ملخص
يُعد الحاجز الدموي الدماغي (BBB) عقبة حرجة في علاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي (CNS)، حيث ينظم تدفق المواد إلى الدماغ ويحافظ على استتباب الجهاز العصبي المركزي. تحد نفاذيته الانتقائية بشكل كبير من تعرض الدماغ للعديد من المواد الكيميائية النباتية بسبب الوصلات المحكمة، والاستقلاب السريع، والذوبانية المنخفضة، والنقل المدعوم بواسطة الناقلات. تعيق هذه العوامل الترجمة السريرية وتبرر تطوير استراتيجيات الناقلات النانوية القائمة على الدهون لتعزيز توصيل الدواء. علاوة على ذلك، تعاني العديد من المواد الكيميائية النباتية من خصائص دوائية حركية غير مواتية، وقد وُصفت الناقلات النانوية بأنها وسائط قادرة على تحسين التوافر الحيوي، والاستقرار، والتوصيل، مما يؤدي إلى تصميم أنظمة فموية تعمل على تثبيت وإذابة الحمولة المحبة للدهون.
تُقيِّم هذه المراجعة بشكل نقدي البيانات التي تشير إلى أن المستحضرات النانوية القائمة على الدهون (مثل المستحلبات النانوية، أنظمة SEDDS/SNEDDS، الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة/الناقلات النانوية الدهنية المنظمة، الجسيمات الشحمية، والمعقدات الفوسفوليبيدية) يمكن أن تعزز التعرض الجهازي و/أو الدماغي للمركبات النباتية. كما تسلط الضوء على المجالات التي تتطلب المزيد من الأدلة المباشرة، مثل قياس تركيزات الدماغ أو استخدام نماذج الحاجز الدموي الدماغي. وتولي اهتمامًا خاصًا لتقنية الكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل (LFHC) كمنصة لتوصيل خلائط الزيت والمواد الخافضة للتوتر السطحي والمواد الخافضة للتوتر السطحي المساعدة (SEDDS)، وهي تركيبات مستقرة يمكن إعطاؤها في كبسولات جيلاتينية رخوة أو صلبة. بالإضافة إلى ذلك، تُناقش البيانات المتعلقة بالحبيبات ذاتية الاستحلاب النانوية في الكبسولات الصلبة التي تعزز إطلاق وامتصاص الأدوية المحبة للدهون في الأمعاء.
تُلخَّص أمثلة على التوافر الحيوي المحسن (مثل المستحلب النانوي للكوركومينويدات: توافر حيوي كلي للكوركومينويدات 46% مقابل 8.7% في التشتت، أو الجسيمات النانوية الدهنية المنظمة (NLC) للكوركومين الفموي: زيادة بمقدار 11.93 ضعفًا في المساحة تحت المنحنى (AUC) الدماغي) وزيادة النفاذية في نماذج الحاجز الدموي الدماغي (مثل زيادة بمقدار 1.8 ضعفًا بواسطة الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLN) للريسفيراترول المعدلة بوظيفة ApoE عبر طبقات hCMEC/D3 الأحادية). علاوة على ذلك، يركز قسم الصيدلة العصبية على "مفارقة الكاتيكولامينات": الكاتيكولامينات عمومًا لا تعبر الحاجز الدموي الدماغي الناضج (باستثناء المناطق المحيطة بالبطينات). وبالتالي، فإن المركبات النباتية التي تُعطى عن طريق الفم تحقق "استتباب الكاتيكولامينات" بشكل غير مباشر (مثل تعديل الإشارات، الإنزيمات، عوامل التغذية العصبية) بدلاً من توصيل الدوبامين أو النورإبينفرين مباشرة إلى الدماغ.
تؤكد الاستنتاجات على (أولاً) تحسن التعرض الجهازي بعد استخدام التركيبات القائمة على الدهون، و (ثانياً) وجود أدلة ما قبل السريرية على زيادة التعرض الدماغي لمركبات مختارة (مثل الكوركومين، α-أسارون، أندروغرافوليد، جينكو تيربين تريلاكتونات (TTL))، و (ثالثاً) ضرورة الحذر عند الاستقراء على المنتجات المنشطة للذهن، حيث تتضمن بعض البيانات الإعطاء عن طريق الوريد أو النماذج المخبرية بدلاً من الكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل (LFHC) الفموية في المجموعات البشرية.
الكلمات المفتاحية
تركز هذه المراجعة على الحاجز الدموي الدماغي، المستحلبات النانوية، أنظمة SEDDS/SNEDDS، الجسيمات النانوية الدهنية (SLN/NLC)، الكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل، والمركبات النباتية ذات التوافر الحيوي المحدود والوصول المقيد إلى الدماغ.
1. مقدمة
يُعد اختراق الأدوية عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) أهم عائق أمام علاج أمراض الجهاز العصبي المركزي (CNS)، حيث ينظم تدفق المواد إلى الدماغ ويضمن استتباب الجهاز العصبي المركزي. في حالة المواد الكيميائية النباتية، يطرح هذا الحاجز تحديات مزدوجة تتمثل في التوافر الجهازي المحدود والتعرض الدماغي المقيد. يستبعد الحاجز الدموي الدماغي بفعالية معظم المواد الكيميائية النباتية الأصلية بسبب الوصلات المحكمة، والاستقلاب السريع، والذوبانية المنخفضة، والنقل المدعوم بواسطة الناقلات. تحد هذه الميزات الفريدة للحاجز الدموي الدماغي بشكل كبير من وصول المواد الكيميائية النباتية إلى الأنسجة المستهدفة، مما يعيق الترجمة السريرية ويستلزم منصات التوصيل النانوي لتحسين نقل الدواء إلى الدماغ.
تتشاطر العديد من المركبات النباتية خصائص دوائية حركية غير مواتية، مما يعيق نشاطها الدوائي. تُعرف التقنية النانوية بشكل متزايد كأداة لتعزيز التوصيل، والتوافر الحيوي، والتوافق الحيوي، واستقرار المواد الكيميائية النباتية. تسلط المراجعات حول الطب النانوي في طب الأعصاب الضوء على الناقلات الدهنية كنهج محاكاة حيوية لتجاوز الحاجز الدموي الدماغي، وتحسين علاج الاضطرابات العصبية، وتقليل السمية، بما في ذلك حالة المركبات الطبيعية مثل الريسفيراترول أو الكوركومين.
في هذا السياق، تحمل المنصات الدهنية التي تحافظ على الدواء في حالات مذابة وتشكل مستحلبات دقيقة/نانوية داخل الجهاز الهضمي وعدًا خاصًا. تُمكِّن أنظمة توصيل الأدوية ذاتية الاستحلاب (SEDDS)، المكونة من الزيوت والمواد الخافضة للتوتر السطحي والمواد الخافضة للتوتر السطحي المساعدة، من تشكيل مستحلبات مستقرة في الموقع المستهدف، مما يعزز امتصاص الدواء ويثبت المركبات المحبة للدهون غير المستقرة. تدعم هذه النتائج تطوير الكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل (LFHC) كشكل جرعات لخلائط الدهون السائلة في التطبيقات الصيدلانية والغذائية.
2. الحاجز الدموي الدماغي (BBB)
الحاجز الدموي الدماغي (BBB) هو حاجز فيزيائي ينظم دخول الجزيئات إلى الدماغ ويحافظ على استتباب الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مما يجعل توصيل الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي صعبًا بشكل خاص. بالنسبة للمواد الكيميائية النباتية، يحد الحاجز الدموي الدماغي مباشرة من وصول معظم الجزيئات المشتقة من النباتات الأصلية بسبب انتقائية الوصلات المحكمة، والاستقلاب السريع، والذوبانية المنخفضة، والنقل المدعوم بواسطة الناقلات. تتألف هذه الظواهر من الحواجز الأولية على مستوى البطانة الدماغية والبيئة المحيطة بالأوعية.
تشير الأدلة التجريبية إلى أن سلامة الحاجز الدموي الدماغي ديناميكية وتتأثر بعوامل مثل الالتهاب والإشارات الداخلية. على سبيل المثال، يهيئ نقص الكورتيستاتين لضعف البطانة، وزيادة النفاذية، وتفكك الوصلات المحكمة، بينما يمكن لإعطاء الكورتيستاتين أن يعكس فرط النفاذية ويقلل من تسرب الحاجز الدموي الدماغي في الجسم الحي. تشير الرؤى الميكانيكية في هذه العمليات إلى أن المسارات الأيضية ومسارات الإجهاد، مثل تجمعات الحديد غير المستقرة ومنظمات الإجهاد مثل HIF2α، مرتبطة بإحكام بسلامة الحاجز، مما يوفر إطار عمل محتملاً لتدخلات جديدة.
مفارقة الكاتيكولامينات
أحد القيود الرئيسية على ادعاءات "استتباب الكاتيكولامينات" هو أن الكاتيكولامينات عمومًا لا يمكنها اختراق الحاجز الدموي الدماغي الناضج، باستثناء المناطق المحيطة بالبطينات حيث يكون الحاجز غائبًا أو معيبًا. بالإضافة إلى ذلك، في نماذج القوارض، ثبت أن الحاجز الدموي الدماغي يتشكل على مراحل بعد الولادة، مع تطور مبكر للعناصر الفيزيائية والمقيدة للأيونات، يليه تطور إنزيمي لاحق. وبالتالي، تتأثر نفاذية الجزيئات الكاتيكولامينية بخصائصها الجزيئية ومرحلة تطور الحاجز.
ومن المثير للاهتمام أن الدوبامين نفسه يمكن أن يعدل خصائص الحاجز الدموي الدماغي. تحت الإجهاد التأكسدي (على سبيل المثال، مع H2O2)، يقلل الدوبامين والناهض A68930 من فرط نفاذية الطبقات الأحادية البطانية، ويحافظان على سلامة الوصلات المحكمة، ويدعمان تجميع هيكل الأكتين الخلوي. تتضمن هذه الآلية الوقائية تثبيط التهاب NLRP3 بدلاً من التخفيف المباشر من زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). من منظور منشط للذهن، يسلط هذا الضوء على ضرورة فصل (1) التوصيل المركزي المباشر للكاتيكولامينات (غير فعال عادةً بسبب الحاجز الدموي الدماغي) و (2) التعديل غير المباشر للجهاز العصبي المركزي والبطانة للتأثير على التوازن الالتهابي العصبي والتغذوي العصبي.
التعديل الدوائي للنفاذية
لقد أظهرت مقاربات مثل تعديل الحاجز الدموي الدماغي القابل للعكس وغير السام بواسطة مركبات مثل NEO100 واعدة في زيادة دخول العلاجات إلى الدماغ. من الناحية الميكانيكية، تؤثر هذه الاستراتيجيات على مسارات نقل مختلفة في الحاجز الدموي الدماغي ويمكن أن تغير موضع بروتينات الوصلات المحكمة من الأغشية إلى السيتوبلازم في الخلايا البطانية الدماغية. ومع ذلك، تختلف هذه المقاربات نوعيًا عن المستحضرات القائمة على الدهون التي تركز على الذوبانية والتعرض الجهازي المحسن، ويتطلب تطبيقها تقييم سلامة صارمًا بسبب المخاطر المحتملة المرتبطة بزيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي المؤقتة.
بيانات إضافية حول تعديل سطح الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLN)
تشير بيانات إضافية إلى أن تعديل سطح الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLNs) (الكيتوزان الرباعي، TMC-SLCN) وفر إطلاقًا محكمًا في سوائل معوية محاكاة و"توافرًا حيويًا فمويًا وتوزيعًا دماغيًا "أعلى بشكل ملحوظ" للكوركومين مقارنة بالكوركومين الحر، والكيتوزان، والجسيمات النانوية الدهنية الصلبة غير المغلفة (SLCN). يربط هذا آليات الاستقرار والإطلاق والتوزيع في الجهاز العصبي المركزي (CNS) بنتيجة ما قبل سريرية واحدة [45].
الكوركومين
في نموذج سمك الزرد، حقق مستحلب كوركومين دقيق في زيت الكركم، مصمم "لاستهداف الدماغ"، تحسنًا بمقدار الضعفين في الحرائك الدوائية البلازمية (PK)، وتحسنًا بمقدار 1.87 ضعفًا في الحرائك الدوائية الدماغية، وحسن الذاكرة المكانية، وقلل من الإجهاد التأكسدي. يشير هذا إلى أن التعرض الدماغي المحسن عبر نظام دهني قد يرتبط بتأثيرات وظيفية قابلة للقياس في نموذج تنكس عصبي [46].
في البيانات السريرية، يمكن لتركيبات الكوركومين الدهنية أن توفر امتصاصًا سريعًا وقابلًا للقياس. على سبيل المثال، في دراسة CRM-LF، أظهرت جرعة 750 ملجم Tmax حوالي 0.18 ساعة (12 دقيقة)، T1/2 0.60 ± 0.05 ساعة، و Cmax 183.35 ± 37.54 نانوجرام/مل، مع AUC0–∞ 321.12 ± 25.55 نانوجرام·ساعة/مل. تشير هذه النتائج إلى مرحلة امتصاص سريعة وتعرض جهازي كبير (دون قياس امتصاص الجهاز العصبي المركزي) [47].
في دراسة AQUATURM®، أظهرت تحسنًا >7 أضعاف في AUC0–12h، مع مستويات كوركومين قابلة للاكتشاف استمرت لمدة 12 ساعة كاملة (بينما انخفض تركيز التركيبة المقارنة إلى ما دون حد التحديد بعد 4 ساعات في معظم المشاركين). يوفر هذا دليلًا سريريًا على إمكانية تركيبات معينة لإطالة التعرض الجهازي، حتى لو كانت تستخدم نهجًا "قابلًا للذوبان في الماء" بدلاً من نهج المستحلب النانوي الدهني الكلاسيكي [48].
تمثل تركيبات قائمة على الفوسفوليبيد (فيتوسومات) نموذجًا مميزًا. في دراسة بشرية متقاطعة، أدت Meriva (تركيبة قائمة على الليسيثين من خليط الكوركومينويدات) إلى امتصاص إجمالي للكوركومينويدات أعلى بحوالي 29 ضعفًا مقارنة بالخليط غير المجهز. ومع ذلك، تم الكشف عن مستقلبات المرحلة الثانية فقط، وكانت تركيزات البلازما لا تزال أقل بكثير من المستويات المطلوبة لتثبيط معظم الأهداف المضادة للالتهاب للكوركومين، مما يحد من التفسير المفرط لـ "تعزيز التوافر الحيوي المتعدد الأضعاف" كتحسن تلقائي في تأثيرات الجهاز العصبي المركزي [38].
الريسفيراترول
يتطلب الريسفيراترول استراتيجيات تركيب بسبب ضعف ذوبانيته وعدم استقراره الكيميائي، مما يحد من توافره الحيوي وفوائده البيولوجية. تشير المراجعات إلى اتجاه نحو استراتيجيات تغليف الريسفيراترول التي تستهدف الدماغ وتبرر دور التقنية النانوية في تمكين اختراق الحاجز الدموي الدماغي من خلال إخفاء الخصائص الفيزيائية الكيميائية وإطالة عمر النصف [27].
في نموذج الحاجز الدموي الدماغي في المختبر، أدى تعديل وظيفة الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLNs) بالبروتين الشحمي E إلى زيادة النفاذية عبر الطبقات الأحادية hCMEC/D3، بنفاذية أعلى بمقدار 1.8 ضعفًا للجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLN) المعدلة بوظيفة ApoE مقارنة بالإصدارات غير المعدلة وظيفيًا. يشكل هذا دليلًا مباشرًا على تحسن النقل عبر نموذج الحاجز الدموي الدماغي عن طريق "ربط" الناقل النانوي الدهني [14].
لقد دعمت الدراسات في الجسم الحي كذلك فرضية تحسين الاستهداف العصبي باستخدام الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLN) المحملة بالريسفيراترول في نموذج فأر لمرض الزهايمر. عززت هذه الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLNs) التعبير عن HSP70 بأربعة أضعاف، وقللت من مستويات IL-1β، وحسنت ذاكرة التجنب السلبي في الاختبارات السلوكية، مما يشير إلى فوائد وظيفية لتوصيل الريسفيراترول إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS). ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ عن قياسات مباشرة لتركيزات الدماغ في الدراسة المذكورة [49].
دراسات أخرى في الجسم الحي، مثل تلك التي استخدمت كبسولات نانوية ذات قلب دهني، أظهرت أن الريسفيراترول يمكن أن "ينقذ" التأثيرات الضارة لتسريب Aβ1-42 في نموذج فأر للتنكس العصبي. عزي ذلك إلى "زيادة كبيرة" في تركيز الريسفيراترول في أنسجة الدماغ التي سهلتها الكبسولات النانوية، مما يدعم آلية الفعالية القائمة على التعرض الدماغي [50].
أبلغت استراتيجيات جسيمات شحمية أكثر استهدافًا في الوقت نفسه عن تحسن في النقل وتأثيرات تغذية عصبية. زاد الريسفيراترول الجسيمي الشحمي المقترن برابط ANG من قدرة الريسفيراترول على عبور الحاجز الدموي الدماغي وتحقيق امتصاص عصبي في التجارب الخلوية. في نموذج شيخوخة الفأر، حسن الوظيفة الإدراكية عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الدماغ مع زيادة مستويات BDNF. تربط هذه النتائج التطورات التكنولوجية في اختراق الحاجز الدموي الدماغي بتحسين المؤشرات الحيوية للتغذية العصبية والنتائج الإدراكية [51].
الباكوبا مونيري
يتميز المكون النشط للباكوبا مونيري، الباكوسايد A، بذوبانية منخفضة في الماء واختراق محدود للحاجز الدموي الدماغي، مما يحد من توافره الحيوي وفعاليته السريرية لأمراض التنكس العصبي. وهذا يبرر استخدام استراتيجيات الناقلات مثل النيوسومات [52].
تم تقييم تركيبة نيوسومية لكسر غني بالباكوسايد A (Fort-BAF) لخصائصها المعززة للإدراك في الجسم الحي مقارنة بالكسر وحده. استنتج المؤلفون أن النيوسومات حسنت بشكل كبير استقرار Fort-BAF وتوافره الحيوي، مما يدعم أن الأنظمة الحويصلية يمكن أن تسهل التوصيل الموجه نحو الجهاز العصبي المركزي (CNS) [52].
أجريت أبحاث حول أنظمة توصيل الأدوية ذاتية الاستحلاب النانوي (SNEDDS) لتعزيز ذوبانية وتوافر الباكوسايدات ذات الذوبانية الضعيفة. تم تقييم هذه الأنظمة، التي تتضمن زيوت/مواد خافضة للتوتر السطحي/مواد خافضة للتوتر السطحي مساعدة مختلفة، لاختراق الدماغ والخصائص الدوائية الحركية في الفئران، مما يربط الباكوبا بنموذج الأنظمة النانوية الدهنية للتعرض في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، على الرغم من عدم توفر بيانات الحرائك الدوائية (PK) المحددة في الجزء المذكور [53].
فيما يتعلق بآليات عمل منشطات الذهن، تشير المراجعات إلى أن الباكوبا تعمل، جزئيًا، عن طريق تعديل أنظمة النواقل العصبية بما في ذلك النورإبينفرين والدوبامين. وهذا يربط تأثيرات الباكوبا باستتباب الكاتيكولامينات دون الحاجة إلى توصيل الكاتيكولامينات مباشرة عبر الحاجز الدموي الدماغي [15، 54].
ويتانيا سومنيفيرا
تشير الدراسات ما قبل السريرية إلى أن الويثانوليدات قد تعزز تكون الخلايا العصبية، وتحمي من أمراض التنكس العصبي، وتقلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب. تُظهر التطورات في طرق التوصيل (مثل الأنظمة الجسيمية الشحمية والمستحلبات النانوية) تحسينات في توافرها الحيوي [55].
على المستوى الخلوي، وُجد أن الجسيمات النانوية MPEG-PCL التي تحتوي على مستخلص الويتانيا سومنيفيرا (WSE) يتم امتصاصها بكفاءة بواسطة خلايا U251 ووفرت حماية أكبر من التلف التأكسدي (95.1%) مقارنة بـ PCL مع WSE (56.4%) و WSE الحر (39.0%). يدعم هذا المفهوم أن التغليف يزيد من الفعالية الوظيفية تحت الإجهاد التأكسدي، على الرغم من عدم وجود دليل مباشر على اختراق الحاجز الدموي الدماغي [56].
جنكة بيلوبا
في دراسة على الفئران، أظهرت جرعة فموية واحدة 600 ملجم/كجم من المستخلص الموحد EGb 761® تركيزات مهمة من جينكجولايد A (GA)، وجينكجولايد B (GB)، وبلوبالايد (Bb) في كل من البلازما وأنسجة الجهاز العصبي المركزي (CNS). ارتفعت تركيزات الدماغ بسرعة إلى 55 نانوجرام/جرام (GA)، و 40 نانوجرام/جرام (GB)، و 98 نانوجرام/جرام (Bb)، مما يوفر دليلًا مباشرًا على أن تيربين ثلاثي اللاكتونات (TTL) معينة تعبر الحاجز الدموي الدماغي بعد الإعطاء الفموي في نموذج حيواني [18].
تؤكد بيانات المراجعة أيضًا مستويات كبيرة من تيربين ثلاثي اللاكتونات (TTLs) وفلافونويدات الجنكة بيلوبا في الجهاز العصبي المركزي (CNS) للفئران بعد الإعطاء الفموي لمستخلص الجنكة بيلوبا (GBE)، مما يدعم الملاحظة العامة لاختراق الجهاز العصبي المركزي، وإن كان بدون معايير حرائك دوائية (PK) دقيقة [57].
ومع ذلك، تشير نماذج النقل في المختبر إلى قيود في الامتصاص والنقل الخارجي. على سبيل المثال، أفاد نموذج MDR-MDCK بنفاذية منخفضة في اتجاه الامتصاص (Papp 0.2–0.3 × 10-6 سم/ثانية) ولكن تدفقًا أعلى بكثير في الاتجاه الإفرازي (Papp 2.9–3.6 × 10-6 سم/ثانية)، وهو ما يتسق مع الامتصاص الصافي المثبط بسبب آليات النقل الخارجي. التركيبات الدهنية التي تقلل من النقل الخارجي أو تحسن الذوبانية قد تكون مفيدة في هذا السياق [32، 58]. علاوة على ذلك، أدت الإدارة المشتركة لمستخلص الجنكة بيلوبا مع خليط من مستخلص السمسم وزيت الكركم إلى زيادة مستويات جينكجولايد A في أدمغة الفئران، مما يشير إلى أن التركيبات المشتركة القائمة على الزيت يمكن أن تعزز التعرض الدماغي لتيربين ثلاثي اللاكتونات (TTLs) [59].
أدلة ما قبل السريرية ومراجعات تدعم الناقلات النانوية الدهنية
تدعم أدلة ما قبل السريرية والمراجعات الفرضية القائلة بأن الناقلات النانوية الدهنية (المستحلبات النانوية، SEDDS/SNEDDS، الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة/الناقلات النانوية الدهنية المنظمة، الجسيمات الشحمية) يمكن أن تعزز استقرار وتوافر المركبات النباتية مع تسهيل مرورها عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) وتراكمها في الدماغ مقارنة بالمركبات في شكلها الحر. يوفر هذا مبررًا علميًا لتصميم "تغليف نباتي محب للدهون" لمنشطات الذهن [6، 29].
يتضمن أقوى دليل على "التعرض الدماغي" في المواد المعروضة زيادة بمقدار 11.93 ضعفًا في المساحة تحت المنحنى (AUC) الدماغي للجسيمات النانوية الدهنية المنظمة (NLC) المحملة بالكوركومين الفموي، والكشف عن الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLN) وراء الحاجز الوعائي في الدماغ للأندروغرافوليد بعد الإعطاء الوريدي، وتركيزات قابلة للقياس من GA/GB/Bb في الدماغ بعد تناول EGb 761® الفموي. تُظهر هذه النتائج أن المركبات النباتية أو الطبيعية المحبة للدهون المختارة يمكن أن تحقق تعرضًا قابلاً للقياس في الجهاز العصبي المركزي (CNS) عندما يتم التعامل مع حواجز التوزيع والحرائك الدوائية (PK) بشكل مناسب أثناء تصميم التركيبة و/أو اختيار المركب [13، 17، 18].
الحجج التقنية لأشكال جرعات الكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل (LFHC)
من منظور تقني، تنشأ الحجج المؤيدة للكبسولات الصلبة المملوءة بالسائل (LFHC) (التركيبات القائمة على الدهون للمركبات شديدة المحبة للدهون) كأشكال جرعات عملية من حقيقة أن أنظمة توصيل الأدوية ذاتية الاستحلاب (SEDDS) هي خلائط مناسبة للكبسولات الجيلاتينية الرخوة أو الصلبة. تُظهر أمثلة الحبيبات ذاتية الاستحلاب النانوية (SNEGs) في الكبسولات الصلبة زيادة بمقدار 2-3 أضعاف في الإطلاق وزيادة بمقدار ضعف في النفاذية المعوية في النماذج، مما يدعم فرضية أن الأنظمة ذاتية الاستحلاب المغلفة يمكن أن تعزز مرحلة الامتصاص الفموي للجزيئات المحبة للدهون [10، 11].
اعتبارات حول استتباب الكاتيكولامينات
في الوقت نفسه، يجب صياغة "استتباب الكاتيكولامينات" بعناية حيث أن الكاتيكولامينات عادة لا تعبر الحاجز الدموي الدماغي الناضج. لذلك، من المرجح أن تكون آليات العمل المحتملة للمركبات النباتية وتركيباتها في الجهاز العصبي المركزي (CNS) غير مباشرة (مثل تعديل النقل العصبي أو التغذية العصبية، كما يتضح في البيانات التي تتضمن الباكوبا أو عامل نمو الدماغ (BDNF) بعد الجسيمات الشحمية الريسفيراترول المستهدفة)، بدلاً من أن تستند إلى التوصيل المباشر للدوبامين أو النورأدرينالين إلى الدماغ [15، 51، 54].
التوجهات المستقبلية للتطوير الصيدلاني
يجب أن يجمع البحث المستقبلي الذي يهدف إلى التأهل كتقنية "صيدلانية" لاختراق الحاجز الدموي الدماغي (BBB) لمنشطات الذهن ما يلي:
- أساليب دوائية حركية (PK) صارمة: بما في ذلك التمييز بين الشكل الحر والمستقلبات.
- قياسات التعرض المباشر للجهاز العصبي المركزي (CNS): لتقييم الاختراق والنشاط.
- تصميم متقدم للأنظمة الدهنية: مع التركيز على الترسيب/التشتت المتحكم فيه والاقتران المحتمل بالروابط.
تستند هذه الاعتبارات مباشرة إلى الملاحظات المتعلقة بالقيود في تقييم الكوركومين الحر، واعتماد الامتصاص على التشتت، وفوائد التعديل الوظيفي الملاحظة في نماذج الحاجز الدموي الدماغي (BBB) [14، 28، 42].
