Overcoming the BCS Class IV Paradox in Senolytics: Nano-Micellar Delivery of Hydrophobic Flavonoids for Targeted Cellular Senescence Clearance
Σύνοψη
Σε όλη την παρεχόμενη βιβλιογραφία, η fisetin και η quercetin εμφανίζονται επανειλημμένα ως βιοενεργά flavonoids των οποίων η απόδοση σε πραγματικές συνθήκες περιορίζεται από την έκθεση που καθορίζεται από τη μορφοποίηση (formulation-limited exposure), με πολλαπλές πηγές να περιγράφουν ρητά την πτωχή υδατοδιαλυτότητα και τη χαμηλή μετρήσιμη βιοδιαθεσιμότητα για συμβατικά παρασκευάσματα ή διαλύματα/εναιωρήματα.[1–4] Πολλαπλές νανο- και λιπιδικές προσεγγίσεις (liposomes, nanoliposomes, polymeric micelles, nanosuspensions, nanoemulsions, nanocochleates, SNEDDS) παρουσιάζονται ως πρακτικές στρατηγικές για τη βελτίωση της συστηματικής έκθεσης ή/και της κινητικής απορρόφησης, συχνά με μεγάλα ποσοτικά κέρδη στο AUC ή τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα.[3–9] Το ισχυρότερο ανθρώπινο φαρμακοκινητικό σήμα στο σύνολο δεδομένων είναι ένα υβριδικό σύστημα fisetin micelle-in-hydrogel (FF-20), το οποίο αύξησε το AUC0–12h της fisetin 26.9-fold και τη Cmax από 9.97 ng/mL σε 238.2 ng/mL σε σύγκριση με ένα μη μορφοποιημένο συγκριτικό σκεύασμα, ενώ παράλληλα διεύρυνε το χρονικό παράθυρο κατά το οποίο η fisetin ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα.[4]
Σενολυτική λογική
Εντός αυτού του συνόλου δεδομένων, η fisetin ορίζεται ρητά ως σενοθεραπευτικό ή σενολυτικό flavonoid σε πολλαπλές πηγές, συμπεριλαμβανομένης μιας μελέτης που επέλεξε τη fisetin ειδικά ως ένα «καλά μελετημένο σενοθεραπευτικό φάρμακο» για δοκιμή σε liposomes και μιας ανασκόπησης που αναφέρει ότι η fisetin έχει «σενολυτικές δράσεις».[10, 11] Προκλινικά in vivo στοιχεία που αναφέρονται στα παρεχόμενα αποσπάσματα δηλώνουν ότι, μεταξύ δέκα φυσικών flavonoids που δοκιμάστηκαν in vivo, η fisetin αναφέρθηκε ως η «πιο ισχυρή σενολυτική ένωση», μειώνοντας τους δείκτες γήρανσης σε προγηροειδείς και ηλικιωμένους μύες.[12] Ωστόσο, το μόνο άμεσο πείραμα σε μοντέλο γήρανσης που περιλαμβάνεται στο σύνολο δεδομένων (γήρανση επαγόμενη από doxorubicin σε κύτταρα A549 και WI38) δεν διαπίστωσε επιλεκτική σενόλυση για την ελεύθερη fisetin ή τα fisetin-loaded liposomes σε δοκιμασίες βιωσιμότητας, ενώ παρατηρήθηκε σενομορφική ρύθμιση των SASP κυτταροκινών IL-6 και IL-8 μέσω ELISA.[10]
Στρατηγικές λιποσωμιακού εγκλεισμού
Η λιποσωμιακή fisetin αντιπροσωπεύεται από πολλαπλές προσεγγίσεις παρασκευής και χαρακτηρισμού, συμπεριλαμβανομένης μιας μεθόδου thin-layer / thin-film χρησιμοποιώντας καθορισμένα φωσφολιπίδια και χοληστερόλη, καθώς και μιας πλατφόρμας nanoliposome εξάτμισης λεπτού υμενίου με προαιρετική επικάλυψη υαλουρονικού οξέος για σταθερότητα και αποτελέσματα μικκυλιοποίησης στη φάση της πέψης.[10, 13] Σε μια in vitro μελέτη γήρανσης, τα liposomes παρασκευάστηκαν με ανάμειξη DOPC, DSPE και χοληστερόλης σε οργανικό διαλύτη, σχηματίζοντας ένα λιπιδικό υμένιο, επανυδατώνοντας σε ρυθμιστικό διάλυμα HEPES και εξωθώντας μέσω μεμβρανών πολυανθρακικού έως τα 100 nm για τη λήψη ομοιόμορφων liposomes.[10] Αυτά τα liposomes εμφάνισαν Z-average 115.9 ± 0.9 nm (PDI 0.155 ± 0.004) και ζ-potential −20.3 ± 0.6 mV όταν ήταν κενά, ενώ ο εγκλεισμός fisetin μείωσε το μέγεθος στα 95.1 ± 1.0 nm (PDI 0.178 ± 0.008) και μετέβαλε το ζ-potential στα −11.6 ± 1.2 mV, με απόδοση εγκλεισμού 13.68%.[10]
Ένα ξεχωριστό σύστημα nanoliposome χρησιμοποίησε λεκιθίνη και fisetin σε αναλογία μάζας 25:1 με συγκέντρωση fisetin 0.8 mg/mL, το οποίο παρήχθη με εξάτμιση λεπτού υμενίου και υπερήχηση (2 min στα 40 W/cm²), αποδίδοντας ορθογώνια nanoliposomes ~80 nm με PDI περίπου 0.3.[13] Η επικάλυψη με υαλουρονικό οξύ (HA) παρασκευάστηκε με διάλυση HA σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα και ανάμειξη με nanoliposomes σε αναλογία όγκου 1:10 με ολονύκτια ανάδευση, ενώ το μοριακό βάρος του HA επηρέασε την απόδοση εγκλεισμού (90–95% στα 3/35/90–100 kDa, μειούμενη στο 79% στα 150–250 kDa και στο 74% στα 1000–1500 kDa).[13]
Πολυμερή και αυτοσυναρμολογούμενα μικκύλια
Τα πολυμερή micelles περιγράφονται ρητά στο σύνολο δεδομένων ως νανοκλίμακας δομές πυρήνα/κελύφους που σχηματίζονται από αμφίφιλα block copolymers, και πολλαπλά συστήματα micelles quercetin παρέχουν ποσοτικές βελτιώσεις στην από του στόματος PK. [2, 5, 7] Σε επίμυες, ένα MPEG-b-PLLA quercetin micelle (παρασκευασμένο με ενυδάτωση λεπτού υμενίου) είχε μέγεθος σωματιδίων 88.5 ± 2.6 nm με PDI 0.13 ± 0.04, απόδοση εγκλεισμού 82.5 ± 2.1% και ζ-potential −8.72 ± 1.03 mV.[7] Αυτό το micelle αύξησε το AUC0–∞ από 4633.71 ± 557.67 h·ng/mL (υδατικό εναιώρημα) σε 41677.10 ± 4573.95 h·ng/mL και αναφέρθηκε ρητά ως μια 9-fold αύξηση στη σχετική από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα, με υψηλότερη Cmax (1920.83 ± 250.14 ng/mL έναντι 628.67 ± 64.66 ng/mL) και καθυστερημένο Tmax (7.3 ± 1.6 h έναντι 3.0 ± 1.1 h).[7]
Μια δεύτερη προσέγγιση micelles quercetin χρησιμοποίησε micelles Soluplus που παρασκευάστηκαν με τροποποιημένη διασπορά υμενίου (soluplus συν F127), στην οποία ένα θεωρητικό φορτίο φαρμάκου 7% παρήγαγε μέγεθος σωματιδίων 79.00 ± 2.24 nm με PDI 0.154 ± 0.044, απόδοση εγκλεισμού 95.91% ± 4.05% και ζ-potential −17.10 ± 2.30 mV.[2] Σε σκύλους beagle, αυτά τα micelles παρέτειναν την ανιχνευσιμότητα της quercetin από τις 24 h (ελεύθερο φάρμακο) στις 48 h (micelle) και αύξησαν τη Cmax από 5.24 μg·mL−1 σε 7.56 μg·mL−1, ενώ αναφέρθηκε χρόνος ημιζωής 2.19-fold μεγαλύτερος από την καθαρή quercetin.[2]
Πλατφόρμες στερεών λιπιδίων και νανοσωματιδίων
Πέρα από τα micelles και τα liposomes, το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει πολλαπλές πλατφόρμες νανοσωματιδίων που καλύπτουν polymeric nanoparticles (PLGA), protein nanoparticles (βασισμένα σε BSA), chitosan ionic-gelation nanoparticles και nanosuspensions/nanocrystals, καθένα με λεπτομερείς μετρήσεις μεγέθους και εγκλεισμού.[1, 14–16] Τα PLGA nanoparticles για τη fisetin αναπτύχθηκαν για αξιολόγηση προσανατολισμένη στην ενδοφλέβια χορήγηση, με μια πρότυπη μορφοποίηση (NP4) να αναφέρει ~330 nm μέσο μέγεθος σωματιδίων, ζ-potential −7.2 mV, PDI 0.25, απόδοση εγκλεισμού 83.58% και φορτίο φαρμάκου 13.93%.[17] Ένα δεύτερο σύστημα PLGA nanoparticle για τη fisetin (FST-NP) ανέφερε μέσο μέγεθος 187.9 nm, PDI 0.121, ζ-potential −29.2 mV και απόδοση εγκλεισμού 79.3%, ενώ παρήγαγε 4.9×, 3.2× και 2.3× υψηλότερη διαπερατότητα από το εναιώρημα σε μοντέλο everted gut sac σε δωδεκαδάκτυλο/νήστιδα/ειλεό.[15]
Τα folate-targeted fisetin nanoparticles (FFANPs) αναφέρθηκαν ως μονοδιάσπαρτα σφαιρικά σωματίδια 150 nm με PDI 0.117 και υψηλή απόδοση εγκλεισμού (92.36% ± 3.84) με ικανότητα φόρτωσης 8.39% ± 3.04, υποστηρίζοντας ένα πρότυπο στόχευσης υποδοχέων αντί για ένα πρότυπο από του στόματος έκθεσης εντός του παρεχόμενου αποσπάσματος.[14] Τα chitosan/TPP ionic-gelation fisetin nanoparticles (FNPs) είχαν μέσο μέγεθος 363.1 ± 17.2 nm και ζ-potential +17.7 ± 0.1 mV, με απόδοση εγκλεισμού 78.79 ± 7.7% και ικανότητα φόρτωσης 37.46 ± 6.6%.[1]
Συστήματα αυτο-γαλακτωματοποίησης και νανογαλακτώματα
Το σύνολο δεδομένων περιγράφει τόσο τις έννοιες SNEDDS σε επίπεδο ορισμού όσο και συγκεκριμένα συστήματα nanoemulsion με in vivo PK αποτελέσματα για τη fisetin, δίνοντας έμφαση στην κινητική απορρόφησης που καθοδηγείται από τη μορφοποίηση και την αποτελεσματικότητα της δόσης σε μοντέλα νόσων.[5, 6] Για τη fisetin, μια βελτιστοποιημένη μορφοποίηση nanoemulsion (nanoemulsion 9) αποτελούνταν από Miglyol 812 N (10%), Labrasol (10%), Tween 80 (2.5%), Lipoid E80 (1.2%), glycerol (2.25%), NaOH (0.1N) έως pH 7 και νερό έως 100%, με διάμετρο νανοσωματιδίων 146 ± 3 nm και πολύ χαμηλό PDI 0.015 που αναφέρθηκε για το παρασκεύασμα που περιείχε Miglyol.[6] Η ίδια οικογένεια nanoemulsion χαρακτηρίστηκε επίσης με διάμετρο σταγονιδίων 153 ± 2 nm, αρνητικό ζ-potential −28.4 ± 0.6 mV και PDI 0.129, ενώ το nanoemulsion αναφέρθηκε σταθερό στους 4 °C για 30 ημέρες με διαχωρισμό φάσεων στους 20 °C.[6]
Φαρμακοκινητικά, η ενδοφλέβια χορήγηση αυτού του fisetin nanoemulsion στα 13 mg/kg αναφέρθηκε ότι δεν παρουσιάζει σημαντική διαφορά στη συστηματική έκθεση σε σύγκριση με την ελεύθερη fisetin, ενώ η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση παρήγαγε μια 24-fold αύξηση στη σχετική βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με την ελεύθερη fisetin, η οποία αποδόθηκε στην ταχύτερη απορρόφηση όπως αντανακλάται από τον μικρότερο μέσο χρόνο απορρόφησης (MAT 1.97 h έναντι 5.98 h).[6]
Για την quercetin, μία μελέτη SNEDDS περιέγραψε μια βελτιστοποιημένη nanoemulsifying μορφοποίηση χρησιμοποιώντας triacetin ως ελαιώδη φάση, Tween 20 ως επιφανειοδραστική ουσία και ethanol ως συν-επιφανειοδραστική ουσία, με μέγεθος σωματιδίων NE4 11.96 nm και αναφερόμενο υψηλό περιεχόμενο φαρμάκου (~97.98% έως 100.88%).[18]
Ποσοτικά κέρδη βιοδιαθεσιμότητας
Η βιβλιογραφία που παρατίθεται εδώ υποστηρίζει ένα σταθερό μοτίβο: τα νανο/λιπιδικά συστήματα μεταφοράς μπορούν να μετατοπίσουν την έκθεση κατά πολλαπλάσια σε σχέση με τα συμβατικά διαλύματα, εναιωρήματα ή μη μορφοποιημένα συγκριτικά σκευάσματα, με μεταβολές (fold-changes) που αναφέρονται απευθείας σε πολλαπλές ανεξάρτητες μελέτες και ανασκοπήσεις.[3–5, 7–9] Ο παρακάτω πίνακας ενοποιεί τα αναφερόμενα fold-gains και τα βασικά PK τελικά σημεία ακριβώς όπως αναφέρονται στις πηγές, χρησιμοποιώντας τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα βάσει AUC όπου είναι διαθέσιμη.
Περιορισμοί πρώτης διόδου και απορρόφησης
Αν και το σύνολο δεδομένων δεν ποσοτικοποιεί άμεσα τις οδούς ηπατικού μεταβολισμού, αρκετές μελέτες καταδεικνύουν λειτουργικά ότι η μορφοποίηση μπορεί να ελέγξει τη διαδικασία απορρόφησης και τη χρονική πορεία, συμπεριλαμβανομένης της ταχύτερης απορρόφησης (μικρότερο MAT) για το ενδοπεριτοναϊκά χορηγούμενο fisetin nanoemulsion και της παρατεταμένης ανιχνευσιμότητας για το ανθρώπινο FF-20 σε σύγκριση με ένα μη μορφοποιημένο συγκριτικό σκεύασμα.[4, 6] Για την quercetin, πολλαπλοί από του στόματος νανοφορείς παρατείνουν τη συστηματική παραμονή, συμπεριλαμβανομένων των casein nanoparticles που διατήρησαν μετρήσιμα επίπεδα στο πλάσμα έως και 72 h (έναντι 24 h για τη συνθήκη non-cyclodextrin nanoparticle) και των micelles Soluplus που παρέτειναν την ανίχνευση στις 48 h σε σύγκριση με τις 24 h για το ελεύθερο φάρμακο σε σκύλους.[2, 3] Τα δεδομένα δείχνουν επίσης ότι οι νανοφορείς μπορούν να μετατοπίσουν το Tmax προς οποιαδήποτε κατεύθυνση ανάλογα με την αρχιτεκτονική του συστήματος, όπως το καθυστερημένο Tmax στα MPEG-b-PLLA quercetin micelles (7.3 h έναντι 3.0 h) και το βραχύτερο Tmax στο quercetin Pickering emulsion (1.75 h έναντι 3.33 h).[7, 19]
Αναλυτική επικύρωση
Το σύνολο δεδομένων παρέχει εκτενείς αποδείξεις ότι η ποσοτική αξιολόγηση των νανομορφώσεων των flavonoids βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην υγρή χρωματογραφία (HPLC/UPLC) και στο LC-MS/MS, με πρόσθετη χρήση μεθόδων απορρόφησης UV-Vis και φθορισμού για τον χαρακτηρισμό της μορφοποίησης και τις δοκιμασίες περιεχομένου.[1, 4, 7, 9, 10, 13] Στην ανθρώπινη φαρμακοκινητική της fisetin για το FF-20, η fisetin και ο μεταβολίτης της geraldol ποσοτικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας UPLC-ESI-MS/MS (QTRAP) σε negative-ion MRM mode μετά από εκχύλιση με acetonitrile και διήθηση, ενώ το περιεχόμενο της fisetin μετρήθηκε επίσης με επικυρωμένη ανάλυση HPLC.[4] Στη φαρμακοκινητική των micelles quercetin σε επίμυες, μια μέθοδος triple quadrupole LC-MS/MS ποσοτικοποίησε την quercetin μέσω της μετάπτωσης MRM m/z 301.1 → 151.0 με χρωματογραφικό διαχωρισμό σε στήλη Agilent Eclipse-C18 υπό ισοκρατική κινητή φάση νερού/μεθανόλης.[7]
Αρκετές εργασίες μορφοποίησης χρησιμοποίησαν HPLC-UV ή HPLC-DAD για δοκιμασίες περιεχομένου και απελευθέρωσης/διαπερατότητας, συμπεριλαμβανομένης της ποσοτικοποίησης του fisetin nanoemulsion με HPLC αντίστροφης φάσης με ανίχνευση UV στα 360 nm και της ποσοτικοποίησης quercetin-loaded casein nanoparticles με HPLC-UV με DAD στα 370 nm.[3, 6] Ορισμένα συστήματα χρησιμοποίησαν φασματοφωτομετρία UV-Vis για την εκτίμηση της συγκέντρωσης fisetin ή quercetin (π.χ. fisetin στα 364 nm για chitosan nanoparticles, quercetin στα 374 nm για SNEDDS dissolution/drug content), και μία μελέτη λιποσωμιακής fisetin ποσοτικοποίησε τη συγκέντρωση fisetin με φασματοφθορισμομετρία με διέγερση/εκπομπή στα 418/486 nm.[1, 10, 18]
Αποτελέσματα γήρανσης και αποτελεσματικότητας
Τα άμεσα αποτελέσματα σε μοντέλα γήρανσης στο σύνολο δεδομένων κυριαρχούνται επί του παρόντος από μία in vitro μελέτη που δοκιμάζει τη fisetin και τα fisetin-loaded liposomes σε μοντέλα γήρανσης επαγόμενης από doxorubicin, στην οποία ούτε η ελεύθερη fisetin ούτε τα fisetin-loaded liposomes παρήγαγαν επιλεκτική απόπτωση των γηρασμένων έναντι των μη γηρασμένων κυττάρων σε δοκιμασίες βιωσιμότητας.[10] Η ίδια μελέτη ανέφερε ωστόσο σενομορφική δραστηριότητα που αποδείχθηκε από τη μειωμένη έκκριση IL-6 και IL-8 στα γηρασμένα κύτταρα και παρουσίασε τόσο την ελεύθερη όσο και τη λιποσωμιακή fisetin ως ρυθμιστές του SASP μέσω ανάλυσης ELISA.[10] Συμπληρώνοντας αυτά τα ευρήματα, ένας εξωτερικός in vivo σενολυτικός ισχυρισμός που περιλαμβάνεται στα αποσπάσματα αναφέρει ότι η fisetin αναφέρθηκε ως η πιο ισχυρή σενολυτική ένωση μεταξύ δέκα flavonoids που δοκιμάστηκαν in vivo, μειώνοντας τους δείκτες γήρανσης σε προγηροειδείς και ηλικιωμένους μύες, αλλά χωρίς λεπτομέρειες μορφοποίησης στην παρεχόμενη παράθεση.[12]
Εκτός των τελικών σημείων γήρανσης, πολλαπλές νανομορφώσεις καταδεικνύουν αποτελεσματικότητα σε μοντέλα νόσων συμβατή με τις βελτιώσεις στην έκθεση, συμπεριλαμβανομένου του fisetin nanoemulsion που πέτυχε 53% μείωση του όγκου του όγκου στα 36.6 mg/kg έναντι μιας ~6-fold υψηλότερης δόσης ελεύθερης fisetin (223 mg/kg) για παρόμοια αναστολή της ανάπτυξης όγκου σε μύες με Lewis lung carcinoma.[6] Άλλα παραδείγματα αποτελεσματικότητας εκτός γήρανσης περιλαμβάνουν το fisetin nanosuspension που βελτιώνει τη μνήμη και τη μάθηση και μειώνει τα επίπεδα MAO-A σε μύες με άνοια επαγόμενη από Aβ(25–35), και τα fisetin chitosan nanoparticles που μειώνουν το mRNA φλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF-α και IL-6) και αυξάνουν την IL-10 σε χονδροκύτταρα προκατεργασμένα με IL-1β, ενώ προλαμβάνουν τη μείωση των μεταγραφημάτων που σχετίζονται με τον χόνδρο (Sox-9 και COL2).[1, 16]
Μεταφραστική κατάσταση
Το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει πολλαπλές μελέτες βιοδιαθεσιμότητας σε ανθρώπους εθελοντές τόσο για μορφοποιήσεις fisetin όσο και quercetin, παρέχοντας άμεση μεταφραστική συνάφεια για τους ισχυρισμούς ενίσχυσης της έκθεσης.[4, 8] Για τη fisetin, ένας τυχαιοποιημένος, διπλά τυφλός, cross-over σχεδιασμός σε 15 υγιείς εθελοντές συνέκρινε μια δόση 1000 mg UF με 1000 mg FF-20 (που παρείχε 192 mg fisetin) με washout 10 ημερών, επιτρέποντας άμεση ενδο-ατομική PK σύγκριση που έδειξε σημαντικά υψηλότερο AUC και Cmax για το FF-20 και μεγαλύτερη διάρκεια ανιχνευσιμότητας για τη fisetin στο πλάσμα.[4] Για την quercetin, μια μη τυφλή cross-over μελέτη σε 12 υγιείς ενήλικες εθελοντές αξιολόγησε τρία προϊόντα quercetin και ανέφερε ότι η υγρή μικκυλιακή μήτρα LipoMicel πέτυχε 8-fold αύξηση AUC και 9-fold αύξηση Cmax σε σύγκριση με την ελεύθερη quercetin, με Cmax 182.85 ng/mL σε Tmax 0.5 h.[8]
Κενά και μελλοντικές κατευθύνσεις
Εντός των ορίων των παρεχόμενων στοιχείων, ένα βασικό κενό είναι η περιορισμένη σύνδεση των βελτιώσεων στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα με τα άμεσα τελικά σημεία εκκαθάρισης της γήρανσης (π.χ. επιλεκτική εξάλειψη γηρασμένων κυττάρων), επειδή το μόνο ρητό πείραμα σε μοντέλο γήρανσης εδώ έδειξε σενομορφική μείωση SASP χωρίς σενολυτική επιλεκτικότητα τόσο για την ελεύθερη fisetin όσο και για τα fisetin-loaded liposomes.[10] Ένα άλλο κενό είναι ότι ορισμένες πλατφόρμες αναφέρουν σημαντικές βελτιώσεις στη βιοπροσβασιμότητα ή τη διαπερατότητα (π.χ. τα fisetin nanoliposomes αυξάνουν τη βιοπροσβασιμότητα στο 88.9–92.5% έναντι 7.2% στο χύδην έλαιο, και τα PLGA fisetin nanoparticles αυξάνουν την εντερική διαπερατότητα έως και 4.9× σε μοντέλο everted gut sac) χωρίς παράλληλη in vivo συστηματική PK επιβεβαίωση στα αποσπάσματα που παρέχονται εδώ.[13, 15]
Μια πρακτική μελλοντική κατεύθυνση που υπονοείται από τα στοιχεία είναι η στενότερη ενοποίηση του χαρακτηρισμού της μορφοποίησης με την επικυρωμένη βιοαναλυτική μέτρηση, καθώς το σύνολο δεδομένων δείχνει ένα ευρύ μεθοδολογικό φάσμα — από LC-MS/MS και UHPLC-HRMS στην κλινική PK έως δοκιμασίες UV-Vis για τον εγκλεισμό ή τη διάλυση στον προσδιορισμό της μορφοποίησης — υποδηλώνοντας ότι οι εναρμονισμένες στρατηγικές ποσοτικοποίησης θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη συγκρισιμότητα μεταξύ των μελετών.[1, 4, 8, 18] Μια δεύτερη μελλοντική κατεύθυνση είναι η επιλογή μορφοποίησης προσαρμοσμένης στα επιθυμητά προφίλ απορρόφησης, επειδή οι μελέτες δείχνουν τόσο καθυστερημένο όσο και επιταχυνόμενο Tmax ανάλογα με τον τύπο του φορέα (π.χ. τα micelles MPEG-b-PLLA καθυστερούν το Tmax έναντι των Pickering emulsions που το συντομεύουν), υποδηλώνοντας ότι η «βέλτιστη» μορφοποίηση μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον θεραπευτικό στόχο και το παράθυρο δοσολογίας.[7, 19]
