นาโนสูตรตำรับไขมันเพื่อการนำส่งสารพฤกษเคมีชนิดละลายในไขมันผ่านแนวกั้นสมอง (BBB): หลักฐานเชิงประจักษ์และความท้าทายในปัจจุบัน

สรุป

อุปสรรคเลือด-สมอง (BBB) เป็นอุปสรรคสำคัญในการรักษาความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เนื่องจากเป็นตัวควบคุมการไหลเข้าของสารต่างๆ สู่สมองและรักษาสมดุลของ CNS การซึมผ่านแบบเลือกสรรของ BBB จำกัดการได้รับสารพฤกษเคมีหลายชนิดในสมองอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากมี tight junctions, การเผาผลาญที่รวดเร็ว, การละลายต่ำ และการขับออกโดยตัวขนส่ง ปัจจัยเหล่านี้ขัดขวางการนำไปใช้ทางคลินิกและสนับสนุนการพัฒนาของกลยุทธ์นาโนแคร์ริเออร์ชนิดไขมันเพื่อเพิ่มการนำส่งยา นอกจากนี้ สารพฤกษเคมีหลายชนิดยังมีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวย และนาโนแคร์ริเออร์ได้ถูกอธิบายว่าเป็นพาหะที่สามารถปรับปรุงชีวปริมาณออกฤทธิ์, ความเสถียร และการนำส่งยา นำไปสู่การออกแบบระบบรับประทานที่ช่วยทำให้สารลิโพฟิลิกมีความเสถียรและละลายได้ดียิ่งขึ้น

บทความทบทวนนี้ประเมินข้อมูลอย่างละเอียดที่ชี้ให้เห็นว่านาโนฟอร์มูล่าชนิดไขมัน (เช่น nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes และ phospholipid complexes) สามารถเพิ่มการได้รับสารพฤกษเคมีทั้งในระบบและ/หรือในสมองได้ นอกจากนี้ยังเน้นย้ำถึงพื้นที่ที่ยังต้องการหลักฐานที่ชัดเจนมากขึ้น เช่น การวัดความเข้มข้นในสมอง หรือการใช้แบบจำลอง BBB โดยให้ความสนใจเป็นพิเศษกับเทคโนโลยีแคปซูลแข็งบรรจุของเหลว (LFHC) ในฐานะแพลตฟอร์มสำหรับการนำส่งส่วนผสมของน้ำมัน-สารลดแรงตึงผิว-สารเสริมลดแรงตึงผิว (SEDDS) ซึ่งเป็นสูตรตำรับที่มีความเสถียรและสามารถบริหารในแคปซูลเจลาตินชนิดอ่อนหรือแข็งได้ นอกจากนี้ ยังมีการอภิปรายข้อมูลเกี่ยวกับเม็ดแกรนูลที่สามารถทำอิมัลชันได้เองในแคปซูลแข็ง ซึ่งช่วยเพิ่มการปลดปล่อยและการดูดซึมในลำไส้ของยาที่มีคุณสมบัติลิโพฟิลิก

ตัวอย่างของการปรับปรุงชีวปริมาณออกฤทธิ์ (เช่น นาโนอิมัลชันของ curcuminoids: ชีวปริมาณออกฤทธิ์ของ curcuminoids ทั้งหมด 46% เทียบกับ 8.7% ในการกระจายตัว, หรือ NLC curcumin ชนิดรับประทาน: เพิ่ม AUC ในสมอง 11.93 เท่า) และการเพิ่มการซึมผ่านในแบบจำลอง BBB (เช่น เพิ่มขึ้น 1.8 เท่าโดย ApoE-functionalized resveratrol-SLN ผ่าน hCMEC/D3 monolayers) ได้ถูกสรุปไว้ นอกจากนี้ ส่วนเภสัชวิทยาทางระบบประสาทเน้นย้ำถึง “paradox ของ catecholamine”: โดยทั่วไป catecholamines ไม่สามารถผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่ได้ (ยกเว้นในบริเวณ periventricular) ดังนั้น สารพฤกษเคมีที่บริหารทางปากจะทำให้เกิด "catecholamine homeostasis" โดยอ้อม (เช่น การปรับสัญญาณ, เอนไซม์, neurotrophins) มากกว่าการนำส่ง dopamine หรือ norepinephrine ไปยังสมองโดยตรง

ข้อสรุปเน้นย้ำ (i) การปรับปรุงการได้รับสารในระบบหลังจากใช้สูตรตำรับชนิดไขมัน (ii) การมีอยู่ของหลักฐานพรีคลินิกสำหรับการเพิ่มการได้รับสารในสมองของสารประกอบที่เลือกไว้ (เช่น curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL) และ (iii) ความจำเป็นในการคาดการณ์อย่างระมัดระวังสำหรับผลิตภัณฑ์ nootropic เนื่องจากข้อมูลบางส่วนเกี่ยวข้องกับการบริหารทางหลอดเลือดดำ หรือแบบจำลองในหลอดทดลอง มากกว่า LFHC ชนิดรับประทานในประชากรมนุษย์

คำสำคัญ

บทความทบทวนนี้เน้นไปที่อุปสรรคเลือด-สมอง, นาโนอิมัลชัน, SEDDS/SNEDDS, อนุภาคไขมันนาโน (SLN/NLC), แคปซูลแข็งบรรจุของเหลว และสารประกอบจากพฤกษชาติที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์จำกัดและเข้าถึงสมองได้ยาก

1. บทนำ

อุปสรรคที่สำคัญที่สุดในการบำบัดโรค CNS คือการทะลุผ่านของยาเข้าสู่สมองผ่านอุปสรรคเลือด-สมอง (BBB) ซึ่งควบคุมการไหลเข้าของสารต่างๆ สู่สมองและรักษาสมดุลของ CNS สำหรับสารพฤกษเคมี อุปสรรคนี้เป็นความท้าทายสองประการ คือ การมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ในระบบที่จำกัด และการได้รับสารในสมองที่ถูกจำกัด BBB มีประสิทธิภาพในการกีดกันสารพฤกษเคมีส่วนใหญ่ที่มีอยู่ตามธรรมชาติ เนื่องจากมี tight junctions, การเผาผลาญที่รวดเร็ว, การละลายต่ำ และการขับออกโดยตัวขนส่ง คุณสมบัติเฉพาะเหล่านี้ของ BBB จำกัดการเข้าถึงของสารพฤกษเคมีไปยังเนื้อเยื่อเป้าหมายอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งทำให้การนำไปใช้ทางคลินิกเป็นไปได้ยาก และจำเป็นต้องใช้แพลตฟอร์มการนำส่งระดับนาโนเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการขนส่งยาเข้าสู่สมอง

สารพฤกษชาติหลายชนิดมีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เอื้ออำนวย ซึ่งขัดขวางกิจกรรมทางเภสัชวิทยาของพวกมัน เทคโนโลยีนาโนได้รับการยอมรับมากขึ้นเรื่อยๆ ในฐานะเครื่องมือที่ช่วยเพิ่มการนำส่ง, ชีวปริมาณออกฤทธิ์, ความเข้ากันได้ทางชีวภาพ และความเสถียรของสารพฤกษเคมี บทความทบทวนเกี่ยวกับนาโนเวชศาสตร์ในประสาทวิทยาเน้นย้ำถึง lipid carriers ว่าเป็นแนวทาง biomimetic ในการหลีกเลี่ยง BBB, ปรับปรุงการบำบัดความผิดปกติทางระบบประสาท และลดความเป็นพิษ รวมถึงในกรณีของสารประกอบธรรมชาติ เช่น resveratrol หรือ curcumin

ในบริบทนี้ แพลตฟอร์มไขมันที่รักษายาให้อยู่ในสถานะที่ละลายได้ และสร้าง micro-/nanoemulsions ภายในทางเดินอาหารมีความหวังเป็นพิเศษ ระบบนำส่งยาที่สามารถทำอิมัลชันได้เอง (SEDDS) ซึ่งประกอบด้วยน้ำมัน, สารลดแรงตึงผิว และสารเสริมลดแรงตึงผิว ช่วยให้เกิดอิมัลชันที่เสถียรในบริเวณเป้าหมาย เพิ่มการดูดซึมยา และทำให้สารลิโพฟิลิกที่เสื่อมสลายง่ายมีความเสถียร การค้นพบเหล่านี้สนับสนุนการพัฒนา LFHC เป็นรูปแบบยาสำหรับส่วนผสมไขมันเหลวในการประยุกต์ใช้ทางเภสัชกรรมและโภชนเภสัช

2. อุปสรรคเลือด-สมอง (BBB)

BBB เป็นอุปสรรคทางกายภาพที่ควบคุมการเข้าของโมเลกุลเข้าสู่สมองและรักษาสมดุลของ CNS ซึ่งทำให้การนำส่งยาไปยัง CNS เป็นเรื่องที่ท้าทายอย่างยิ่ง สำหรับสารพฤกษเคมี BBB จำกัดการเข้าถึงของโมเลกุลที่ได้จากพืชส่วนใหญ่โดยตรง เนื่องจากคุณสมบัติการเลือกผ่านของ tight junction, การเผาผลาญที่รวดเร็ว, การละลายต่ำ และการขับออกโดยตัวขนส่ง ปรากฏการณ์เหล่านี้เป็นอุปสรรคหลักในระดับเยื่อบุสมอง (brain endothelium) และสภาพแวดล้อมรอบหลอดเลือด (perivascular environment)

หลักฐานจากการทดลองชี้ให้เห็นว่าความสมบูรณ์ของ BBB นั้นมีความเปลี่ยนแปลงและถูกปรับเปลี่ยนโดยปัจจัยต่างๆ เช่น การอักเสบและการส่งสัญญาณภายในร่างกาย ตัวอย่างเช่น การขาด cortistatin ทำให้เยื่อบุหลอดเลือดอ่อนแอลง, เพิ่มการซึมผ่าน และการสลายของ tight junction ในขณะที่การให้ cortistatin สามารถย้อนกลับภาวะซึมผ่านมากเกินไปและลดการรั่วไหลของ BBB ในร่างกายจริง ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกของกระบวนการเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าวิถีการเผาผลาญและภาวะเครียด เช่น labile iron pools และตัวควบคุมความเครียดอย่าง HIF2α มีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับความสมบูรณ์ของอุปสรรค ซึ่งเป็นกรอบการทำงานที่เป็นไปได้สำหรับการแทรกแซงแบบใหม่

Paradox ของ Catecholamine

ข้อจำกัดที่สำคัญของข้อกล่าวอ้าง "catecholamine homeostasis" คือ catecholamines โดยทั่วไปไม่สามารถซึมผ่าน BBB ที่เจริญเต็มที่ได้ ยกเว้นในบริเวณ periventricular ที่อุปสรรคไม่มีอยู่หรือบกพร่อง นอกจากนี้ ในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ ยังแสดงให้เห็นว่า BBB ก่อตัวขึ้นเป็นขั้นตอนหลังคลอด โดยมีการพัฒนาองค์ประกอบทางกายภาพและตัวจำกัดไอออนในช่วงต้น ตามด้วยการพัฒนาเอนไซม์ในภายหลัง ด้วยเหตุนี้ การซึมผ่านของโมเลกุล catecholaminergic จึงได้รับอิทธิพลจากทั้งคุณสมบัติของโมเลกุลและระยะการพัฒนาของอุปสรรค

ที่น่าสนใจคือ dopamine เองสามารถปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของ BBB ได้ ภายใต้ภาวะ oxidative stress (เช่น กับ H2O2) dopamine และ agonist A68930 ลดภาวะ hyperpermeability ของ endothelial monolayers, รักษาความสมบูรณ์ของ tight junctions และสนับสนุนการประกอบ actin cytoskeletal กลไกการป้องกันนี้เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง NLRP3 inflammasome มากกว่าการบรรเทาการผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้นโดยตรง จากมุมมอง nootropic สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการแยกแยะ (i) การนำส่ง catecholamines สู่ส่วนกลางโดยตรง (ซึ่งมักไม่มีประสิทธิภาพเนื่องจาก BBB) และ (ii) การปรับเปลี่ยน CNS และ endothelium โดยอ้อมเพื่อส่งผลต่อความสมดุลของ neuroinflammatory และ neurotrophic

การปรับการซึมผ่านทางเภสัชวิทยา

แนวทางต่างๆ เช่น การปรับ BBB ที่ย้อนกลับได้และไม่เป็นพิษโดยสารประกอบอย่าง NEO100 ได้แสดงให้เห็นถึงแนวโน้มในการเพิ่มการเข้าสู่สมองของการบำบัดรักษา ในเชิงกลไก กลยุทธ์เหล่านี้ส่งผลต่อวิถีการขนส่ง BBB ต่างๆ และสามารถเปลี่ยนแปลงตำแหน่งของโปรตีน tight junction จากเยื่อหุ้มเซลล์ไปยังไซโตพลาสซึมในเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดสมอง อย่างไรก็ตาม แนวทางดังกล่าวแตกต่างกันในเชิงคุณภาพจากสูตรตำรับชนิดไขมันที่เน้นการละลายและการเพิ่มการได้รับสารในระบบ และการประยุกต์ใช้ต้องได้รับการประเมินความปลอดภัยอย่างเข้มงวด เนื่องจากมีความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการเพิ่มการซึมผ่านของ BBB ชั่วคราว

ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการปรับเปลี่ยนพื้นผิวของ SLN

ข้อมูลเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยนพื้นผิวของ SLN (quaternized chitosan, TMC-SLCN) ให้การปลดปล่อยที่ควบคุมได้ในของเหลวลำไส้จำลอง และชีวปริมาณออกฤทธิ์ในช่องปากและการกระจายตัวในสมองของ curcumin ที่ "สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ" เมื่อเทียบกับ curcumin อิสระ, chitosan และ SLCN ที่ไม่มีการเคลือบผิว สิ่งนี้เชื่อมโยงกลไกของความเสถียร, การปลดปล่อย และการกระจายตัวใน CNS เข้ากับผลลัพธ์พรีคลินิกเดียว [45]

Curcumin

ในแบบจำลองปลาม้าลาย (zebrafish) microemulsion ของ curcumin ในน้ำมันขมิ้นที่ออกแบบมาเพื่อ "brain-targeting" ช่วยปรับปรุงเภสัชจลนศาสตร์ในพลาสมา (PK) ได้สองเท่า, ปรับปรุง PK ในสมอง 1.87 เท่า, ปรับปรุงความจำเชิงพื้นที่ และลดภาวะ oxidative stress สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มการได้รับสารในสมองผ่านระบบไขมันอาจมีความสัมพันธ์กับผลกระทบเชิงหน้าที่ที่วัดได้ในแบบจำลองความเสื่อมของระบบประสาท [46]

ในข้อมูลทางคลินิก สูตรตำรับไขมันของ curcumin สามารถให้การดูดซึมที่รวดเร็วและวัดผลได้ ตัวอย่างเช่น ในการศึกษา CRM-LF พบว่าการให้ยาขนาด 750 mg มีค่า Tmax ประมาณ 0.18 h (12 นาที), T1/2 ที่ 0.60 ± 0.05 h, และ Cmax ที่ 183.35 ± 37.54 ng/mL โดยมี AUC_0–∞ ที่ 321.12 ± 25.55 ng·h/mL ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ถึงระยะการดูดซึมที่รวดเร็วและการได้รับสารในระบบอย่างมีนัยสำคัญ (โดยไม่มีการวัดการนำส่งสู่ CNS) [47]

ในการศึกษา AQUATURM® พบว่ามีการปรับปรุง AUC_0–12h มากกว่า 7 เท่า โดยระดับ curcumin ที่ตรวจพบได้คงอยู่ตลอด 12 ชั่วโมงเต็ม (ในขณะที่สูตรตำรับเปรียบเทียบตกลงต่ำกว่าขีดจำกัดการหาปริมาณหลังจาก 4 ชั่วโมงในผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่) สิ่งนี้ให้หลักฐานทางคลินิกถึงศักยภาพของสูตรตำรับเฉพาะในการยืดระยะเวลาการได้รับสารในระบบ แม้ว่าจะใช้แนวทาง "ละลายน้ำได้" มากกว่าแนวทาง nanoemulsion ชนิดไขมันแบบคลาสสิก [48]

สูตรตำรับที่ใช้ฟอสโฟลิปิด (phytosomes) แสดงถึงกระบวนทัศน์ที่แตกต่างกัน ในการศึกษาแบบ cross-over ในมนุษย์ Meriva (สูตรตำรับของสารผสม curcuminoid ที่มี lecithin เป็นส่วนประกอบ) ทำให้เกิดการดูดซึม curcuminoid รวมสูงกว่าการผสมแบบไม่ผ่านการปรุงแต่งประมาณ 29 เท่า อย่างไรก็ตาม ตรวจพบเฉพาะ metabolite ในระยะที่สองเท่านั้น และความเข้มข้นในพลาสมายังคงต่ำกว่าระดับที่จำเป็นสำหรับการยับยั้งเป้าหมายต้านการอักเสบส่วนใหญ่ของ curcumin อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งจำกัดการตีความเกินจริงของการ "เพิ่มชีวปริมาณออกฤทธิ์หลายเท่า" ว่าเป็นการปรับปรุงผลลัพธ์ CNS โดยอัตโนมัติ [38]

Resveratrol

Resveratrol ต้องการกลยุทธ์การปรุงแต่งเนื่องจากคุณสมบัติการละลายที่ไม่ดีและความไม่เสถียรทางเคมี ซึ่งจำกัดชีวปริมาณออกฤทธิ์และประโยชน์ทางชีวภาพ บทความทบทวนระบุแนวโน้มของการใช้กลยุทธ์การห่อหุ้ม resveratrol ที่มุ่งเป้าไปที่สมอง และสนับสนุนบทบาทของเทคโนโลยีนาโนในการทำให้ BBB สามารถซึมผ่านได้โดยการบดบังคุณสมบัติทางกายเคมีและยืดอายุครึ่งชีวิต [27]

ในแบบจำลอง BBB ในหลอดทดลอง การทำงานของ SLN ด้วย apolipoprotein E เพิ่มการซึมผ่านผ่าน hCMEC/D3 monolayers โดยการซึมผ่านสูงกว่า 1.8 เท่าสำหรับ SLN-ApoE เมื่อเทียบกับเวอร์ชันที่ไม่มีการทำงาน สิ่งนี้ถือเป็นหลักฐานโดยตรงของการปรับปรุงการขนส่งผ่านแบบจำลอง BBB โดยการ "liganding" ของ lipid nanocarrier [14]

การศึกษาในสัตว์ทดลองเพิ่มเติมได้สนับสนุนสมมติฐานของการปรับปรุงการกำหนดเป้าหมายของระบบประสาทโดยใช้ SLN ที่บรรจุ resveratrol ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรค Alzheimer SLN เหล่านี้เพิ่มการแสดงออกของ HSP70 ถึงสี่เท่า ลดระดับ IL-1 b และปรับปรุงความจำในการหลีกเลี่ยงแบบ passive ในการทดสอบพฤติกรรม ซึ่งชี้ให้เห็นถึงประโยชน์เชิงหน้าที่สำหรับการนำส่ง resveratrol ไปยัง CNS อย่างไรก็ตาม ไม่มีการรายงานการวัดความเข้มข้นในสมองโดยตรงในการศึกษาที่อ้างถึง [49]

การศึกษาในสัตว์ทดลองอื่นๆ เช่น การใช้ lipid-core nanocapsules แสดงให้เห็นว่า resveratrol สามารถ "กอบกู้" ผลกระทบที่เป็นอันตรายของการให้ A 3b1 3 ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคทางระบบประสาทที่เสื่อม การค้นพบนี้เป็นผลมาจาก "การเพิ่มขึ้นอย่างมาก" ของความเข้มข้นของ resveratrol ในเนื้อเยื่อสมองที่ได้รับความสะดวกจาก nanocapsules ซึ่งสนับสนุนกลไกของประสิทธิภาพที่อิงกับการได้รับสารในสมอง [50]

กลยุทธ์ไลโปโซมที่มุ่งเป้าหมายมากขึ้นได้รายงานพร้อมกันถึงการขนส่งที่ดีขึ้นและผลกระทบทาง neurotrophic ไลโปโซม resveratrol ที่เชื่อมต่อกับ ANG ligand เพิ่มความสามารถของ resveratrol ในการข้าม BBB และทำให้เกิดการดูดซึมของเซลล์ประสาทในการทดลองระดับเซลล์ ในแบบจำลองหนูอายุมาก ได้ปรับปรุงการทำงานของความรู้ความเข้าใจโดยการลด oxidative stress และการอักเสบในสมอง ในขณะที่เพิ่มระดับ BDNF การค้นพบเหล่านี้เชื่อมโยงความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีในการซึมผ่าน BBB กับการปรับปรุง biomarkers ทาง neurotrophic และผลลัพธ์ทางความรู้ความเข้าใจ [51]

Bacopa monnieri

องค์ประกอบที่ออกฤทธิ์ของ Bacopa monnieri คือ bacoside A มีคุณสมบัติการละลายในน้ำต่ำและการซึมผ่าน BBB ที่จำกัด ซึ่งจำกัดชีวปริมาณออกฤทธิ์และประสิทธิภาพทางคลินิกสำหรับโรคทางระบบประสาทที่เสื่อม สิ่งนี้สนับสนุนการใช้กลยุทธ์ carrier เช่น niosomes [52]

สูตรตำรับ niosomal ของส่วนประกอบที่อุดมด้วย bacoside A (Fort-BAF) ได้รับการประเมินคุณสมบัติ pro-cognitive ในสัตว์ทดลองเปรียบเทียบกับส่วนประกอบเดี่ยวๆ ผู้เขียนสรุปว่า niosomes ปรับปรุงความเสถียรและชีวปริมาณออกฤทธิ์ของ Fort-BAF ได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งสนับสนุนว่าระบบ vesicular สามารถอำนวยความสะดวกในการนำส่งที่มุ่งตรงสู่ CNS ได้ [52]

งานวิจัยเกี่ยวกับ self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) ได้ดำเนินการเพื่อเพิ่มการละลายและชีวปริมาณออกฤทธิ์ของ bacosides ที่ละลายได้ไม่ดี ระบบเหล่านี้ซึ่งรวมน้ำมัน/สารลดแรงตึงผิว/สารเสริมลดแรงตึงผิวต่างๆ ได้รับการประเมินสำหรับการซึมผ่านเข้าสู่สมองและโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ในหนู โดยเชื่อมโยง Bacopa กับกระบวนทัศน์ของระบบนาโนไขมันสำหรับการได้รับสารใน CNS แม้ว่าจะไม่มีข้อมูล PK ที่เฉพาะเจาะจงในส่วนที่อ้างถึง [53]

ในแง่ของกลไก nootropic บทความทบทวนชี้ให้เห็นว่า Bacopa ทำงานส่วนหนึ่งโดยการปรับระบบ neurotransmitter ซึ่งรวมถึง norepinephrine และ dopamine สิ่งนี้เชื่อมโยงผลกระทบของ Bacopa โดยตรงกับ catecholaminergic homeostasis โดยไม่จำเป็นต้องมีการนำส่ง catecholamine โดยตรงผ่าน BBB [15, 54]

Withania somnifera

การศึกษาพรีคลินิกชี้ให้เห็นว่า withanolides อาจส่งเสริม neurogenesis, ป้องกันโรคทางระบบประสาทที่เสื่อม และลด oxidative stress และการอักเสบ ความก้าวหน้าในวิธีการนำส่ง (เช่น ระบบ liposomal และ nanoemulsion) แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงชีวปริมาณออกฤทธิ์ของพวกมัน [55]

ในระดับเซลล์ พบว่า MPEG-PCL nanoparticles ที่มีสารสกัด Withania somnifera (WSE) ถูกดูดซึมโดย U251 cells อย่างมีประสิทธิภาพ และให้การป้องกันความเสียหายจาก oxidative stress ได้มากขึ้น (95.1%) เมื่อเทียบกับ PCL ที่มี WSE (56.4%) และ WSE อิสระ (39.0%) สิ่งนี้สนับสนุนแนวคิดว่าการห่อหุ้มช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานภายใต้ภาวะ oxidative stress แม้ว่าจะไม่มีหลักฐานโดยตรงของการซึมผ่าน BBB [56]

Ginkgo biloba

ในการศึกษาในหนู การบริหารทางปากครั้งเดียวของสารสกัดมาตรฐาน EGb 761® ขนาด 600 mg/kg แสดงให้เห็นความเข้มข้นของ ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) และ bilobalide (Bb) อย่างมีนัยสำคัญทั้งในพลาสมาและเนื้อเยื่อ CNS ความเข้มข้นในสมองเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วถึง 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) และ 98 ng/g (Bb) ซึ่งให้หลักฐานโดยตรงว่า terpene trilactones บางชนิดสามารถข้าม BBB ได้หลังจากการบริหารทางปากในแบบจำลองสัตว์ [18]

ข้อมูลจากการทบทวนยังยืนยันระดับ Ginkgo biloba's TTLs และ flavonoids ที่สำคัญใน CNS ของหนูหลังจากได้รับ GBE ทางปาก ซึ่งสนับสนุนการสังเกตทั่วไปของการซึมผ่านเข้าสู่ CNS แม้จะไม่มีพารามิเตอร์ PK ที่แม่นยำก็ตาม [57]

อย่างไรก็ตาม แบบจำลองการขนส่งในหลอดทดลองชี้ให้เห็นถึงข้อจำกัดในการดูดซึมและการขับออก ตัวอย่างเช่น แบบจำลอง MDR-MDCK รายงานการซึมผ่านต่ำในทิศทางการดูดซึม (P_app 0.2 7;0.3 9;10 6;6 cm/s) แต่มีการไหลสูงกว่ามากในทิศทางการหลั่ง (P_app 2.9 7;3.6 9;10 6;6 cm/s) ซึ่งสอดคล้องกับการยับยั้งการดูดซึมสุทธิเนื่องจากกลไกการขับออก สูตรตำรับไขมันที่ช่วยลดการขับออกหรือปรับปรุงการละลายอาจเป็นประโยชน์ในบริบทนี้ [32, 58] นอกจากนี้ การให้สารสกัด Ginkgo biloba ร่วมกับส่วนผสมของสารสกัดงาและน้ำมันขมิ้น ส่งผลให้ระดับ ginkgolide A ในสมองของหนูเพิ่มขึ้น ซึ่งชี้ให้เห็นว่าสูตรตำรับร่วมที่มีน้ำมันเป็นส่วนประกอบสามารถเพิ่มการได้รับสาร TTLs ในสมองได้ [59]

หลักฐานพรีคลินิกและการทบทวนที่สนับสนุน Lipid Nanocarriers

หลักฐานจากการทบทวนและพรีคลินิกสนับสนุนสมมติฐานที่ว่า lipid nanocarriers (nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes) สามารถเพิ่มความเสถียรและชีวปริมาณออกฤทธิ์ของสารพฤกษเคมี ในขณะเดียวกันก็อำนวยความสะดวกในการผ่านอุปสรรคเลือด-สมอง (BBB) และการสะสมในสมองเมื่อเทียบกับสารประกอบในรูปแบบอิสระ สิ่งนี้ให้เหตุผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับการออกแบบ "lipophilic botanical encapsulation" สำหรับ nootropics [6, 29]

หลักฐานที่แข็งแกร่งที่สุดของ "การได้รับสารในสมอง" ในเอกสารที่นำเสนอ ได้แก่ การเพิ่มขึ้น 11.93 เท่าของ AUC ในสมองสำหรับ NLC ที่บรรจุ curcumin ชนิดรับประทาน, การตรวจพบ SLN นอกเหนือจากอุปสรรคหลอดเลือดในสมองสำหรับ andrographolide หลังการบริหารทางหลอดเลือดดำ และความเข้มข้นที่วัดได้ของ GA/GB/Bb ในสมองหลังจากได้รับ EGb 761® ทางปาก การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าสารประกอบพฤกษชาติหรือลิโพฟิลิกธรรมชาติที่เลือกสรรมาสามารถเข้าถึงระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ในปริมาณที่วัดได้ เมื่อมีการจัดการอุปสรรคการกระจายตัวและเภสัชจลนศาสตร์ (PK) อย่างเหมาะสมในระหว่างการออกแบบสูตรตำรับและ/หรือการเลือกสารประกอบ [13, 17, 18]

ข้อโต้แย้งทางเทคโนโลยีสำหรับรูปแบบยา LFHC

จากมุมมองทางเทคโนโลยี ข้อโต้แย้งที่สนับสนุน LFHC (สูตรตำรับชนิดไขมันสำหรับสารประกอบลิโพฟิลิกสูง) ในฐานะรูปแบบยาที่ใช้งานได้จริง เกิดขึ้นจากข้อเท็จจริงที่ว่า SEDDS เป็นส่วนผสมที่เหมาะสำหรับแคปซูลเจลาตินชนิดอ่อนหรือแข็ง ตัวอย่างของ Self-Nanoemulsifying Granules (SNEGs) ในแคปซูลแข็งแสดงให้เห็นการเพิ่มการปลดปล่อย 2-3 เท่า และการเพิ่มการซึมผ่านของลำไส้ 2 เท่าในแบบจำลอง ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าระบบ self-emulsifying แบบห่อหุ้มสามารถเพิ่มระยะการดูดซึมทางปากสำหรับโมเลกุลลิโพฟิลิก [10, 11]

ข้อควรพิจารณาสำหรับ Catecholamine Homeostasis

ในขณะเดียวกัน "catecholamine homeostasis" ควรได้รับการกำหนดอย่างรอบคอบ เนื่องจาก catecholamines โดยทั่วไปไม่สามารถข้าม BBB ที่เจริญเต็มที่ได้ ดังนั้น กลไกการออกฤทธิ์ที่เป็นไปได้สำหรับสารพฤกษชาติและสูตรตำรับของพวกมันใน CNS จึงมีแนวโน้มที่จะเป็นทางอ้อม (เช่น การปรับ neurotransmission หรือ neurotrophy ดังที่เห็นในข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับ Bacopa หรือ BDNF หลังจากการใช้ liposomes resveratrol แบบกำหนดเป้าหมาย) มากกว่าการนำส่ง dopamine หรือ noradrenaline ไปยังสมองโดยตรง [15, 51, 54]

ทิศทางในอนาคตสำหรับการพัฒนาเภสัชกรรม

งานวิจัยในอนาคตที่มุ่งเน้นคุณสมบัติเป็นเทคโนโลยี "เภสัชกรรม" ที่สามารถซึมผ่าน BBB สำหรับ nootropics ควรจะรวมสิ่งต่อไปนี้:

• วิธีการทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ที่เข้มงวด: รวมถึงการแยกแยะระหว่างรูปแบบอิสระและ metabolite
• การวัดการได้รับสารใน CNS โดยตรง: เพื่อประเมินการซึมผ่านและกิจกรรม
• การออกแบบระบบไขมันขั้นสูง: โดยเน้นที่การตกตะกอน/การกระจายตัวที่ควบคุมได้ และการเชื่อมโยง ligand ที่เป็นไปได้

ข้อควรพิจารณาเหล่านี้ได้มาจากข้อสังเกตโดยตรงเกี่ยวกับข้อจำกัดในการประเมิน free curcumin, การพึ่งพาการดูดซึมกับการกระจายตัว และประโยชน์จากการทำงานที่สังเกตได้ในแบบจำลอง BBB [14, 28, 42]