Özet
Sabit oranlı katı oral formülasyonlar, karıştırma işleminden sonra bileşenlerin herhangi bir şekilde ayrışmasının dozaj birimi seviyesinde doğrudan bir oran hatasına dönüşmesi nedeniyle, doğası gereği birimler arası değişkenliğe karşı hassastır.[1, 2] Sunulan kanıt tabanı, yetersiz içerik tekdüzeliğinin (CU) hem yetersiz karıştırmadan hem de başlangıçta kabul edilebilir bir karışımın akış aşağı işlemler veya sıkıştırma sırasında ayrışmasından kaynaklanabileceğini vurgulamaktadır; bu da "karıştırıcı çıkışındaki" iyi bir tekdüzeliğin, sunulan doz oranlarını güvence altına almak için tek başına yeterli olmadığını gösterir.[1, 2] İkili karışımlar için; eleme, hava tahrikli akışkanlaşma/sürüklenme, yuvarlanma ayrışması ve hazne deşarjı kaynaklı huni akışı dahil olmak üzere çoklu ayrışma mekanizmaları geçerlidir; partiküllerin boyut veya diğer fiziksel özellikler açısından farklılık göstermesi ve birbirlerine göre hareket etmesi durumunda bu mekanizmaların her biri tetiklenebilir.[1, 2] Kanıtlar ayrıca, ince bir sıvı tabakası aracılığıyla partiküller arası kohezivitenin artırılmasının tipik bir ayrışma önleyici strateji olduğunu ve akışkanlık üzerinde büyük bir olumsuz etki yaratmadan ayrışma indeksini önemli ölçüde azaltabildiğini (örneğin, bir çalışmada varyasyon katsayısının 0.46'dan 0.29'a düşmesi) göstermektedir.[3]
Bu çerçevede, akışkan yataklı yaş granülasyon, ayrışmaya eğilimli olabilecek bir toz karışımını ayrışmaya dirençli granüllere dönüştürmek için mekanistik olarak temellendirilmiş bir yöntem olarak sunulmaktadır; çünkü bağlayıcı çözelti tozun üzerine püskürtülür ve aynı ünite operasyonunda eş zamanlı olarak kurutma gerçekleşirken, damlacıkların partiküllere yapışmasıyla granüller oluşur.[4] Buna ek olarak, mevcut kanıt tabanı nemi kritik bir durum değişkeni olarak ele almaktadır: nem alımı tozun fiziksel özelliklerini ve işlenebilirliğini (karıştırma ve kurutma dahil) değiştirir, artan RH koheziviteyi artırarak aglomerasyonu tetikleyebilir ve ıslanma, dozajlama doğruluğunu bozarak akış aşağı taşıma zorluklarına neden olabilir.[5, 6] Buna göre, neme duyarlı sabit oranlı sistemlerin sağlam üretimi; kantitatif nem profili oluşturma (bir "parmak izi" olarak), açık nem dengesi yaklaşımı (uzaklaştırılan neme karşı biriken nem) ve partiler arası değişkenliği azaltabilen in-line yakın kızılötesi ölçümler kullanılarak gerçekleştirilen dinamik nem kontrolü gibi geri beslemeli kontrol stratejileri ile desteklenmektedir.[7, 8]
Giriş
Bu makalede ele alınan üretim problemi, nemin malzeme özelliklerini değiştirebildiği koşullar altında, toz taşıma, aktarma ve dozaj birimlerine dönüştürme işlemlerinin tüm aşamalarında, ikili (veya az bileşenli) bir katı formülasyondaki sabit bileşen oranının korunmasıdır.[1, 5] Atıfta bulunulan CU literatürü, CU başarısızlığının iki genel proses nedenini (i) suboptimal karıştırma ve bir ara ürün olarak karışım homojenliğinin sağlanamaması, ve (ii) başlangıçta iyi karıştırılmış malzemenin daha sonraki taşıma veya sıkıştırma sırasında ayrışması olarak tanımlamakta olup, bu durum yalnızca ünite operasyonuna yönelik değil, doğrudan uçtan uca kontrol stratejilerini teşvik etmektedir.[1] Diğer taraftan, atıfta bulunulan nem bilimi literatürü, nem absorbe/adsorbe eden malzemelerin fiziksel özelliklerinde ve ürün karakteristiklerinde (örn. akışkanlık, sıkıştırılabilirlik, sticking/picking) değişiklikler meydana gelebileceğini ve neme bağlı bu değişikliklerin karıştırma, kaplama ve kurutma dahil olmak üzere yaygın üretim adımlarındaki işlenebilirliği etkilediğini göstermektedir.[5] Nem alımı yüksek RH seviyelerinde kohezyonu artırabildiğinden ve aglomerat oluşumunu teşvik edebildiğinden, nem yönetimi yalnızca bir konfor parametresi değil, tozların serbest akışkan kalıp kalmayacağını veya aglomerasyon ya da yapışma eğilimlerinde değişkenlik gösterip göstermeyeceğini belirleyen temel bir unsurdur.[5]
Bu nedenle, burada geliştirilen teknik tez bir üretim kontrolü tezidir: sabit oranlı formülasyonlar, proses sırasında hem (a) ayrışmaya dirençli malzeme durumları hem de (b) nem durumu kontrolü gerektirir; çünkü hem ayrışma hem de neme bağlı özellik değişiklikleri, dozajlama hassasiyetsizliğine ve prosesin ilerleyen aşamalarındaki (downstream) başarısızlıklara yol açtığı belgelenmiş yollardır.[1, 6] Bu iş akışında kullanılan kanıt tabanı üç alanda yoğunlaşmaktadır: ayrışma/CU başarısızlık mekanizmaları, homojenliği artıran bir dönüşüm olarak akışkan yataklı granülasyon ve nem ölçümü/kontrolü kavramları. Dolayısıyla bu rapor, buna paralel olarak, söz konusu kaynaklar tarafından desteklenen bir mühendislik ve kalite sistemleri argümanına odaklanmaktadır.[1, 4, 7]
Bölüm 1
Her bir dozaj ünitesinde sabit bir oran elde edilmesi, pratikte bir CU sorunudur; çünkü bir bileşenin içeriğinde diğerine kıyasla meydana gelen herhangi bir sapma, ünite düzeyinde bir oran sapması haline gelir.[1, 9] CU değerlendirmesi, karıştırma sonrası segregasyonu, taşıma veya sıkıştırma sırasında başarısız CU'nun temel bir nedeni olarak açıkça ele almaktadır; bu da "hassas oran" gereksiniminin yalnızca karıştırıcı performans kalifikasyonu ile karşılanamayacağını göstermektedir.[1] Aynı mantık, mikserde mükemmel bir karışım homojenliği elde edilse bile, sonraki aşamalardaki segregasyon göz ardı edilirse spesifikasyon dışı ürün sevk edilebileceğini belirten uygulamalı segregasyon kılavuzu ile de desteklenmektedir; bu durum, oran güvencesini tek bir karıştırma adımından ziyade tüm proses yoluna bağlamaktadır.[2]
Sabit oranlı sistemlerde, bileşenlerden biri düşük seyreltmede bulunduğunda veya "minör bileşen" olarak davrandığında risk artar; çünkü küçük bir mutlak kütle sapması, o bileşenin iletilen miktarında ve dolayısıyla bileşen oranında büyük bir bağıl değişime karşılık gelir.[1] Ampirik olarak, burada atıfta bulunulan karıştırma yöntemi çalışması, manuel sıralı karıştırmanın 32 dakikalık karıştırmaya rağmen kompendiyal CU'yu sağlayamadığını; geometrik karıştırmanın ise daha uzun süreler uygulandığında düşük seyreltmede homojen karışımlar üretebildiğini rapor etmektedir; bu da karıştırma stratejisi ile seyreltme seviyesinin CU sonuçları üzerinde güçlü bir etkileşime sahip olduğunu göstermektedir.[9] Aynı çalışma, homojen olmayan karışımları API içeriğindeki tutarsızlığa ve ürün başarısızlığına bağlamaktadır; bu durum, her bir bileşenin kontrollü bir oranda sunulması gereken herhangi bir çok bileşenli üründeki oran hatasına genelenebilir.[9]
Yukarıdaki kanıtlardan üretimsel bir çıkarım elde edilmektedir: CU başarısızlıkları hem yetersiz karıştırmadan hem de karıştırma sonrası segregasyondan kaynaklanabildiği için, oran koruma stratejisi (i) düşük seyreltmeye uygun bir başlangıç karıştırma yaklaşımı ile (ii) transfer, depolama, besleme ve sıkıştırma sırasında sapmayı önlemek için sonraki aşamalarda bir segregasyon baskılama stratejisini birleştirmelidir.[1, 9]
Bölüm 2
Karıştırma sonrasında malzeme ve ekipman etkileşimleri bileşenlerin birbirine göre bağıl hareketine izin verdiğinde kuru harmanlama öngörülebilir şekilde başarısız olur; çünkü parçacıklar boyut, yoğunluk, şekil veya yüzey özellikleri bakımından farklılık gösterdiğinde ve karıştırma sonrasında birbirine göre hareket etmelerine izin verildiğinde segregasyon meydana gelir.[2] CU incelemesi, mühendislikte birçok segregasyon mekanizması bulunmasına rağmen, farmasötik katı işleme süreçlerinde genellikle yalnızca bir alt kümenin ilgili olduğunu vurgulamaktadır; spesifik olarak eleme, akışkanlaşma/sürüklenme ve yuvarlanma segregasyonu, oran-kritik karışımlar için proses tasarımında değerlendirilecek odaklanmış bir hata modları seti sunar.[1] Aynı inceleme ayrıca, ikili bir karışımda eleme için kantitatif bir koşul (en az 1.3:1 parçacık boyutu oranı) ile birlikte yeterince büyük ortalama parçacık boyutu ve serbest akışkan karakter gibi gereksinimleri de belirtmektedir; bu da parçacık boyutu dağılımı (PSD) uyumsuzluğunun, başlangıçtaki karıştırma yeterli olsa bile ayrışmaya giden mekanistik bir yol oluşturabileceği anlamına gelir.[1]
Proses akış yönündeki ekipmanlar, blender kabul edilebilir bir ara üniformite üretse bile segregasyonu artırabilir; çünkü bunker boşaltımı ve akış rejimi, tozların besleme sırasında nasıl tabakalandığını ve ayrıştığını belirler.[1] Özellikle, huni akışı, parçacıkların kolayca kayması için duvarları çok sığ veya pürüzlü olan bunkerlerde parçacık segregasyonuna yol açan istenmeyen bir fenomen olarak tanımlanmakta ve bu da oran riskini yalnızca karıştırmaya değil, besleyici/bunker tasarımına ve çalışma koşullarına bağlamaktadır.[1] Kanıtlar ayrıca, titreşime maruz bırakılmış bir karışımdan üst, orta ve alt bölgelerden numune alınarak gösterildiği üzere titreşimin katmanlı homojensizliğe yol açabileceğini ve metal yüzeylere yapışmanın bu tür sistemlerde homojensizliğin bir etkeni olabileceğini göstermektedir.[10]
Aşağıdaki tablo, kanıt tabanında açıkça belirtilen segregasyon mekanizmalarını bir araya getirmekte ve her birini test edilebilecek ve kalifiye edilebilecek pratik bir kontrol kaldıracına bağlamaktadır.
| Segregasyon tetikleyicisi | Kanıtlardaki mekanistik açıklama | Sabit oranlı karışımlar için pratik üretim etkisi |
|---|---|---|
| Eleme (perkolasyon) | Eleme, farmasötik katı işleme süreçlerindeki ilgili segregasyon mekanizmalarından biridir.[1] Elemenin meydana gelmesi için (diğer koşullarla birlikte) ikili bir karışımdaki parçacık boyutu oranının en az 1.3:1 olması gerekir.[1] | PSD eşleştirmesi (veya bilinçli granülasyon) bir oran koruma stratejisi haline gelir; çünkü PSD uyumsuzluğu eleme kriterlerini karşılayabilir ve transfer veya titreşim sırasında ayrışmaya neden olabilir.[1, 10] |
| Akışkanlaşma / sürüklenme | Akışkanlaşma (hava sürüklenmesi) ve parçacıkların bir hava akımında sürüklenmesi, farmasötik katı işleme süreçleri için ilgili segregasyon mekanizmaları arasında listelenmiştir.[1] | Pnömatik transferler ve hava tahrikli boşaltma koşulları, oran riski adımları olarak değerlendirilmelidir; çünkü sürüklenme, ince tanecikleri veya düşük yoğunluklu fraksiyonları seçici olarak hareket ettirebilir.[1] |
| Yuvarlanma segregasyonu | Yuvarlanma segregasyonu, farmasötik katı işleme süreçlerindeki ilgili mekanizmalardan biri olarak tanımlanmıştır.[1] | Transfer şutları, yığın oluşumu ve serbest yüzey akışı, yörünge tabanlı ayrışmaya yol açabilir ve bu durum kontrollü doldurma/boşaltma tasarımlarını teşvik eder.[1] |
| Bunkerlerde huni akışı | Huni akışı, duvarları yeterince dik veya pürüzsüz olmayan bunkerlerde istenmeyen ve segregasyonu teşvik eden bir durum olarak tanımlanmıştır.[1] | Bunker geometrisi, duvar yüzey kalitesi ve akış rejimi kalifikasyonu, sabit oranlı karışımlar için CU-kritik hale gelir; çünkü boşaltma işlemi “ilk giren/son çıkar” şeklinde bileşim gradyanları oluşturabilir.[1] |
| Titreşim ve yapışma | Titreşim sonrasında birden fazla dikey bölgeden numune alınması tabakalanma riskini ortaya koymaktadır ve bir çalışmada metal yüzeylere yapışmanın homojensizliğe yol açtığı belirtilmiştir.[10] | Titreşimli besleyiciler, konveyörler ve metal temas yüzeyleri konuma bağlı oran kaymaları oluşturabilir; bu durum titreşim altında zorlama testleri yapılması ve yüzey/topraklama stratejilerinin geliştirilmesi ihtiyacını doğurur.[10] |
Veri kümesinde kanıtlanan ikinci bir azaltma sınıfı, taşıma sırasında ayrışma eğilimini azaltmak için parçacıklar arası etkileşimlerin modifikasyonudur.[3] Özellikle, ince bir sıvı tabakası ile kaplayarak parçacık kohezyonunun artırılması tipik bir segregasyon azaltma yöntemi olarak tanımlanmakta ve aynı çalışma, kaplamadan sonra varyasyon katsayısında 0.46'dan 0.29'a bir düşüş (segregasyon indeksinde yaklaşık %37 azalma) bildirirken, yığın açısı karşılaştırmaları akışkanlıkta ihmal edilebilir bir azalma göstermektedir.[3] Bu kanıt, üretilebilirlikten ödün vermeden daha kararlı topluluklar oluşturmak için “mikro-ıslatma” ve kontrollü yapışmanın kullanılabileceği yönündeki genel bir tasarım ilkesini desteklemektedir; bu da kavramsal olarak oran korumaya yönelik granülasyon tabanlı stabilizasyon stratejileriyle uyumludur.[3]
Section 3
Akışkan yataklı yaş granülasyon, sağlanan kaynaklarda, hedefin CU problemlerinin üstesinden gelmek ve homojen, ayrışmaya dirençli karışımlar üretmek olduğu durumlarda tercih edilen bir strateji olarak konumlandırılmaktadır; çünkü aglomerasyon yoluyla güçlü API–eksipiyan bağları oluşur.[4] Kaynaklar temel akışkan yatak mekanizmasını şu şekilde tanımlamaktadır: Bağlayıcı çözelti toz yatağının üzerine (hava akışının tersi yönünde) püskürtülür, granüller sıvı damlacıklarının katı partiküllere yapışmasıyla oluşur ve kurutma işlemi granülasyon süreciyle eş zamanlı olarak gerçekleşerek tek bir cihazda entegre bir ıslatma–aglomerasyon–kurutma yörüngesi oluşturur.[4] Kanıt tabanında atıfta bulunulan karşılaştırmalı bir değerlendirmede, hem akışkan yataklı granülasyon hem de alternatif bir teknik kabul edilebilir sonuçlar üretmiş, ancak akışkan yataklı granülasyon ile daha iyi sonuçlar elde edilmiş ve teknikler arasındaki farklı CU sonuçlarının nedeni olarak granül özelliklerindeki farklılıklar öne sürülmüştür.[4]
Aynı kanıt tabanı, akışkan yataklı granülasyon kontrolüne yönelik nem merkezli bir bakış açısını desteklemektedir; çünkü nem hem bir girdi (püskürtülen bağlayıcı) hem de bir çıktıdır (giriş havası yoluyla buharlaşma) ve nem içeriği granül büyüme kinetiğini ve kalite niteliklerini etkiler.[7, 11] Akışkan yataklı bir yaş granülasyon süreci; kuru harmanlama, yaş granülasyon ve kurutma adımlarından oluşuyor şeklinde açıkça tanımlanmaktadır; bu da oran korumasının yalnızca karıştırma aşamasında değil, çok adımlı bir süreç genelinde değerlendirilmesi gerektiğini pekiştirmektedir.[7] Bu çok adımlı süreç dahilinde, süreç boyunca nem profili çıkarılması, süreç geliştirme ve sorun giderme için yararlı bir “parmak izi” olarak tanımlanmakta ve nem dengesi tahmini iki parametre cinsinden ifade edilmektedir: uzaklaştırılan nem ve yaş granüllerde biriken nem.[7]
Nem kontrolü, kanıt tabanında belgelenen nem–malzeme özelliği ilişkileriyle de gerekçelendirilmektedir.[5, 6] Nemi absorbe/adsorbe eden malzemeler; karıştırma, kaplama ve kurutma gibi operasyonlarda fiziksel özelliklerde, ürün karakteristiklerinde (akışkanlık ve yapışma/kopma dahil) ve işlenebilirlikte değişikliklere uğrayabilir; bu da nem sapmasının, yüksek nemli veya değişken nemli ortamlarda hem ayrışma eğilimine hem de proses aksamalarına dönüşebileceği anlamına gelir.[5] Yüksek RH değerlerinde, artan kohezyonun aglomerat oluşumuna yol açtığı ve nem alımının katıları ıslatarak tozların akış özelliğini, sıkıştırılabilirliğini, dozajlama doğruluğunu ve sertliğini etkilediği bildirilmiştir; bunların tümü, CU koruyucu eylemler olarak sıkı RH kontrolünü ve nem durumu izlemeyi gerektirmektedir.[5, 6] Bu risklerle uyumlu olarak, atıfta bulunulan derleme, daha sorunsuz prosesler sağlamak amacıyla RH'nin kontrol edilmesi ve adsorbentlerin, lubrikantların ve glidantların kullanılması gibi önlemlerin alınabileceğini belirtmektedir; bu da tek bir kontrol düğmesine güvenmek yerine pratik bir araç kutusu yaklaşımını desteklemektedir.[6]
Granülasyonun kendi içinde kaynaklar, nem içeriğinin granülasyon dinamikleri üzerinde “derin bir etkiye” sahip olduğunu ortaya koymaktadır: Yüksek nem hızlı partikül büyümesine yol açarken, düşük nem, düşük koalesans hızı nedeniyle yavaş büyümeye veya neredeyse hiç büyüme olmamasına yol açar; bu durum, hedef granül boyutuna ve iç homojenliğe ulaşmak için aktif olarak korunması gereken bir çalışma penceresine işaret eder.[11] Nihai ürünün kalıntı nem içeriğinin de granül özelliklerini, granülasyon sonrası sonraki adımları (örneğin, tabletleme) ve depolama sırasındaki ürün stabilitesini doğrudan etkilediği belirtilmektedir; bu da proses içi nem kontrolünü hem üretilebilirliğe hem de raf ömrü risk yönetimine bağlamaktadır.[12] Bir proses varyantı olan darbeli püskürtmeli akışkan yataklı granülasyon, aralıklı kurutma ve yeniden ıslatmaya olanak tanımak için kesintili sıvı beslemesi kullandığı, böylece granül nem içeriğinin daha iyi kontrol edilmesini sağladığı ve yatak çökmesi riskini azalttığı şeklinde tanımlanmaktadır; bu durum, nem yörüngelerinin kontrol edilmesinin proses sonuçlarını stabilize edebileceği yönündeki daha geniş tema ile tutarlıdır.[11]
Kaynaklarda kanıtlanan bir diğer kontrol mekanizması, proses analitik teknolojisi (PAT) kullanılarak nem ölçümü ve otomatik kontroldür.[8] Bir çalışmada, hat içi yakın kızılötesi nem değerlerine ve bir kontrol algoritmasına dayalı dinamik nem kontrolü (DMC) ve statik nem kontrolü (SMC) stratejileri oluşturulmuş ve bildirilen kararlı nem kontrolü performansı ile düşük partiler arası değişkenlik, DMC'nin değerlendirilen diğer granülasyon yöntemlerinden önemli ölçüde daha iyi olduğunu göstermiştir.[8] Bir proses parmak izi olarak nem profili çıkarma kavramıyla birlikte bu durum, akışkan yatağın, su dağılımı ve uzaklaştırılmasının ölçüldüğü ve oran açısından kritik içerik tekdüzeliği hedefleriyle uyumlu, tekrarlanabilir bir bitiş noktasına doğru yönlendirildiği kontrollü bir “mikro ortam” olarak tasarlanmasını desteklemektedir.[7, 8]
Aşağıdaki tablo, kanıt tabanındaki nem kontrolü kavramlarını ve her bir kavramın hizmet ettiği spesifik üretim fonksiyonunu özetlemektedir.
| Nem kontrolü kavramı | Kanıt beyanı | Oran koruması için üretim fonksiyonu |
|---|---|---|
| Nem parmak izi çıkarma | Süreç boyunca nem profili çıkarma, formülasyon/proses için bir parmak izi olarak ve sorun giderme amacıyla kullanılabilir.[7] | Kohezyonu, granül büyümesini ve proses sonrasındaki CU stabilitesini değiştirebilecek nem yörüngesindeki sapmaları tespit eder.[5, 7] |
| Açık nem dengesi | Nem dengesinin tahmin edilmesi, uzaklaştırılan nemin ve yaş granüllerde biriken nemin dikkate alınmasını gerektirir.[7] | Kararlı özelliklerle ilişkili hedef bir granül nemi bitiş noktasına ulaşmak için giriş havası ve püskürtme/bağlayıcı parametrelerinin rasyonel şekilde ayarlanmasını sağlar.[7, 12] |
| Hat içi NIR ve kontrol algoritmaları | Hat içi NIR nem değerleri ve kontrol algoritmaları kullanılarak DMC ve SMC stratejileri oluşturulmuştur.[8] | Nemi kontrolsüz bir bozulmadan kontrollü bir değişkene dönüştürerek partiler arasında tekrarlanabilirliği destekler.[8] |
| Dinamik nem kontrolü | Kararlı nem kontrolü performansı ve düşük partiler arası değişkenlik, DMC'nin diğer yöntemlerden önemli ölçüde daha iyi olduğunu göstermiştir.[8] | Granül büyüme farklılıklarına ve proses sonrasında CU değişkenliğine yol açabilecek nem durumundaki parti değişkenliğini azaltır.[8, 11] |
| Darbeli püskürtme kontrolü | Kesintili sıvı beslemesi aralıklı kurutma/yeniden ıslatmaya olanak tanıyarak nem kontrolünü iyileştirir ve yatak çökmesi riskini azaltır.[11] | Değişken koşullar altında akışkanlaştırmayı ve kararlı granül büyümesini sürdürerek tutarlı granül oluşumunu ve taşınmasını destekler.[11] |
Bölüm 4
Sabit oranlı ürünler için seri düzeyinde doğrulama, kanıt tabanında temel olarak iki analitik kontrol temasıyla desteklenmektedir: (i) taşıma sırasında segregasyona karşı CU robustluğunun doğrulanması ve (ii) üretilebilirlik ile stabilitenin bir belirleyicisi olarak nem durumunun ve nem davranışının doğrulanması.[1, 12] CU incelemesinin CU başarısızlık nedenlerini ele alış biçimi, doğrulamanın taşıma veya sıkıştırma sırasında hem karıştırma yeterliliğini hem de segregasyon eğilimini dikkate alması gerektiğini ima etmektedir; bu nedenle serbest bırakma ve proses validasyonu stratejileri, yalnızca tek bir "karışım sonu" numune setine güvenmek yerine, segregasyon kaynaklı gradyanlara duyarlı numune almayı/izlemeyi içermelidir.[1] Buna uygun olarak, vibrasyon çalışmasının vibrasyon sonrasında üst, orta ve alt konumlardan numune alması, tabakalaşmayı tespit etmek için konuma bağlı numune almanın kullanıldığı bir zorlama testi konseptine örnek teşkil etmektedir ve bu konsept, granülasyon öncesinde kuru bir karışımda veya ara üründe oran robustluğu için bir stres testi olarak uyarlanabilir.[10]
Nem doğrulaması, nemin toz özellikleri ve proses akışı performansı üzerindeki belgelenmiş etkileriyle gerekçelendirilmektedir.[5, 6] Nihai ürünün kalıntı nem içeriği; granül özelliklerini, granülasyon sonrası prosesleri ve saklama stabilitesini doğrudan etkilediğinden, nem içeriği saf bir proses içi kolaylık metriği olmaktan ziyade serbest bırakma ile ilişkili bir nitelik haline gelir.[12] Özellikle akışkan yataklı proseslerde nem profili çıkarma, geliştirme ve sorun giderme için yararlı bir parmak izi olarak tanımlanmakta ve tutarlı bir nem seyrinin sürdürülmesinin, seriler arasında tutarlı granül özellikleri elde etmeye yönelik kontrol stratejisinin bir parçası olabileceği konseptini desteklemektedir.[7]
Kanıt tabanı ayrıca, higroskopisite veya nem alma davranışı değerlendirilirken ölçüm yöntemlerinin kendilerinin başlangıç nemini bir değişken olarak kontrol edecek şekilde tasarlanması gerektiğini vurgulamaktadır.[13] Bir kaynak, Ph. Eur. yönteminin numune ön işlemi öngörmediğini ve ilk tartım laboratuvar ortamında (genellikle %60 civarında RH) gerçekleştiği için çalışmaların zaten bir miktar nem mevcutken başlayabileceğini belirtirken, önerilen bir yöntem sonuçların malzemenin başlangıç neminden bağımsız olmasını sağlamak için bir ön işlem adımı içermektedir.[13] Yüksek hassasiyetli formülasyonlar için bu durum, "başlangıç nem durumunun" hem gelen hammaddeler hem de proses içi ara ürünler için kontrollü bir başlangıç koşulu olarak kabul edildiği bir kalite kontrol felsefesini desteklemektedir; çünkü kontrolsüz başlangıç nemi, hem proses sonuçlarını hem de RH ve kurutma kontrollerini belirlemek için kullanılan nem sorpsiyon verilerinin yorumlanmasını yanıltabilir.[13]
Atıflarla desteklenen kısa ve öz bir uçtan uca doğrulama mantığı şu şekildedir.
- Temsili taşıma stresleri (örneğin, boşaltım, vibrasyon, transfer) altında segregasyon riskini doğrulayın; çünkü CU başarısızlığı, başlangıçta iyi karışmış bir durumdan sonra meydana gelen segregasyondan kaynaklanabilir ve çok noktalı numune alma ile vibrasyon sonrasında konuma bağlı tabakalaşma gösterilmiştir.[1, 10]
- Nem seyrini ve bitiş noktası nemini doğrulayın; çünkü nem alma akışı, sıkıştırılabilirliği, dozajlama doğruluğunu ve aglomerasyon eğilimini etkiler ve kalıntı nem, sonraki proses adımlarını ve stabiliteyi etkiler.[5, 6, 12]
- Nem davranışının kontrol belirleme amacıyla karakterize edildiği durumlarda, sonuçları başlangıç neminden bağımsız hale getirmek için tanımlanmış bir ön işlem uygulayın; bu, kanıt tabanının ön işlem öngörmeyen yöntemlere yönelik eleştirisiyle tutarlıdır.[13]
Tartışma
Segregasyon, granülasyon ve nem kontrolüne ilişkin kanıtların entegre edilmesi, sabit oranlı formülasyonlar için birbiriyle bağlantılı iki riskin yönetilmesi etrafında yapılandırılmış tutarlı bir kalite sistemine işaret etmektedir: (i) partikül hareketi ve ekipman kaynaklı segregasyon nedeniyle bileşen ayrışması ve (ii) nem kaynaklı toz kohezyonu, akış ve granül oluşum dinamiklerindeki değişiklikler.[2, 5] CU değerlendirmesinde, CU hatalarının hem optimal olmayan karıştırmadan hem de taşıma/sıkıştırma sırasındaki segregasyondan kaynaklanabileceği yönündeki ifade, bir prosesin "segregasyona toleranslı" olacak şekilde tasarlanması veya segregasyona en eğilimli transferler gerçekleşmeden önce daha stabil bir malzeme durumuna (örneğin granüllere) dönüştürülmesi gerektiği anlamına gelir.[1, 4] Bu bağlamda akışkan yataklı granülasyon, CU sorunlarının üstesinden gelmek ve aglomerasyon yoluyla segregasyona dirençli karışımlar oluşturmak için seçilen bir üretim dönüşümü olarak desteklenirken, aynı zamanda proses içinde kurutma sağlayarak, kuru harmanlamanın tek başına taşıma boyunca koruyamayacağı bir şekilde kompozisyonu granül ölçeğinde stabilize etmek için makul bir yol sunar.[4]
Nem, hem segregasyon eğilimini (kohezyon ve aglomerasyon yoluyla) hem de granülasyon kinetiğini ve bitiş noktalarını (koalesans ve artık nem yoluyla) etkilediği için kesişen kritik bir değişkendir.[5, 11] Yüksek RH değerinin kohezifliği artırdığına ve aglomerat oluşumuna neden olabileceğine dair kanıtlar, ekipman "makine parkında" sıkı çevre kontrolleri uygulanması için bir gerekçe sunarken; nem alımının dozajlama doğruluğunu ve proses akışındaki sonraki taşıma zorluklarını etkilediğine dair kanıtlar, RH kontrolünün yalnızca bir tesis gerekliliği olarak değil, bir CU stratejisinin parçası olarak ele alınması için bir gerekçe sağlamaktadır.[5, 6] Aynı kaynaklar, higroskopisite ve ıslanma ile ilgili endişeler söz konusu olduğunda proses sağlamlığını artırmak için pragmatik formülasyon/proses yardımcılarının (RH kontrolü ile birlikte adsorbanlar, lubrikantlar ve glidantlar) kullanılmasını desteklemektedir.[6]
Akışkan yataklı yaş granülasyon için sunulan nem dengesi perspektifi (biriken neme karşı uzaklaştırılan nem) ve nem profili çıkarmanın bir proses parmak izi olarak görülmesi, nem gidişatının "proses durumunun" birincil tanımlayıcısı olduğu bir proses karakterizasyon paketinin oluşturulmasını desteklemektedir.[7] Stabil nem kontrolü ve düşük seriden seriye değişkenlik gösteren hat içi NIR tabanlı DMC stratejileriyle birleştirildiğinde bu unsurlar, her ikisi de kanıtlarda granül özelliklerine ve sonraki stabiliteye bağlanan neme bağlı granül büyümesi ve artık nem bitiş noktalarındaki değişkenliği azaltmak için kapalı döngü bir çerçeve oluşturur.[8, 11, 12] Darbeli sprey yaklaşımı, granül nemini daha iyi kontrol etmek ve yatak çökmesi riskini azaltmak için ıslanma/kuruma döngülerini yapılandırarak ek, mekanistik olarak yorumlanabilir bir araç sağlar ve böylece prosesin nem çalışma aralığında kalmasına yardımcı olur.[11]
Son olarak, ince sıvı kaplamaya ilişkin segregasyon azaltma kanıtları, "kuru harmanlama" ile "granüle" paradigmaları arasında bir köprü kurmaktadır: kontrollü sıvı tabakalama yoluyla kohezifliğin artırılması, segregasyonu azaltmak için tipik bir yöntem olarak tanımlanmakta ve bir veri setinde akışkanlığı yalnızca ihmal edilebilir düzeyde etkilerken segregasyon indeksini düşürdüğü gösterilmektedir; bu da kontrollü mikro ıslatmanın daha stabil çoklu partikül yapıları oluşturabileceği yönündeki daha geniş tema ile uyumludur.[3] Bir bütün olarak değerlendirildiğinde bu bulgular, (a) granül oluşumu yoluyla bağıl partikül hareketi olasılığını azaltan ve (b) üretilen granüllerin seriler arasında tutarlı ve stabil olmasını sağlamak için kontrollü bir nem durumunu koruyan bir oran koruma stratejisini desteklemektedir.[4, 8]
Sonuç
Sunulan kanıt tabanı, sabit oranlı toz ürünlerin birimler arası oran hatası riski taşıdığına dair mühendislik argümanını desteklemektedir; çünkü CU yetersizlikleri, hem yetersiz karıştırmadan hem de taşıma veya sıkıştırma sırasında başlangıçta homojen olan karışımların ayrışmasından kaynaklanmaktadır.[1, 2] Aynı kanıtlar, pratik açıdan geçerli sınırlı bir ayrışma mekanizmaları setini (eleme, akışkanlaşma/sürüklenme, yuvarlanma ayrışması) tanımlamakta ve besleme hunilerindeki huni akışı ile titreşim ve yapışma altındaki tabakalaşma gibi ekipman kaynaklı spesifik riskleri vurgulamaktadır; bunların tümü, oran kritik karışımlar için hedeflenen risk değerlendirmeleri ve zorlama testleri oluşturmak amacıyla kullanılabilir.[1, 10] Akışkan yataklı yaş granülasyon, bağlayıcı püskürtmenin damlacık yapışmasını ve aglomerasyonu tetiklemesi ve bu sırada kurutmanın eş zamanlı olarak gerçekleşmesi nedeniyle bir stabilizasyon yöntemi olarak desteklenmektedir; ayrıca karşılaştırmalı kanıtlar, akışkan yataklı granülasyonun değerlendirilen en az bir vakada alternatif yaklaşımlara göre daha iyi CU sonuçları verebileceğini göstermektedir.[4] Nem alımı toz özelliklerini değiştirdiği, yüksek RH değerlerinde kohezyonu artırabildiği ve dozajlama doğruluğunu bozabildiği için; RH kontrolü, nem profili oluşturma, açık nem dengesi yaklaşımı ve hat içi NIR güdümlü dinamik nem kontrolünü bir araya getiren nem odaklı bir kontrol stratejisi, neme duyarlı üretim süreçlerinde değişkenliği azaltmak ve tekdüzeliği korumak için tutarlı bir yaklaşım olarak ortaya çıkmaktadır.[5–8]
Sınırlandırmalar ve Gelecek Çalışmalar
Bu iş akışında mevcut olan kanıt kapsamı; segregasyon mekanizmaları, akışkan yataklı granülasyon mekaniği ve nem ölçümü/kontrolü için en güçlü seviyededir; bu nedenle tavsiyeler, herhangi bir tekil ürünün klinik gerekçesi veya spesifik bir kromatografik miktar tayini tasarımı yerine, bunlara uygun olarak CU risk yönetimi ve nem durumu kontrolüne odaklanmaktadır.[1, 4, 8] Atıfta bulunulan kaynaklar tarafından doğrudan desteklenen gelecekteki teknik çalışmalar; nem kontrol performansını ve partiler arası tekrarlanabilirliği daha da artırmak amacıyla, PAT destekli nem kontrolünün (örneğin, in-line NIR ve kontrol algoritmaları kullanan DMC) ek formülasyonlara ve çalışma rejimlerine genişletilmesini içermektedir.[8] Kanıtlarla desteklenen gelecekteki diğer çalışmalar; geliştirme ve sorun giderme işlemleri için nem gidişatı "parmak izlerinin" formelleştirilmesini ve akışkan yataklı yaş granülasyonda ölçek büyütme ile sağlamlık çalışmalarına yön vermek amacıyla açık nem uzaklaştırma/birikme modellerinin kullanılmasını içermektedir.[7] Son olarak, kalıntı nemin sonraki aşama proseslerini ve depolama stabilitesini etkilediği göz önüne alındığında, kalıntı nem bitiş noktalarının sonraki aşamalardaki tabletleme davranışı ve stabilite sonuçlarıyla sistematik olarak ilişkilendirilmesi, burada açıklanan nem merkezli kontrol stratejisinin gerekçeli bir uzantısıdır.[12]
