategia, gdy celem jest przezwyciężenie problemów z CU i wytworzenie jednorodnych, odpornych na segregację mieszanin, ponieważ w wyniku aglomeracji powstają silne wiązania API–substancja pomocnicza.[4] Źródła opisują podstawowy mechanizm złoża fluidalnego: roztwór spoiwa jest rozpylany nad złożem proszku (przeciwnie do przepływu powietrza), granulki powstają w wyniku adhezji kropel cieczy do cząstek stałych, a suszenie zachodzi jednocześnie podczas procesu granulacji, tworząc sprzężoną trajektorię zwilżania–aglomeracji–suszenia w jednym aparacie.[4] W ocenie porównawczej cytowanej w bazie dowodowej zarówno granulacja w złożu fluidalnym, jak i technika alternatywna przyniosły akceptowalne rezultaty, niemniej lepsze wyniki uzyskano w przypadku granulacji w złożu fluidalnym, a różnice w charakterystyce granulek wskazano jako przyczynę odmiennych wyników CU w zależności od zastosowanej techniki.[4]
Ta sama baza dowodowa wspiera podejście zorientowane na wilgotność w kontrolowaniu granulacji w złożu fluidalnym, ponieważ wilgoć jest zarówno parametrem wejściowym (rozpylane spoiwo), jak i wyjściowym (odparowanie przez powietrze wlotowe), a zawartość wilgoci wpływa na kinetykę wzrostu granulek oraz atrybuty jakościowe.[7, 11] Proces granulacji na mokro w złożu fluidalnym jest jednoznacznie opisany jako składający się z etapów mieszania na sucho, granulacji na mokro i suszenia, co potwierdza, że ochrona proporcji składników musi być oceniana w ramach procesu wieloetapowego, a nie tylko podczas mieszania.[7] W ramach tego wieloetapowego procesu profilowanie wilgoci w trakcie całego przebiegu opisywane jest jako „odcisk palca” przydatny w rozwoju procesu i rozwiązywaniu problemów, a prognozowanie bilansu wilgoci opisywane jest w kategoriach dwóch parametrów: wilgoci usuniętej i wilgoci zakumulowanej w mokrych granulach.[7]
Kontrola wilgotności jest również uzasadniona udokumentowanymi w bazie dowodowej zależnościami między wilgocią a właściwościami materiału.[5, 6] Materiały, które absorbują/adsorbują wilgoć, mogą ulegać zmianom właściwości fizycznych i charakterystyki produktu (w tym płynności oraz przywierania i wyrywania [sticking/picking]) oraz zmianom zdolności technologicznej w operacjach takich jak mieszanie, powlekanie i suszenie, co sugeruje, że dryft wilgoci może przekładać się zarówno na tendencję do segregacji, jak i zakłócenia procesu w środowiskach o wysokiej wilgotności lub zmiennej wilgotności powietrza.[5] Przy wysokiej RH zwiększona kohezja prowadzi do powstawania aglomeratów, a absorpcja wilgoci powoduje zwilżenie ciał stałych i wpływa na płynność proszków, kompaktowalność, dokładność dozowania i twardość, co łącznie motywuje do rygorystycznej kontroli RH oraz monitorowania stanu wilgoci jako działań chroniących CU.[5, 6] Zgodnie z tymi zagrożeniami cytowany przegląd wskazuje, że w celu zapewnienia płynniejszego przebiegu procesów można podjąć środki takie jak kontrolowanie RH oraz stosowanie adsorbentów, substancji poślizgowych i upłynniających, co wspiera praktyczne podejście oparte na zestawie narzędzi (toolbox), a nie na poleganiu na pojedynczym elemencie sterującym.[6]
W obrębie samej granulacji źródła wskazują, że zawartość wilgoci ma „głęboki wpływ” na dynamikę granulacji: wysoka wilgotność prowadzi do szybkiego wzrostu cząstek, podczas gdy niska wilgotność powoduje powolny wzrost lub niemal jego brak z powodu niskiej szybkości koalescencji, co implikuje konieczność aktywnego utrzymywania okna operacyjnego w celu osiągnięcia docelowej wielkości granulek i jednorodności wewnętrznej.[11] Opisano również, że wilgotność resztkowa produktu końcowego bezpośrednio wpływa na właściwości granulek, kolejne etapy po granulacji (np. tabletkowanie) oraz stabilność produktu podczas przechowywania, co łączy kontrolę wilgoci w procesie zarówno z możliwościami produkcyjnymi, jak i zarządzaniem ryzykiem dotyczącym okresu trwałości.[12] Wariant procesu – pulsacyjna granulacja fluidalna z rozpylaniem (pulsed spray fluidized bed granulation) – został opisany jako wykorzystujący przerywane podawanie cieczy w celu umożliwienia okresowego suszenia i ponownego zwilżania, co zapewnia lepszą kontrolę zawartości wilgoci w granulacie i zmniejsza ryzyko zapadnięcia się złoża, co jest zgodne z szerszym motywem, że kontrolowanie trajektorii wilgoci może stabilizować wyniki procesu.[11]
Kolejną dźwignią kontrolną opisaną w źródłach jest pomiar wilgoci i automatyczne sterowanie przy użyciu technologii analizy procesu (PAT).[8] W jednym z badań opracowano strategie dynamicznej kontroli wilgotności (DMC) i statycznej kontroli wilgotności (SMC) w oparciu o wartości wilgoci NIR in-line oraz algorytm sterowania, a odnotowane stabilne działanie w zakresie kontroli wilgotności i niska zmienność między seriami wskazały, że DMC była znacząco lepsza od innych ocenianych metod granulacji.[8] Wraz z koncepcją profilowania wilgoci jako „odcisku palca” procesu, wspiera to projektowanie złoża fluidalnego jako kontrolowanego „mikrośrodowiska”, w którym dystrybucja i usuwanie wody są mierzone i kierowane ku powtarzalnemu punktowi końcowemu zgodnemu z kluczowymi dla proporcji celami jednolitości zawartości.[7, 8]
Poniższa tabela podsumowuje koncepcje kontroli wilgotności zawarte w bazie dowodowej oraz specyficzne funkcje produkcyjne, którym służy każda z tych koncepcji.
| Koncepcja kontroli wilgotności | Stwierdzenie dowodowe | Funkcja produkcyjna dla ochrony proporcji |
|---|---|---|
| Profilowanie wilgotności (Moisture fingerprinting) | Profilowanie wilgoci w trakcie całego procesu może być stosowane jako „odcisk palca” dla formulacji/procesu oraz do rozwiązywania problemów.[7] | Wykrywa dryft trajektorii wilgoci, który mógłby zmienić kohezję, wzrost granulek i stabilność CU na dalszych etapach.[5, 7] |
| Jawny bilans wilgoci | Prognozowanie bilansu wilgoci wymaga uwzględnienia wilgoci usuniętej i wilgoci zakumulowanej w mokrych granulach.[7] | Umożliwia racjonalne ustawienie parametrów powietrza wlotowego oraz rozpylania/spoiwa w celu osiągnięcia docelowego punktu końcowego wilgotności granulek powiązanego ze stabilnymi właściwościami.[7, 12] |
| NIR in-line i algorytmy sterowania | Strategie DMC i SMC zostały opracowane przy użyciu wartości wilgoci NIR in-line oraz algorytmów sterowania.[8] | Przekształca wilgoć z niekontrolowanego zakłócenia w zmienną kontrolowaną, wspierając powtarzalność między seriami.[8] |
| Dynamiczna kontrola wilgotności | Stabilne działanie w zakresie kontroli wilgotności oraz niska zmienność między seriami wykazały, że DMC była znacząco lepsza od innych metod.[8] | Zmniejsza zmienność stanu wilgoci między seriami, która może powodować różnice we wzroście granulek i zmienność CU na dalszych etapach.[8, 11] |
| Pulsacyjne sterowanie rozpylaniem | Przerywane podawanie cieczy pozwala na okresowe suszenie/ponowne zwilżanie, poprawiając kontrolę wilgoci i zmniejszając ryzyko zapadnięcia się złoża.[11] | Utrzymuje fluidyzację i stabilny wzrost granulek w zmiennych warunkach, wspierając spójne formowanie granulek i operowanie nimi.[11] |
Sekcja 4
Weryfikacja na poziomie serii dla produktów o stałym stosunku składników znajduje oparcie w bazie dowodowej głównie w dwóch obszarach analityczno-kontrolnych: (i) weryfikacji odporności CU na segregację podczas transportu i manipulacji oraz (ii) weryfikacji stanu i zachowania wilgoci jako czynnika determinującego przetwarzalność i stabilność.[1, 12] Sposób ujęcia przyczyn niezgodności CU w przeglądzie CU sugeruje, że weryfikacja musi uwzględniać zarówno efektywność mieszania, jak i podatność na segregację podczas transportu lub tabletkowania, dlatego strategie zwalniania serii i walidacji procesu muszą obejmować pobieranie prób/monitorowanie czułe na gradienty wywołane segregacją, a nie opierać się wyłącznie na pojedynczym zestawie prób z „końca mieszania” (end-of-blend).[1] Zgodnie z tym, pobieranie prób z górnej, środkowej i dolnej części po przeprowadzeniu badania wibracyjnego stanowi przykład koncepcji testu przeciążeniowego (challenge test), w którym próbkowanie zależne od lokalizacji jest stosowane do wykrywania rozwarstwienia (stratyfikacji), co można zaadaptować jako test warunków skrajnych (stress test) dla oceny stabilności stosunku składników w mieszaninie suchej lub półprodukcie przed etapem granulacji.[10]
Weryfikacja wilgotności jest uzasadniona udokumentowanym wpływem wilgoci na właściwości proszku oraz jego zachowanie w kolejnych etapach procesu.[5, 6] Ponieważ końcowa zawartość wilgoci resztkowej produktu bezpośrednio wpływa na właściwości granulatu, procesy pogranulacyjne oraz stabilność podczas przechowywania, zawartość wilgoci staje się parametrem istotnym z punktu widzenia zwalniania serii, a nie jedynie wygodnym wskaźnikiem wewnątrzprocesowym.[12] Szczególnie w przypadku procesów w złożu fluidalnym, profilowanie wilgotności jest określane jako użyteczny „odcisk palca” (fingerprint) na etapie rozwoju i rozwiązywania problemów technologicznych, co wspiera koncepcję, że utrzymanie spójnej trajektorii wilgotności może stanowić element strategii kontroli w celu zapewnienia jednolitych właściwości granulatu pomiędzy seriami.[7]
Baza dowodowa wskazuje również, że same metody pomiarowe muszą być zaprojektowane tak, aby kontrolować wilgotność początkową jako zmienną podczas oceny higroskopijności lub zachowania związanego z pochłanianiem wilgoci.[13] Jedno ze źródeł zauważa, że metoda Ph. Eur. nie zaleca wstępnego przygotowania próbki (pretreatment), w związku z czym badania mogą rozpoczynać się przy pewnej zawartości wilgoci, ponieważ wstępne ważenie odbywa się w środowisku laboratoryjnym (często przy około 60% RH), podczas gdy proponowana metoda obejmuje etap wstępnego przygotowania (pretreatment), aby zapewnić, że wyniki będą niezależne od początkowej wilgotności materiału.[13] W przypadku formulacji o wysokiej wrażliwości wspiera to filozofię kontroli jakości, w której „początkowy stan wilgotności” jest traktowany jako kontrolowany warunek wyjściowy zarówno dla surowców przychodzących, jak i półproduktów, ponieważ niekontrolowana wilgotność początkowa może zaburzać zarówno wyniki procesowe, jak i interpretację danych dotyczących sorpcji wilgoci stosowanych do ustalania parametrów kontrolnych RH oraz suszenia.[13]
Zwięzła, kompleksowa logika weryfikacji (end-to-end) poparta cytowaną literaturą przedstawia się następująco.
- Zweryfikować ryzyko segregacji w warunkach reprezentatywnych obciążeń podczas manipulacji (np. rozładunek, wibracje, transfer), ponieważ niepowodzenie w zakresie CU może wynikać z segregacji następującej po początkowo jednorodnym wymieszaniu, a zależna od lokalizacji stratyfikacja została wykazana po wibracjach przy zastosowaniu wielopunktowego pobierania prób.[1, 10]
- Zweryfikować trajektorię wilgotności oraz wilgotność końcową, ponieważ pochłanianie wilgoci wpływa na płynność, ściśliwość, dokładność dozowania i skłonność do aglomeracji, a wilgoć resztkowa wpływa na dalsze etapy procesu oraz stabilność.[5, 6, 12]
- W przypadkach, gdy zachowanie wilgoci jest charakteryzowane w celu ustalenia parametrów kontrolnych, należy zastosować zdefiniowane przygotowanie wstępne (pretreatment), aby uniezależnić wyniki od wilgotności początkowej, co jest zgodne z krytyką metod bez zaleconego przygotowania wstępnego zawartą w bazie dowodowej.[13]
Dyskusja
Integracja dowodów w zakresie segregacji, granulacji i kontroli wilgotności sugeruje spójny system jakości dla preparatów o stałym stosunku składników, zbudowany wokół zarządzania dwoma sprzężonymi ryzykami: (i) rozdzieleniem składników w wyniku ruchu cząstek i segregacji wywołanej przez urządzenia oraz (ii) zmianami kohezji proszku, przepływu i dynamiki powstawania granulatu wywołanymi przez wilgoć.[2, 5]
Stwierdzenie zawarte w przeglądzie dotyczącym CU, że niepowodzenia w zakresie CU mogą być spowodowane zarówno suboptymalnym mieszaniem, jak i segregacją podczas przetwarzania/prasowania, oznacza, że proces musi być zaprojektowany jako „tolerancyjny na segregację” lub przekształcony w bardziej stabilny stan materiału (np. granulat) przed wystąpieniem transferów najbardziej podatnych na segregację.[1, 4] W tym kontekście granulacja w złożu fluidalnym jest wspierana jako transformacja produkcyjna wybrana w celu pokonania problemów z CU i wytworzenia odpornych na segregację mieszanin na drodze aglomeracji, przy jednoczesnym suszeniu w trakcie procesu, co zapewnia wiarygodną drogę do stabilizacji składu w skali granulatu w sposób, którego samo mieszanie na sucho może nie utrzymać podczas dalszego przetwarzania.[4]
Wilgoć jest przekrojową zmienną krytyczną, ponieważ wpływa zarówno na skłonność do segregacji (poprzez kohezję i aglomerację), jak i na kinetykę oraz punkty końcowe granulacji (poprzez koalescencję i wilgotność resztkową).[5, 11] Dowody na to, że wysoka RH zwiększa kohezyjność i może powodować tworzenie aglomeratów, stanowią uzasadnienie dla ścisłej kontroli środowiskowej w „parku maszynowym” urządzeń, podczas gdy dowody na to, że wchłanianie wilgoci wpływa na dokładność dozowania i wyzwania związane z dalszym przetwarzaniem, uzasadniają traktowanie kontroli RH jako części strategii CU, a nie wyłącznie jako wymogu obiektowego.[5, 6] Te same źródła wspierają stosowanie pragmatycznych substancji pomocniczych i procesowych – kontroli RH oraz adsorbentów, lubrykantów i substancji poślizgowych – w celu poprawy stabilności procesu, gdy problemem są higroskopijność i zwilżanie.[6]
Perspektywa bilansu wilgoci przedstawiona dla granulacji na mokro w złożu fluidalnym (wilgoć zakumulowana w stosunku do usuniętej) oraz postrzeganie profilowania wilgoci jako „odcisku palca” procesu wspólnie wspierają budowę pakietu charakterystyki procesu, w którym trajektoria wilgoci jest głównym deskryptorem „stanu procesu”.[7] W połączeniu ze strategiami DMC opartymi na in-line NIR, które wykazują stabilną kontrolę wilgotności i niską zmienność między seriami, elementy te tworzą strukturę zamkniętej pętli w celu zmniejszenia zmienności zależnego od wilgoci wzrostu granulatu oraz punktów końcowych wilgotności resztkowej, z których oba są w dowodach powiązane z właściwościami granulatu i stabilnością na dalszych etapach.[8, 11, 12] Metoda natrysku pulsacyjnego stanowi dodatkową, możliwą do zinterpretowania mechanistycznie dźwignię poprzez ustrukturyzowanie cykli zwilżania/suszenia w celu lepszej kontroli wilgotności granulatu i zmniejszenia ryzyka zapadnięcia się złoża, pomagając tym samym utrzymać proces w jego oknie operacyjnym wilgotności.[11]
Wreszcie, dowody na ograniczanie segregacji dotyczące powlekania cienką warstwą cieczy stanowią pomost między paradygmatami „mieszanki suchej” i „granulowanej”: zwiększenie kohezyjności poprzez kontrolowane nakładanie warstw cieczy jest opisywane jako typowa metoda ograniczania segregacji i, jak wykazano w jednym zbiorze danych, zmniejsza indeks segregacji przy jedynie nieznacznym wpływie na sypkość, co wpisuje się w szerszy motyw, że kontrolowane mikrozwilżanie może tworzyć bardziej stabilne układy wielocząstkowe.[3] Rozpatrywane jako system, wnioski te wspierają strategię ochrony stosunku składników, która (a) ogranicza możliwości względnego ruchu cząstek poprzez powstawanie granulatu oraz (b) utrzymuje kontrolowany stan wilgotności, tak aby wytwarzane granulaty były powtarzalne i stabilne między seriami.[4, 8]
Podsumowanie
Dostarczona baza dowodowa wspiera argument inżynieryjny, że produkty proszkowe o stałym stosunku składników są narażone na ryzyko błędu stosunku składników między poszczególnymi jednostkami, ponieważ niepowodzenia w zakresie CU wynikają zarówno z niewystarczającego wymieszania, jak i z segregacji początkowo jednorodnych mieszanin podczas manipulacji lub kompresji.[1, 2] Te same dowody wskazują na ograniczony zestaw istotnych w praktyce mechanizmów segregacji (przesiewanie, fluidyzacja/porywanie, segregacja przez staczanie) oraz podkreślają specyficzne ryzyka sprzętowe, takie jak przepływ lejowy w lejach zasypowych oraz rozwarstwienie pod wpływem wibracji i adhezji, z których wszystkie mogą posłużyć do opracowania ukierunkowanych ocen ryzyka i testów obciążeniowych dla mieszanin o krytycznym stosunku składników.[1, 10] Granulacja mokra w złożu fluidalnym jest uznawana za skuteczną metodę stabilizacji, ponieważ rozpylanie spoiwa powoduje adhezję kropel i aglomerację przy jednoczesnym suszeniu, a dane porównawcze sugerują, że granulacja fluidalna może prowadzić do lepszych wyników CU niż metody alternatywne w co najmniej jednym ocenianym przypadku.[4] Ponieważ pochłanianie wilgoci zmienia właściwości proszku, może zwiększać kohezyjność przy wysokiej RH i pogarszać dokładność dozowania, strategia kontroli ukierunkowana na wilgoć — łącząca kontrolę RH, profilowanie wilgotności, jawne uwzględnienie bilansu wilgoci oraz dynamiczną kontrolę wilgotności in-line sterowaną technologią NIR — jawi się jako spójne podejście do zmniejszania zmienności i ochrony jednolitości w procesach wytwarzania wrażliwych na wilgoć.[5–8]
Ograniczenia i kierunki dalszych prac
Zakres dowodowy dostępny w tym przepływie pracy jest najsilniejszy w odniesieniu do mechanizmów segregacji, mechaniki granulacji w złożu fluidalnym oraz pomiaru/kontroli wilgotności, dlatego też zalecenia koncentrują się odpowiednio na zarządzaniu ryzykiem CU i kontroli stanu zawilgocenia, a nie na uzasadnieniu klinicznym konkretnego produktu czy określonym projekcie testu chromatograficznego.[1, 4, 8] Przyszłe prace techniczne, bezpośrednio poparte cytowanymi źródłami, obejmują rozszerzenie kontroli wilgotności opartej na PAT (np. DMC z wykorzystaniem in-line NIR i algorytmów sterowania) na dodatkowe receptury i reżimy operacyjne, aby w jeszcze większym stopniu poprawić skuteczność kontroli wilgotności oraz powtarzalność między seriami.[8] Dodatkowe przyszłe prace wspierane przez zebrane dowody obejmują sformalizowanie „odcisków palców” trajektorii wilgotności na potrzeby rozwoju i rozwiązywania problemów, a także wykorzystanie jawnych modeli ilości usuniętej/nagromadzonej wilgoci do kierowania badaniami nad skalowaniem i odpornością procesu w granulacji mokrej w złożu fluidalnym.[7] Wreszcie, biorąc pod uwagę, że wilgotność resztkowa wpływa na dalsze etapy przetwarzania oraz stabilność podczas przechowywania, systematyczne powiązanie punktów końcowych wilgotności resztkowej z zachowaniem podczas tabletkowania na dalszych etapach oraz z wynikami stabilności stanowi uzasadnione rozszerzenie opisanej tutaj strategii kontroli zorientowanej na wilgotność.[12]
