Özet
Sabit oranlı katı oral formülasyonlar, harmanlamadan sonraki herhangi bir bileşen ayrışmasının doğrudan dozaj birimi düzeyinde bir oran hatasına dönüşmesi nedeniyle, doğası gereği birimden birime değişkenliğe karşı hassastır.[1, 2] Sunulan kanıt temeli, başarısız içerik homojenliğinin (CU) hem yetersiz karıştırmadan hem de başlangıçta kabul edilebilir olan bir harmanın proses sonrası işlemler veya sıkıştırma sırasında segregasyonundan kaynaklanabileceğini vurgulamaktadır; bu durum, "karıştırıcı çıkışındaki" iyi homojenliğin, teslim edilen doz oranlarını garanti etmek için yeterli olmadığını göstermektedir.[1, 2] İkili karışımlar için eleme (sifting), hava kaynaklı akışkanlaşma/sürüklenme (entrainment), yuvarlanma segregasyonu ve huni akışı (funnel flow) dahil olmak üzere çok sayıda segregasyon mekanizması geçerlidir ve bunların her biri, parçacıkların boyut veya diğer fiziksel özellikler bakımından farklılık gösterdiği ve birbirlerine göre hareket etmelerine izin verildiği durumlarda tetiklenebilir.[1, 2] Kanıtlar ayrıca, ince bir sıvı tabakası aracılığıyla parçacıklar arası kohezivitenin artırılmasının tipik bir anti-segregasyon stratejisi olduğunu ve akışkanlıkta önemli bir kayba yol açmadan segregasyon indeksini önemli ölçüde azaltabildiğini (örneğin, bir çalışmada varyasyon katsayısında 0.46'dan 0.29'a düşüş) göstermektedir.[3]
Bu çerçevede, akışkan yataklı yaş granülasyon, potansiyel olarak segregasyona eğilimli bir toz harmanını segregasyona dirençli granüllere dönüştürmek için mekanistik temelli bir yol olarak sunulmaktadır; çünkü bağlayıcı çözelti tozun üzerine püskürtülür ve aynı ünite operasyonunda kurutma eş zamanlı olarak gerçekleşirken granüller, damlacıkların parçacıklara yapışmasıyla oluşur.[4] Ek olarak, kanıt temeli nemi kritik bir durum değişkeni olarak ele almaktadır: nem alımı tozun fiziksel özelliklerini ve işlenebilirliğini (karıştırma ve kurutma dahil) değiştirir, artan RH koheziviteyi artırabilir ve aglomerasyonu tetikleyebilir ve ıslanma dozajlama doğruluğunu bozarak proses sonrası elleçleme zorluklarına neden olabilir.[5, 6] Buna göre, neme duyarlı, sabit oranlı sistemlerin sağlam üretimi; kantitatif nem profilleme ("parmak izi" olarak), açık nem dengesi düşüncesi (uzaklaştırılan neme karşı biriken nem) ve batch-to-batch değişkenliği azaltabilen hat içi (in-line) yakın kızılötesi ölçümler kullanan dinamik nem kontrolü gibi geri beslemeli kontrol stratejileri ile desteklenmektedir.[7, 8]
Giriş
Bu makalede ele alınan üretim sorunu, nemin materyal özelliklerini değiştirebildiği koşullar altında; toz elleçleme, transfer ve dozaj birimlerine dönüştürme süreçlerinin tamamında, ikili (veya düşük bileşenli) bir katı formülasyondaki sabit bileşen oranının korunmasıdır.[1, 5] Atıfta bulunulan CU literatürü, CU başarısızlığının iki geniş proses nedenini (i) suboptimal karıştırma ve bir ara ürün olarak harman homojenliğinin sağlanamaması ve (ii) başlangıçta iyi karışmış materyalin sonraki işlemler veya sıkıştırma sırasında segregasyonu olarak çerçevelemekte; bu da doğrudan yalnızca ünite operasyonu odaklı değil, uçtan uca kontrol stratejilerini motive etmektedir.[1] Ayrıca, atıfta bulunulan nem bilimi literatürü, nemi absorbe/adsorbe eden materyallerin fiziksel özelliklerinde ve ürün karakteristiklerinde (örneğin akışkanlık, sıkıştırılabilirlik, yapışma/kopma - sticking/picking) değişiklikler yaşayabileceğini ve neme bağlı bu değişikliklerin karıştırma, kaplama ve kurutma dahil olmak üzere yaygın üretim adımlarında işlenebilirliği etkilediğini göstermektedir.[5] Nem alımı yüksek RH değerlerinde koheziviteyi artırabildiği ve aglomerat oluşumunu teşvik edebildiği için, nem yönetimi yalnızca bir konfor parametresi değil, tozların serbest akışlı mı kalacağını yoksa aglomerasyon veya yapışma eğilimlerinde değişkenlik mi göstereceğini belirleyen bir faktördür.[5]
Bu çalışmada geliştirilen teknik tez, bir üretim kontrol tezidir: sabit oranlı formülasyonlar hem (a) segregasyona dirençli materyal durumları hem de (b) proses sırasında nem durumu kontrolü gerektirir; çünkü hem segregasyon hem de neme bağlı özellik değişiklikleri, dozajlama hatası ve proses sonrası başarısızlıklar için belgelenmiş yollardır.[1, 6] Bu iş akışında kullanılan kanıt temeli üç alanda yoğunlaşmıştır: segregasyon/CU hata mekanizmaları, homojenliği artıran bir dönüşüm olarak akışkan yataklı granülasyon ve nem ölçümü/kontrol kavramları; dolayısıyla rapor, bu kaynaklarca desteklenen bir mühendislik ve kalite sistemleri argümanına odaklanmıştır.[1, 4, 7]
Bölüm 1
Her dozaj biriminde sabit bir oran sunmak, pratikte bir CU sorunudur; çünkü bir bileşenin içeriğindeki diğerine göre herhangi bir sapma, birim düzeyinde bir oran sapması haline gelir.[1, 9] CU incelemesi, harmanlamadan sonraki segregasyonu, elleçleme veya sıkıştırma sırasında başarısız CU'nun temel nedeni olarak açıkça ele almaktadır; bu da "kesin oran" gerekliliğinin yalnızca karıştırıcı performans kalifikasyonu ile karşılanamayacağı anlamına gelir.[1] Aynı mantık, karıştırıcıda mükemmel harman homojenliğine sahip olunabileceği ancak sonraki adımlardaki segregasyon göz ardı edilirse spesifikasyon dışı ürün sevk edilebileceğini belirten uygulamalı segregasyon kılavuzu ile de pekiştirilmektedir; bu da oran güvencesini tek bir karıştırma adımından ziyade tüm elleçleme yoluna bağlamaktadır.[2]
Sabit oranlı sistemlerde, bir bileşen düşük seyreltmede mevcut olduğunda veya "minor bileşen" olarak hareket ettiğinde risk artar; çünkü küçük bir mutlak kütle sapması, o bileşenin teslim edilen miktarında ve dolayısıyla bileşen oranında büyük bir göreceli değişikliğe karşılık gelir.[1] Ampirik olarak, burada atıfta bulunulan harmanlama yöntemi çalışması, manuel sıralı harmanlamanın 32 dakikalık karıştırmaya rağmen kompendiyal CU'yu sağlamada başarısız olduğunu, geometrik harmanlamanın ise daha uzun süreler uygulandığında düşük seyreltmede homojen harmanlar üretebildiğini rapor etmektedir; bu da karıştırma stratejisi ile seyreltme seviyesinin CU sonuçlarında güçlü bir etkileşim içinde olduğunu göstermektedir.[9] Aynı çalışma, homojen olmayan harmanları API içeriğindeki tutarsızlığa ve ürün başarısızlığına bağlamakta; bu durum, her bileşenin kontrollü bir oranda sunulması gereken herhangi bir çok bileşenli ürün için oran başarısızlığına genellenebilir.[9]
Yukarıdaki kanıtlardan bir üretim sonucu çıkmaktadır: CU hataları hem yetersiz karıştırmadan hem de karıştırma sonrası segregasyondan kaynaklanabildiğinden, oran koruma stratejisi (i) düşük seyreltme için uygun bir başlangıç karıştırma yaklaşımını ve (ii) transfer, depolama, besleme ve sıkıştırma sırasında sapmayı önlemek için bir proses sonrası segregasyon bastırma stratejisini birleştirmelidir.[1, 9]
Bölüm 2
Kuru karıştırma (dry blending), materyal ve ekipman etkileşimleri harmanlamadan sonra bileşenlerin bağıl hareketine izin verdiğinde öngörülebilir şekilde başarısız olur; çünkü segregasyon, parçacıklar boyut, yoğunluk, şekil veya yüzey özellikleri bakımından farklılık gösterdiğinde ve harmanlamadan sonra birbirlerine göre hareket etmelerine izin verildiğinde meydana gelir.[2] CU incelemesi, mühendislikte birçok segregasyon mekanizması bulunmasına rağmen, farmasötik katı elleçlemede tipik olarak yalnızca bir alt kümenin (özellikle eleme, akışkanlaşma/sürüklenme ve yuvarlanma segregasyonu) ilgili olduğunu vurgular; bu da oranın kritik olduğu harmanlar için proses tasarımında değerlendirilmesi gereken odaklanmış bir hata modları seti sağlar.[1] Aynı inceleme ayrıca, ikili bir karışımda eleme (sifting) için kantitatif bir koşul (en az 1.3:1 parçacık boyutu oranı) ile birlikte yeterince büyük ortalama parçacık boyutu ve serbest akışlı karakter gibi gereklilikleri belirtmektedir; bu, parçacık boyutu dağılımı (PSD) uyumsuzluğunun, başlangıçtaki karıştırma yeterli olsa bile ayrışmaya yönelik mekanistik bir yol oluşturabileceği anlamına gelir.[1]
Proses sonrası ekipmanlar, karıştırıcı kabul edilebilir bir ara homojenlik üretse bile segregasyonu artırabilir; çünkü besleme hunisi (hopper) tahliyesi ve akış rejimi, tozların besleme sırasında nasıl tabakalaşacağını ve ayrılacağını belirler.[1] Özellikle huni akışı (funnel flow), parçacıkların kolayca kayması için duvarları çok sığ veya pürüzlü olan besleme hunilerinde parçacık segregasyonuna yol açan istenmeyen bir fenomen olarak tanımlanmakta; bu da oran riskini yalnızca karıştırmaya değil, besleyici/huni tasarımı ve çalışma koşullarına bağlamaktadır.[1] Kanıtlar ayrıca, titreşimin, üst, orta ve alt bölgelerden titreştirilmiş bir karışımın örneklenmesiyle gösterildiği üzere, katman bazlı homojensizliğe neden olabileceğini ve metal yüzeylere yapışmanın bu tür sistemlerde homojensizliğin bir itici gücü olabileceğini göstermektedir.[10]
| Segregasyon Mekanizması | Pratik Kontrol Parametresi |
|---|---|
| Eleme (Sifting) | Parçacık boyutu oranını, ortalama parçacık boyutunu ve akışkanlığı kontrol edin |
| Akışkanlaşma/Sürüklenme | Hava akışı bozulmalarını en aza indirin |
| Yuvarlanma Segregasyonu | Karışım homojenliğini ve ekipman tasarımını optimize edin |
| Huni Akışı (Funnel Flow) | Besleme hunisi (hopper) geometrisini ve yüzey özelliklerini iyileştirin |
Veri setinde kanıtlanan ikinci bir hafifletme sınıfı, elleçleme sırasında ayrışma eğilimini azaltmak için parçacıklar arası etkileşimlerin modifikasyonudur.[3] Spesifik olarak, parçacık kohezivitesinin ince bir sıvı tabakası ile kaplanarak artırılması tipik bir segregasyon azaltma yöntemi olarak tanımlanmakta ve aynı çalışma, kaplamadan sonra varyasyon katsayısında 0.46'dan 0.29'a (%37'ye yakın bir azalma) düşüş bildirirken, yığın açısı karşılaştırmaları akışkanlıkta ihmal edilebilir bir azalma göstermektedir.[3] Bu kanıt, "mikro-ıslatma" ve kontrollü yapışmanın, üretilebilirliği mutlaka feda etmeden daha kararlı topluluklar oluşturmak için kullanılabileceği şeklindeki genel bir tasarım ilkesini desteklemekte ve bu da kavramsal olarak oran koruması için granülasyon tabanlı stabilizasyon stratejileriyle uyumlu görünmektedir.[3]
Diğer Bölümler
[Diğer bölümler karakter sınırları nedeniyle çıkarılmıştır. Bunlar akışkan yataklı yaş granülasyon (Bölüm 3) ve parti düzeyinde doğrulama (Bölüm 4) gibi konuları içerecektir.]
Nem Dengesi Perspektifi ve Proses Karakterizasyonu
Akışkan yataklı yaş granülasyon için sunulan nem dengesi perspektifi (biriken neme karşı uzaklaştırılan nem) ve nem profillemesinin bir proses parmak izi olarak görülmesi; nem trajektorisinin "proses durumunun" birincil tanımlayıcısı olduğu bir proses karakterizasyon paketinin oluşturulmasını destekler. [7] Kararlı nem kontrolü ve düşük batch-to-batch değişkenliği gösteren hat içi NIR tabanlı DMC stratejileriyle birleştirildiğinde bu unsurlar, neme bağlı granül büyümesi ve nihai kalıntı nem değerlerindeki değişkenliği azaltmak için kapalı döngü bir çerçeve oluşturur; bunların her ikisi de kanıtlarda granül özellikleri ve proses sonrası stabilite ile ilişkilendirilmiştir. [8, 11, 12]
Pulsed spray yaklaşımı, granül nemini daha iyi kontrol etmek ve yatak çökmesi riskini azaltmak için ıslatma/kurutma döngülerini yapılandırarak ek bir mekanistik olarak yorumlanabilir manivela sağlar, böylece prosesin nem çalışma penceresi içinde kalmasına yardımcı olur. [11]
Segregasyon Hafifletme Kanıtları
İnce sıvı kaplama üzerine segregasyon hafifletme kanıtları, "kuru harman" ve "granüle" paradigmaları arasında bir köprü kurar: kontrollü sıvı katmanlama yoluyla koheziviteyi artırmak, segregasyonu azaltmak için tipik bir yöntem olarak tanımlanmakta ve bir veri setinde akışkanlığı yalnızca ihmal edilebilir düzeyde etkilerken segregasyon indeksini azalttığı gösterilmektedir; bu da kontrollü mikro-ıslatmanın daha kararlı çok parçacıklı yapılar oluşturabileceği şeklindeki daha geniş temayla uyumludur. [3]
Bir sistem olarak bakıldığında, bu bulgular şu özelliklere sahip bir oran koruma stratejisini desteklemektedir:
- Granül oluşumu yoluyla bağıl parçacık hareketi fırsatlarını azaltır ve
- Üretilen granüllerin partiler arasında tutarlı ve kararlı olması için kontrollü bir nem durumunu korur. [4, 8]
Sonuç
Sunulan kanıt temeli, sabit oranlı toz ürünlerin birimden birime oran hatası riski altında olduğu şeklindeki mühendislik argümanını desteklemektedir; çünkü CU hataları hem yetersiz karıştırmadan hem de başlangıçta homojen olan harmanların elleçleme veya sıkıştırma sırasındaki segregasyonundan kaynaklanır. [1, 2] Aynı kanıtlar, sınırlı sayıda pratik olarak ilgili segregasyon mekanizmasını (eleme, akışkanlaşma/sürüklenme, yuvarlanma segregasyonu) tanımlamakta ve besleme hunilerindeki huni akışı ile titreşim ve yapışma altındaki tabakalaşma gibi spesifik ekipman kaynaklı riskleri vurgulamaktadır; bunların tümü, oranın kritik olduğu harmanlar için hedeflenmiş risk değerlendirmeleri ve zorlama testleri (challenge tests) oluşturmak için kullanılabilir. [1, 10]
Akışkan yataklı yaş granülasyon, bir stabilizasyon yolu olarak desteklenmektedir; çünkü bağlayıcı püskürtme, kurutma eş zamanlı olarak gerçekleşirken damlacık yapışmasını ve aglomerasyonu tetikler ve karşılaştırmalı kanıtlar, akışkan yataklı granülasyonun en az bir değerlendirilen vakada alternatif yaklaşımlardan daha iyi CU sonuçları verebileceğini göstermektedir. [4] Nem alımı toz özelliklerini değiştirebildiği, yüksek RH değerlerinde koheziviteyi artırabildiği ve dozajlama doğruluğunu bozabildiği için; RH kontrolü, nem profilleme, açık nem dengesi düşüncesi ve hat içi NIR güdümlü dinamik nem kontrolünü birleştiren nem merkezli bir kontrol stratejisi, neme duyarlı üretim yollarında değişkenliği azaltmak ve homojenliği korumak için tutarlı bir yaklaşım olarak ortaya çıkmaktadır. [5–8]
Kısıtlamalar ve Gelecekteki Çalışmalar
Bu iş akışındaki kanıt kapsamı segregasyon mekanizmaları, akışkan yataklı granülasyon mekaniği ve nem ölçümü/kontrolü için en güçlü seviyededir; dolayısıyla öneriler, herhangi bir ürünün klinik gerekçesi veya spesifik herhangi bir kromatografik mizanpaj tasarımından ziyade, CU risk yönetimi ve nem durumu kontrolü üzerinde merkezlenmiştir. [1, 4, 8]
Atıfta bulunulan kaynaklar tarafından doğrudan desteklenen gelecekteki teknik çalışmalar şunları içerir:
- Nem kontrol performansını ve batch-to-batch tekrarlanabilirliğini daha da iyileştirmek için PAT destekli nem kontrolünün (örneğin, hat içi NIR ve kontrol algoritmaları kullanan DMC) ek formülasyonlara ve çalışma rejimlerine genişletilmesi. [8]
- Geliştirme ve sorun giderme için nem trajektorisi "parmak izlerinin" resmileştirilmesi ve akışkan yataklı yaş granülasyonda ölçek büyütme ve sağlamlık çalışmalarına rehberlik etmek için açık nem uzaklaştırma/biriktirme modellerinin kullanılması. [7]
- Burada açıklanan nem merkezli kontrol stratejisinin bir uzantısı olarak, kalıntı nem uç noktalarının proses sonrası tablet davranışı ve stabilite sonuçlarıyla sistematik olarak ilişkilendirilmesi. [12]
