Abstract
Ο σχετιζόμενος με τον καρκίνο υποσιτισμός και η καχεξία είναι κοινά, κλινικά σοβαρά σύνδρομα που χαρακτηρίζονται όχι μόνο από απώλεια βάρους αλλά και από λειτουργική έκπτωση, φλεγμονώδη ενεργοποίηση και μεταβολικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της insulin resistance και του αλλοιωμένου χειρισμού των υδατανθράκων[1, 2]. Στην καθημερινή πρακτική, οι ασθενείς που διατρέχουν διατροφικό κίνδυνο υποστηρίζονται συχνά με τυποποιημένα oral nutritional supplements (ONS) και εμπορικά εντερικά σκευάσματα που αποδίδουν ένα μεγάλο κλάσμα θερμίδων ως ταχέως πεπτόμενους υδατάνθρακες, συχνά μέσω maltodextrin, μειγμάτων υδατανθράκων που περιέχουν glucose ή/και πρόσθετων σακχάρων, όπως αντικατοπτρίζεται τόσο στις περιγραφές των συστατικών όσο και στην ενεργειακή κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών στις ετικέτες των προϊόντων και στις έρευνες σκευασμάτων[3–5]. Αυτό δημιουργεί ένα κλινικό παράδοξο: οι μεταβολικές καταστάσεις που σχετίζονται με χειρότερα αποτελέσματα στον καρκίνο—hyperglycemia και hyperinsulinemia—συνδέονται μηχανιστικά με τη σηματοδότηση που προάγει τον όγκο μέσω των μονοπατιών insulin/IGF-1 και του γλυκολυτικού (τύπου Warburg) μεταβολισμού των όγκων, ενώ τα παρατηρησιακά δεδομένα σε πληθυσμούς με καρκίνο συνδέουν την υψηλότερη έκθεση σε glucose με μικρότερη επιβίωση και πτωχότερα αποτελέσματα[2, 6–10]. Εν τω μεταξύ, η ίδια η καχεξία καθοδηγείται από φλεγμονή και insulin resistance, πράγμα που υποδηλώνει ότι η διατροφική υποστήριξη υψηλού γλυκαιμικού δείκτη θα μπορούσε θεωρητικά να επιδεινώσει το μεταβολικό πλαίσιο που συνοδεύει τη μυϊκή απώλεια και τη λειτουργική έκπτωση[1, 2].
Αυτή η ανασκόπηση συνθέτει τα διαθέσιμα στοιχεία στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων σχετικά με (i) την κυριαρχία των υδατανθράκων στη σύνθεση των τυποποιημένων σκευασμάτων, (ii) τους μηχανιστικούς και κλινικούς δεσμούς μεταξύ hyperglycemia/insulin σηματοδότησης και της εξέλιξης του καρκίνου, και (iii) τις αναδυόμενες εναλλακτικές λύσεις χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη και αντιφλεγμονώδους δράσης που περιλαμβάνουν τροποποιημένα προφίλ μακροθρεπτικών συστατικών για εντερική χρήση, σκευάσματα που περιέχουν φυτικές ίνες και παρεμβάσεις ολικής δίαιτας που σχετίζονται με βελτιωμένα σήματα φλεγμονής ή επιβίωσης[3, 11–17]. Η βάση τεκμηρίωσης είναι ισχυρότερη για τις συσχετίσεις μεταξύ hyperglycemia και πρόγνωσης σε συγκεκριμένους καρκίνους και για τη μηχανιστική πιθανοφάνεια, ενώ οι άμεσες τυχαιοποιημένες δοκιμές επιβίωσης που συγκρίνουν ιατρικά τρόφιμα υψηλού έναντι χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη στην ογκολογία παραμένουν περιορισμένες εντός του παρόντος συνόλου πηγών[6–8]. Μια πρακτική πορεία προς τα εμπρός είναι η αντιμετώπιση της «θερμιδικής επάρκειας» και της «μεταβολικής συμβατότητας» ως ταυτόχρονων κλινικών στόχων και η προτεραιοποίηση αυστηρά σχεδιασμένων δοκιμών σκευασμάτων χαμηλότερου γλυκαιμικού δείκτη, υψηλότερων λιπαρών (συμπεριλαμβανομένων των μονοακόρεστων λιπαρών) και σκευασμάτων που περιέχουν φυτικές ίνες σε μεταβολικά ευάλωτους ογκολογικούς ασθενείς[11, 12].
Introduction
Η καρκινική καχεξία είναι ένα κλινικά ορισμένο σύνδρομο που απαιτεί απώλεια βάρους >5% σε <12 μήνες συν τουλάχιστον τρία από τα πέντε χαρακτηριστικά: μειωμένη μυϊκή δύναμη, κόπωση, ανορεξία, χαμηλό δείκτη μάζας ελεύθερης λίπους και μη φυσιολογική βιοχημεία, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης C-reactive protein (CRP), αναιμίας και χαμηλής serum albumin[1]. Το σύνδρομο είναι συχνό—αναφέρεται ότι εμφανίζεται σε ποσοστό έως και 80% των ασθενών—και εμπλέκεται σε περίπου 20% των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο[1]. Είναι σημαντικό ότι η καχεξία δεν μπορεί να αναχθεί σε «πολύ λίγες θερμίδες», επειδή η μειωμένη πρόσληψη από μόνη της δεν εξηγεί την παθογένεια της καχεξίας σε περίπου τους μισούς καρκινοπαθείς, και η καχεξία αντανακλά ένα χρόνιο αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας και πρωτεΐνης που καθοδηγείται τόσο από τη μειωμένη πρόσληψη τροφής όσο και από τη μεταβολική αλλαγή[2].
Μέσα σε αυτή την κλινική πραγματικότητα, τα τυποποιημένα oral nutritional supplements (ONS) και τα εμπορικά εντερικά σκευάσματα χρησιμοποιούνται ευρέως ως πραγματιστικά εργαλεία για την προσθήκη ενέργειας και πρωτεΐνης όταν οι ασθενείς δεν μπορούν να καλύψουν τις ανάγκες τους μέσω των συνηθισμένων τροφών ή απαιτούν σίτιση μέσω καθετήρα[1, 3]. Το πρόβλημα που εξετάζεται εδώ δεν είναι η διατροφική υποστήριξη καθεαυτή, αλλά το μεταβολικό προφίλ των θερμίδων που παρέχονται. Στις έρευνες σκευασμάτων και στις περιγραφές συστατικών, οι υδατάνθρακες περιγράφονται συχνά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά προϊόντα και συνήθως παρέχονται μέσω maltodextrin και άλλων πολυμερών glucose, μερικές φορές σε συνδυασμό με corn syrup και άλλες ταχέως διαθέσιμες πηγές υδατανθράκων[3, 18]. Παραδείγματα ετικετών για ONS με ογκολογικό προσανατολισμό δείχνουν ομοίως μερίδια ενέργειας από υδατάνθρακες γύρω στο ~45–47% της συνολικής ενέργειας, με σημαντική περιεκτικότητα σε «συνολικά σάκχαρα» που αναφέρεται ανά μερίδα ή ανά 100 mL[4, 5].
Αυτό δημιουργεί μια πιθανή αναντιστοιχία μεταξύ του μεταβολικού πλαισίου πολλών ογκολογικών ασθενών—όπου μπορεί να υπάρχει insulin resistance, φλεγμονώδης ενεργοποίηση και hyperglycemia—και μιας στρατηγικής σίτισης που δίνει έμφαση στην παροχή ταχέως απορροφήσιμων υδατανθράκων[1, 6]. Επειδή η hyperglycemia και η hyperinsulinemia συνδέονται τόσο σε μηχανιστικά πλαίσια όσο και σε κλινικές κοόρτες με βιολογία που ευνοεί τον όγκο και χειρότερα αποτελέσματα, τα σκευάσματα με κυριαρχία υδατανθράκων εγείρουν μια εύλογη ιατρική ανησυχία ότι η αναπλήρωση θερμίδων μπορεί ακούσια να είναι μεταβολικά προ-ογκογόνος σε ορισμένα περιβάλλοντα, ακόμη και όταν βελτιώνει τη βραχυπρόθεσμη παροχή ενέργειας[2, 6–8].
The composition problem
Τα τυποποιημένα προϊόντα ιατρικής διατροφής που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία και στη σίτιση μέσω καθετήρα μπορεί να περιέχουν υδατάνθρακες ως κυρίαρχο ή κύριο μακροθρεπτικό συστατικό, συχνά σε μορφές που αναμένεται να παράγουν ταχεία διαθεσιμότητα glucose. Μια ευρωπαϊκή περιγραφική ανάλυση των εντερικών σκευασμάτων αναφέρει ότι οι υδατάνθρακες «αντιπροσωπεύουν τη μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα» και ότι οι πηγές υδατανθράκων περιλαμβάνουν maltodextrin συν ποικίλες ποσότητες corn syrup και άλλων μονο-/ολιγοσακχαριτών και πολυολών, συμπεριλαμβανομένων των fructose, ινουλίνης και maltitol[3]. Μια σχετική δήλωση στην ίδια ανάλυση σημειώνει ότι «η κύρια πηγή ενέργειας παρέχεται από υδατάνθρακες με τη μορφή πολυσακχαριτών και glucose», ενώ η περιεκτικότητα σε λιπίδια προέρχεται κυρίως από long-chain triglycerides (LCT) ή/και μείγματα που περιλαμβάνουν medium-chain triglycerides (MCT)[3]. Εκπαιδευτικό υλικό σχετικά με τη διατροφική υποστήριξη απαριθμεί ομοίως τις ευρέως χρησιμοποιούμενες πηγές υδατανθράκων ως στερεά corn syrup, υδρολυμένο άμυλο αραβοσίτου, maltodextrins και άλλα πολυμερή glucose, και σημειώνει ότι τα απλά σάκχαρα (sucrose και glucose) ενισχύουν την γευστικότητα των συμπληρωμάτων από το στόμα αλλά αυξάνουν την osmolality[18].
Οι ετικέτες ONS στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων προσφέρουν συγκεκριμένα ποσοτικά παραδείγματα. Ένα ONS με ογκολογικό προσανατολισμό αναφέρει, ανά 100 mL, 19,1 g υδατανθράκων που αντιστοιχούν στο 47% της ενέργειας, μαζί με μια τιμή «Σακχάρων» 13,6 g[4]. Ένα άλλο προϊόν διατροφής από το στόμα αναφέρει ότι οι υδατάνθρακες παρέχουν το 45% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης (TEI), με τα συνολικά σάκχαρα να ποσοτικοποιούνται (17,0 g ανά 100 g σκόνης, 12,6 g ανά μερίδα) και τη sucrose να περιλαμβάνεται μεταξύ των συστατικών[5]. Αυτά τα δεδομένα δεν καθορίζουν ένα καθολικό κλάσμα υδατανθράκων για όλα τα ONS και τα εντερικά σκευάσματα, αλλά τεκμηριώνουν ότι τα εμπορικά διαθέσιμα ιατρικά τρόφιμα μπορεί να είναι πλούσια σε υδατάνθρακες και να περιέχουν σημαντικά σάκχαρα, γεγονός που είναι κλινικά σημαντικό δεδομένων των μηχανισμών και των αποτελεσμάτων που συνδέονται με τη glucose και εξετάζονται αργότερα[4, 5].
Οι κατανομές των μακροθρεπτικών συστατικών ποικίλλουν ανάλογα με την κατηγορία του σκευάσματος. Στην ευρωπαϊκή ανάλυση, οι ομάδες υπερπρωτεϊνικών-νορμοθερμιδικών σκευασμάτων αναφέρθηκε ότι έχουν υψηλότερη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη (20,7–22,9%) με χαμηλότερη περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες (43,3%), ενώ τα σκευάσματα για δυσαπορρόφηση είχαν κατά μέσο όρο 51,9% της συνολικής ενέργειας από υδατάνθρακες και τα σκευάσματα για χειρουργική επέμβαση κατά μέσο όρο 50,5%[3]. Αυτή η μεταβλητότητα υποδηλώνει ότι η «κυριαρχία των υδατανθράκων» δεν είναι αναπόφευκτη, αλλά είναι αρκετά συχνή—και περιγράφεται ρητά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα—ώστε να αξίζει προσοχής σε ογκολογικούς ασθενείς ευάλωτους σε hyperglycemia και insulin resistance[3].
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει βασικά ποσοτικά παραδείγματα σύνθεσης και σχετιζόμενα με τη γλυκαιμία που είναι διαθέσιμα από το σύνολο δεδομένων, απεικονίζοντας πώς μπορούν να διαφέρουν τόσο οι τυπικές ετικέτες όσο και τα τροποποιημένα σκευάσματα.
Why this is a medical problem
Το κλινικό διακύβευμα είναι αυξημένο επειδή η καχεξία και ο σχετιζόμενος με τον καρκίνο υποσιτισμός εμφανίζονται σε φυσιολογικά πλαίσια όπου ο χειρισμός των υδατανθράκων διαταράσσεται, η φλεγμονή αυξάνεται και η βιολογία του όγκου μπορεί να είναι ευαίσθητη στο περιβάλλον glucose–insulin[1, 6]. Μέσα στο σύνολο πηγών, πολλαπλές γραμμές αποδείξεων υποστηρίζουν την ανησυχία:
- μεταβολικός επαναπρογραμματισμός του όγκου προς τη γλυκόλυση και αυξημένη πρόσληψη glucose,
- μονοπάτια σηματοδότησης insulin/IGF-1 που ευνοούν τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη, και
- παρατηρησιακά κλινικά στοιχεία ότι η υψηλότερη έκθεση σε glucose σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε διάφορα περιβάλλοντα καρκίνου[2, 6–9].
Warburg biology
Μια μηχανιστική σύνθεση περιγράφει το φαινόμενο Warburg ως μια στροφή των καρκινικών κυττάρων προς έναν «ανεπαρκή γλυκολυτικό τρόπο» που κατευθύνει μια κύρια ροή θρεπτικών συστατικών στη γλυκόλυση αντί για την oxidative phosphorylation για την κάλυψη των υπερβολικών ενεργειακών απαιτήσεων, ένας μεταβολικός επαναπρογραμματισμός που θεωρείται ευρέως ως χαρακτηριστικό του μεταβολισμού του καρκίνου[8]. Η ίδια σύνθεση σημειώνει ότι τα καρκινικά κύτταρα προσλαμβάνουν περισσότερη glucose από τα φυσιολογικά κύτταρα, ένα φαινόμενο ανιχνεύσιμο με PET, και ότι αυτό μπορεί να παρέχει ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα σε ένα περιβάλλον περιορισμένων θρεπτικών συστατικών[8]. Μέσα σε αυτό το πλαίσιο, η hyperglycemia τοποθετείται ως μια κατάσταση που αίρει τους περιορισμούς των θρεπτικών συστατικών καθιστώντας τη glucose «άφθονα διαθέσιμη» και έτσι «προάγει τη γλυκόλυση σε διάφορα καρκινικά κύτταρα», συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης έκφρασης γλυκολυτικών ενζύμων όπως η hexokinase-II και η pyruvate kinase M[8].
Πρόσθετο μηχανιστικό πλαίσιο υποδηλώνει ότι η hyperglycemia μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου και να προάγει την ανάπτυξη του καρκίνου ακόμη και ανεξάρτητα από την insulin, «κυρίως λόγω της εξάρτησης του καρκίνου από την αερόβια γλυκόλυση» (παραγωγή ATP τύπου Warburg)[19]. Προκλινικές παρατηρήσεις που αναφέρονται στη βιβλιογραφία για το glioblastoma υποστηρίζουν περαιτέρω την έννοια της διαθεσιμότητας υποστρώματος: ενώ τα υγιή ποντίκια εμφανίζουν μόνο ελάχιστες αυξήσεις της glucose στον εγκέφαλο μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση glucose, τα ποντίκια με gliomas αναφέρθηκε ότι παρουσιάζουν 2,5-πλάσια αύξηση της ενδο-ογκικής glucose μετά την επαγωγή hyperglycemia, και η υψηλή glucose εντός του glioblastoma θα μπορούσε να προσφέρει επιπλέον υπόστρωμα για τον γλυκολυτικό μεταβολισμό και να υποστηρίξει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη του όγκου[7].
Ταυτόχρονα, ο μεταβολισμός των όγκων είναι ευέλικτος. Μια μηχανιστική ανασκόπηση αναφέρει ότι η fructose μπορεί να χρησιμεύσει ως μια εναλλακτική πηγή άνθρακα που χρησιμοποιείται από τα καρκινικά κύτταρα για τη διατήρηση του μεταβολισμού. Οι μεταβολίτες της fructose μπορούν να εισέλθουν στη γλυκόλυση και να παρακάμψουν την phosphofructokinase, διευκολύνοντας δυνητικά την ογκογένεση και την ανάπτυξη[20]. Αυτή η πλαστικότητα υποδηλώνει ότι η απλή μείωση της έκθεσης σε glucose μπορεί να μην στερήσει από τους όγκους όλες τις χρησιμοποιήσιμες πηγές άνθρακα, αλλά δεν αναιρεί τα στοιχεία ότι η hyperglycemia και η υψηλή διαθεσιμότητα glucose μπορούν να ευνοήσουν τη γλυκόλυση και τα σχετιζόμενα με τον όγκο μονοπάτια[8, 20].
Insulin and IGF signaling
Τα πλούσια σε υδατάνθρακες γεύματα συνδέονται σε ένα ογκολογικό διατροφικό πρωτόκολλο με αυξήσεις της insulin και του IGF-1: τα υψηλά επίπεδα insulin και IGF-1 που προκύπτουν από τη χρόνια πρόσληψη γευμάτων δυτικού τύπου πλούσιων σε υδατάνθρακες περιγράφονται ως άμεσοι προαγωγοί του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων μέσω του μονοπατιού σηματοδότησης insulin/IGF-1[2]. Σε κλινικές και μηχανιστικές συζητήσεις για τον καρκίνο του μαστού, προτείνεται ότι η hyperglycemia επηρεάζει την εξέλιξη και τα αποτελέσματα μέσω μονοπατιών που διαμεσολαβούνται από υψηλά επίπεδα insulin/IGF, φυλετικές ορμόνες και δείκτες φλεγμονής, και η hyperinsulinemia περιγράφεται ρητά ως ενισχυτική του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης[6].
Η ίδια η insulin πλαισιώνεται ως μιτογόνος αυξητικός παράγοντας. Σε σύνθεση σχετική με το glioblastoma, η insulin περιγράφεται ως μέλος μιας οικογένειας αυξητικών παραγόντων που, παρόμοια με τον IGF-1/2, μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό του όγκου. Αναφέρονται in vivo μελέτες που δείχνουν ότι τα υψηλά επίπεδα insulin ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου και του μαστού μέσω υποδοχέων στους όγκους[7]. Μια μετα-αναλυτική σύνθεση για τον καρκίνο που σχετίζεται με τον διαβήτη προτείνει επιπλέον ότι η αυξημένη κυκλοφορούσα insulin θα μπορούσε να προάγει την καρκινογένεση άμεσα διεγείροντας τη σηματοδότηση του υποδοχέα insulin και έμμεσα καταστέλλοντας τις IGF-binding proteins 1 και 3, αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του IGF-1 για τους υποδοχείς του[21].
Σε επίπεδο μονοπατιού, η δέσμευση των προσδεμάτων insulin/IGF στρατολογεί υποστρώματα του υποδοχέα insulin (IRS 1–4) και ενεργοποιεί τη σηματοδότηση PI3K και MAPK. Η κατάντη ενεργοποίηση της Akt κατευθύνει τη σηματοδότηση mTOR, την πρωτεϊνοσύνθεση, την κυτταρική ανάπτυξη και την προετοιμασία για μίτωση—γεγονότα που ευνοούν την ανάπτυξη του όγκου[9]. Η σηματοδότηση insulin και IGF-I ενεργοποιεί επίσης την Akt, η οποία φωσφορυλιώνει την TSC-2 και αίρει την αναστολή του mTOR, ενώ το ενεργειακό στρες μπορεί να ενεργοποιήσει την AMPK, η οποία εμποδίζει την παραγωγή πρωτεϊνών για την κυτταρική ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό[9]. Μια περαιτέρω μηχανιστική ανησυχία είναι η έννοια της hyperglycemic «μνήμης»: αφού τα καρκινικά κύτταρα εκτεθούν σε συνθήκες hyperglycemia, ένα υποσύνολο ογκογόνων μονοπατιών μπορεί να παραμείνει μόνιμα ενεργοποιημένο ακόμη και μετά την ομαλοποίηση, με ανοδική ρύθμιση του μονοπατιού Nrg1-HER3 σε όγκους που προέρχονται από hyperglycemic ασθενείς/τρωκτικά και ταχύτερη ανάπτυξη ακόμη και υπό euglycemic συνθήκες[10].
Τέλος, το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει άμεσες αποδείξεις ότι η τροποποίηση του τύπου υδατανθράκων ενός ONS μπορεί να μειώσει την έκθεση στην insulin οξέως. Σε μια τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη αξιολόγηση ενός ONS στο οποίο η tapioca resistant maltodextrin αντικατέστησε μέρος της tapioca maltodextrin, η αιχμή της insulin μειώθηκε από 61,30 ± 12,14 μIU/mL (αρχικό) σε 42,74 ± 10,24 μIU/mL (υψηλότερη resistant maltodextrin), και το AUC της insulin σε διάστημα 180 λεπτών μειώθηκε από 3470,12 ± 531,86 σε 2320,71 ± 570,76 μIU·min/mL, που αντιστοιχεί σε μείωση 33,12% (p = 0,039)[22]. Παρόλο που αυτή δεν είναι μια μελέτη έκβασης στην ογκολογία, καταδεικνύει ότι ο σχεδιασμός του σκευάσματος μπορεί να μεταβάλει ουσιαστικά τη δυναμική της insulin, κάτι που είναι σχετικό δεδομένων των ρόλων προαγωγής του όγκου που αποδίδονται στη σηματοδότηση insulin/IGF[2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
Σε πολλαπλές παρατηρησιακές κοόρτες στο σύνολο δεδομένων, η υψηλότερη έκθεση σε glucose σχετίζεται με χειρότερα αποτελέσματα επιβίωσης στον καρκίνο, αν και όχι ομοιόμορφα σε όλους τους καρκίνους ή τις κοόρτες. Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που λάμβαναν παρηγορητική χημειοθεραπεία, η μέση glucose >130 mg/dL κατά τη διάρκεια της θεραπείας σχετίστηκε με πτωχότερη συνολική επιβίωση (27,0 έναντι 12,0 μηνών, P = 0,023), και η μέση glucose >130 mg/dL προέβλεπε ανεξάρτητα χειρότερη επιβίωση (HR 2,8, 95% CI 1,1–7,3, P = 0,034)[6]. Σε αποτελέσματα υποομάδων από την ίδια κοόρτη, οι μη διαβητικοί ασθενείς σε σύγκριση με τους διαβητικούς ασθενείς που είχαν hyperglycemia (μέση fasting glucose >130 mg/dL) είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (36,0 έναντι 12,0 μηνών, P = 0,003), και μεταξύ των διαβητικών ασθενών, ο «σωστός μεταβολικός έλεγχος» (μέση fasting glucose <130 mg/dL) σχετίστηκε με ανώτερη συνολική επιβίωση σε σχέση με την hyperglycemia (η συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε έναντι 12,0 μηνών, P = 0,01)[6].
Σε πρόσφατα διαγνωσμένο glioblastoma, η υψηλότερη χρονικά σταθμισμένη μέση glucose σχετίστηκε με προοδευτικά μικρότερη διάμεση επιβίωση ανά τεταρτημόρια (14,5 μήνες στο χαμηλότερο τεταρτημόριο έναντι 9,1 μηνών στο υψηλότερο τεταρτημόριο), και οι προσαρμοσμένοι λόγοι κινδύνου (hazard ratios) αυξήθηκαν στα τεταρτημόρια, φτάνοντας το 1,57 (95% CI 1,02–2,40) στο υψηλότερο τεταρτημόριο (P = 0,041 για την τάση)[7]. Επιπλέον, για κάθε αύξηση 10 mg/dL στη χρονικά σταθμισμένη μέση glucose, ο κίνδυνος θνησιμότητας αυξανόταν (HR 1,05, 95% CI 1,02–1,07, P < 0,0001), με τις αναλύσεις ευαισθησίας να είναι σε γενικές γραμμές συνεπείς με αυτή τη συσχέτιση[7]. Η λοίμωξη έδειξε μια συσχέτιση επιπέδου τάσης με τη μέση glucose (OR 1,06 ανά 10 mg/dL, P = 0,09), ωστόσο η προσαρμογή για τη λοίμωξη δεν αφαίρεσε τη συσχέτιση glucose-επιβίωσης (προσαρμοσμένο HR 1,03 ανά 10 mg/dL, P = 0,035)[7].
Προκλινικά δεδομένα σε ποντίκια με όγκους ευθυγραμμίζονται κατευθυντικά με αυτές τις κλινικές συσχετίσεις. Σε ποντίκια με όγκο colon-26 που χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλα hyperglycemia όταν η glucose υπερέβαινε τα 300 mg/dL, η επιβίωση ήταν σημαντικά μικρότερη στα hyperglycemic ποντίκια, και το ποσοστό αναστολής του όγκου της χημειοθεραπείας FOLFOX εξασθενούσε υπό συνθήκες hyperglycemia (π.χ. 48% έναντι 28% την ημέρα 7, 53% έναντι 14% την ημέρα 21 σε ποντίκια ελέγχου έναντι hyperglycemic ποντικών)[23]. Μια ευρύτερη σύνθεση που αναφέρεται στο σύνολο δεδομένων παρουσιάζει μια μετα-ανάλυση οκτώ μελετών συνολικά 4.342 ασθενών στις οποίες η hyperglycemia σχετίστηκε με δυσμενή επιβίωση χωρίς νόσο και συνολική επιβίωση[8].
Ωστόσο, υπάρχουν και αρνητικά ευρήματα. Σε μια κοόρτη μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου, η διάμεση συνολική επιβίωση στα τεταρτημόρια μέσης glucose (22,6, 20,1, 18,9, 17,9 μήνες) δεν διέφερε σημαντικά (p = 0,643)[24]. Συλλογικά, αυτό το μοτίβο υποστηρίζει μια προσεκτική αλλά κλινικά σχετική ερμηνεία: η hyperglycemia σχετίζεται συχνά, αν και όχι παγκοσμίως, με πτωχότερα αποτελέσματα, και η ισχύς της συσχέτισης μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο του όγκου, το πλαίσιο της θεραπείας, τον συνυπάρχοντα διαβήτη και άλλους παράγοντες που δεν είναι πλήρως επιλύσιμοι εντός του συνόλου δεδομένων[6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
Τα επιδημιολογικά στοιχεία που συσχετίζουν τον διαιτητικό glycemic index (GI) και το glycemic load (GL) με τον κίνδυνο καρκίνου υποδηλώνουν μέτριες και εξαρτώμενες από την εντόπιση συσχετίσεις. Σε μια μετα-ανάλυση, οι σχετικοί κίνδυνοι για τον καρκίνο του μαστού ήταν σχεδόν μηδενικοί τόσο για το GI όσο και για το GL (π.χ. GL RR 1,05, 95% CI 0,97–1,13), ενώ ο καρκίνος του ενδομητρίου έδειξε οριακές εκτιμήσεις (GL RR 1,12, 95% CI 0,97–1,30)[25]. Για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, το GI σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο (RR 1,20, 95% CI 1,07–1,34) ενώ το GL δεν συσχετίστηκε σημαντικά (RR 1,09, 95% CI 0,97–1,22), και ο καρκίνος του παγκρέατος δεν έδειξε καμία συσχέτιση για το GL (RR 0,99, 95% CI 0,84–1,17) στην αναφερόμενη ανάλυση[25].
Μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση 36 προοπτικών μελετών κοόρτης που περιλάμβανε 60.811 περιπτώσεις καρκίνου σχετιζόμενου με τον διαβήτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι συσχετίσεις μεταξύ διαιτών υψηλής απόκρισης glucose και κινδύνων καρκίνου σχετιζόμενου με τον διαβήτη ήταν «μέτριες έως ασθενείς», με συγκεντρωτικό RR 1,07 (95% CI 1,04–1,11) για το GI και 1,02 (95% CI 0,96–1,08) for GL κατά τη σύγκριση των υψηλότερων έναντι των χαμηλότερων κατηγοριών[21]. Τα αποτελέσματα ανά εντόπιση σε αυτή την ανάλυση ανέφεραν σημαντικές συσχετίσεις για το GI με τον καρκίνο του μαστού (RR 1,06) και τον καρκίνο του παχέος εντέρου (RR 1,08), και για το GL με τον καρκίνο του ενδομητρίου (RR 1,21), ενώ το GL δεν σχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του παχέος εντέρου (RR 0,99) και σημειώθηκαν ενδείξεις σφάλματος δημοσίευσης (P < 0,03)[21]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ενώ τα GI/GL μπορεί να αποτυπώνουν σχετικές μεταβολικές εκθέσεις σε επίπεδο πληθυσμού, οι συσχετίσεις με την επίπτωση του καρκίνου είναι γενικά μικρές και ποικίλλουν ανά εντόπιση, τονίζοντας την ανάγκη διάκρισης της επιδημιολογίας πρόληψης του καρκίνου από τη μεταβολική διαχείριση ασθενών με εγκατεστημένο καρκίνο υπό θεραπεία[21].
Inflammation and metabolic stress
Η φλεγμονή δεν είναι απλώς μια συννοσηρότητα στην καρκινική καχεξία. ενσωματώνεται στα διαγνωστικά χαρακτηριστικά (π.χ. αυξημένη CRP) και εμπλέκεται μηχανιστικά μέσω των κυτταροκινών. Η καχεξία σχετίζεται με αυξημένες φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και επιταχύνεται από τη φλεγμονώδη σηματοδότηση, με τους TNF-α, IL-6, IL-1 και interferon-γ να περιγράφονται ως ικανοί να προκαλέσουν καχεξία[1]. Αυτό είναι κλινικά σημαντικό επειδή η καχεξία συνδέεται επίσης με insulin resistance και αλλοιωμένο μεταβολισμό των υδατανθράκων, υποδηλώνοντας ότι η φλεγμονώδης κατάσταση και η κατάσταση glucose–insulin είναι αλληλένδετες στους ίδιους ακριβώς ασθενείς που είναι πιο πιθανό να λάβουν σκευάσματα υψηλών θερμίδων[1].
Εντός του συνόλου δεδομένων, οι δομές «διαιτητικής φλεγμονής»—που αποτυπώνουν το συνολικό φλεγμονώδες δυναμικό των διατροφικών προτύπων—συνδέονται με τα αποτελέσματα μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III, ένα πολύ προ-φλεγμονώδες διατροφικό πρότυπο (υψηλή βαθμολογία EDIP) σχετίστηκε με 87% υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με ένα πολύ αντιφλεγμονώδες πρότυπο, ενώ η επιβίωση χωρίς νόσο δεν διέφερε σημαντικά[15]. Σε μια ανάλυση του διαιτητικού φλεγμονώδους δείκτη μετά τη διάγνωση, οι γυναίκες που κατανάλωναν μια πιο προ-φλεγμονώδη δίαιτα μετά τη διάγνωση του καρκίνου είχαν υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αιτία (HR Q4:Q1 = 1,18, P trend = 0,015), και όταν συμπεριλήφθηκαν η δίαιτα συν τα συμπληρώματα, μια προ-φλεγμονώδης βαθμολογία σχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αιτία (HR Q4:Q1 = 1,63, P trend < 0,0001)[16]. Αυτά τα παρατηρησιακά σήματα δεν απομονώνουν τη «sugar» ως την αιτιολογική έκθεση, αλλά υποστηρίζουν την κλινική παραδοχή ότι η ποιότητα της δίαιτας—συγκεκριμένα το φλεγμονώδες προφίλ της—έχει σημασία για τα αποτελέσματα πέρα από τον αριθμό των θερμίδων μόνο[15, 16].
Μια στενότερη μηχανιστική γέφυρα μεταξύ της υψηλής έκθεσης σε σάκχαρα και της φλεγμονής εμφανίζεται σε ένα προκλινικό παράδειγμα: ένα υδατικό εκχύλισμα του Lycium ruthenicum Murray βελτίωσε τη νευροφλεγμονή και τα γνωστικά ελλείμματα που προκλήθηκαν από μια δίαιτα υψηλής fructose, εμπλέκοντας έναν μηχανισμό άξονα εντέρου-ήπατος-εγκεφάλου σε μοντέλα φλεγμονής προκληθείσας από τη δίαιτα[20]. Παρόλο που δεν είναι ειδικό για την ογκολογία, απεικονίζει ότι τα διατροφικά πρότυπα υψηλής fructose μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδεις φαινότυπους που είναι τροποποιήσιμοι από διαιτητικά βιοενεργά συστατικά σε πειραματικά συστήματα, γεγονός που σχετίζεται με τις έννοιες σχεδιασμού αντιφλεγμονώδους δίαιτας στην υποστηρικτική φροντίδα του καρκίνου[20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
Το σύνολο δεδομένων παρέχει άμεσες αποδείξεις ότι η κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών των εντερικών σκευασμάτων επηρεάζει τις γλυκαιμικές αποκρίσεις. Σε επίμυες με hyperglycemia προκληθείσα από dexamethasone, ένα εντερικό διάλυμα που περιείχε 50% λίπος και 26% υδατάνθρακες μείωσε την αύξηση της glucose στο αίμα μετά τη χορήγηση σε σύγκριση με ένα σκεύασμα που περιείχε 20% λίπος και 64% υδατάνθρακες[12]. Σε μη διαβητικούς ασθενείς που λάμβαναν νηστιδική σίτιση μέσω νηστιδοστομίας, ένα σκεύασμα με περιορισμένους υδατάνθρακες/υψηλή περιεκτικότητα σε μονοακόρεστα λιπαρά μείωσε το φορτίο της αντιδραστικής υπογλυκαιμίας (AUC <70 mg/dL: 0,63 έναντι 16,7 mg·h/dL) και αύξησε το ελάχιστο επίπεδο glucose (78,4 έναντι 61,8 mg/dL) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου[11].
Αν και η αντιδραστική υπογλυκαιμία δεν είναι ταυτόσημη με την hyperglycemia, αυτά τα ευρήματα καταδεικνύουν ένα βασικό σημείο με άμεση κλινική σημασία: η μηχανική των εντερικών μακροθρεπτικών συστατικών μπορεί να μεταβάλει ουσιαστικά τη γλυκαιμική δυναμική, και η σίτιση με υψηλότερους υδατάνθρακες μπορεί εύλογα να επιδεινώσει τη δυσγλυκαιμία σε καταστάσεις μεταβολικού στρες[11, 12]. Δεδομένων των παρατηρησιακών στοιχείων ότι η υψηλότερη μέση έκθεση σε glucose κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε πολλαπλές κοόρτες, οι γλυκαιμικές συνέπειες της σύνθεσης των σκευασμάτων καθίστανται ιατρικό ζήτημα και όχι καθαρά διατροφικό ή εφοδιαστικό[6, 7].
The cachexia paradox
Η καχεξία αντιμετωπίζεται συχνά κλινικά ως μια κατάσταση θερμιδικού ελλείμματος, αλλά το σύνολο πηγών τονίζει ότι η παθογένειά της περιλαμβάνει μεταβολικά και φλεγμονώδη συστατικά. Σημαντικές αλλαγές στον μεταβολισμό των υδατανθράκων στην καχεξία περιλαμβάνουν αυξημένη gluconeogenesis χρησιμοποιώντας amino acids και lactic acid μαζί με insulin resistance, και η αυξημένη gluconeogenesis μαζί με την περιφερική insulin resistance μειώνει τη χρήση glucose στους μύες και συμβάλλει στη μυϊκή απώλεια[1]. Η καχεξία επιταχύνεται από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, και συγκεκριμένες κυτταροκίνες (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) περιγράφονται ως ικανές να προκαλέσουν καχεξία[1]. Έτσι, η μεταβολική κατάσταση της καχεξίας περιλαμβάνει τόσο την εξασθενημένη χρήση glucose στους μύες όσο και τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση[1].
Αυτό δημιουργεί ένα παράδοξο για τη διατροφική υποστήριξη υψηλού γλυκαιμικού δείκτη. Εάν ένας καχεκτικός ασθενής παρουσιάζει insulin resistance και μειωμένη μυϊκή χρήση glucose, τότε η παροχή μεγάλων φορτίων υδατανθράκων μπορεί να οδηγήσει κατά προτίμηση σε hyperglycemia και hyperinsulinemia αντί για αποτελεσματική χρήση αναβολικού υποστρώματος από τους σκελετικούς μύες, ενώ ταυτόχρονα διασταυρώνεται με τα μονοπάτια glucose/insulin που ευνοούν τον όγκο και περιγράφηκαν προηγουμένως[1, 2, 6, 8]. Το σύνολο δεδομένων δεν περιέχει άμεσες δοκιμές που να δείχνουν ότι τα ONS με πολλούς υδατάνθρακες επιδεινώνουν τα αποτελέσματα της καχεξίας, επομένως αυτό παραμένει μια μηχανιστικά θεμελιωμένη ανησυχία και όχι ένας αποδεδειγμένος αιτιώδης ισχυρισμός[1, 2, 8]. Παρόλα αυτά, η λογική είναι κλινικά συνεκτική δεδομένου ότι η καχεξία δεν εξηγείται από το ενεργειακό έλλειμμα μόνο σε περίπου τους μισούς ασθενείς και συνοδεύεται από μεταβολικές αλλαγές και insulin resistance[1, 2].
Τα στοιχεία παρέμβασης στην καχεξία και τον υποσιτισμό υποδηλώνουν επίσης ότι τα οφέλη της διατροφικής υποστήριξης δεν είναι καθολικά σε όλα τα τελικά σημεία. Σε μια συστηματική ανασκόπηση 28 μελετών, οι δείκτες φλεγμονής και ανοσοποιητικής λειτουργίας (ειδικά λοιμώξεις, επιπλοκές, plasma CRP και επίπεδα serum κυτταροκινών) βελτιώθηκαν στο 65% των επιλεγμένων μελετών, ενώ οι δείκτες διατροφικής κατάστασης, η ποιότητα ζωής και η διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο βελτιώθηκαν σε περίπου 40% των μελετών[1]. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή 12 εβδομάδων που συνέκρινε δύο υπερθερμιδικά, υπερπρωτεϊνικά συμπληρώματα από το στόμα σε καρκινοπαθείς με απώλεια βάρους, οι βιοχημικές αλλαγές σε όλους τους ασθενείς ήταν περιορισμένες: η prealbumin αυξήθηκε (p < 0,05) και η CRP μειώθηκε (p < 0,05), με την HDL να τείνει να αυξηθεί (p = 0,06)[26]. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι διατροφικές παρεμβάσεις μπορούν να μετριάσουν εν μέρει τους δείκτες φλεγμονής σε ορισμένα πλαίσια, αλλά υπογραμμίζουν επίσης ότι το ερώτημα για τις «σωστές θερμίδες» παραμένει ανοιχτό—ιδιαίτερα για μεταβολικά επιβαρυμένους ασθενείς στους οποίους η έκθεση σε glucose μπορεί να έχει σημασία τόσο για τη βιολογία του ξενιστή όσο και για τη βιολογία του όγκου[1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Το σύνολο δεδομένων περιέχει διάφορες κατηγορίες «εναλλακτικών λύσεων», που κυμαίνονται από εντερικά σκευάσματα με τροποποιημένα μακροθρεπτικά συστατικά και τροποποιήσεις του τύπου υδατανθράκων έως παρεμβάσεις ολικής δίαιτας και στοιχεία διατροφικών προτύπων που συνδέουν τις αντιφλεγμονώδεις δίαιτες με βελτιωμένα σήματα επιβίωσης. Ωστόσο, η ισχύς των αποδείξεων διαφέρει ανά τύπο παρέμβασης: οι επιδράσεις στη γλυκαιμία από την τροποποίηση των μακροθρεπτικών συστατικών καταδεικνύονται άμεσα, ενώ τα οριστικά ογκολογικά τελικά σημεία (ανταπόκριση όγκου, επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, συνολική επιβίωση) για συγκεκριμένα ιατρικά τρόφιμα χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη δεν έχουν τεκμηριωθεί άμεσα στις παρεχόμενες πηγές[6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Μια πρακτική, τεκμηριωμένη εναλλακτική προσέγγιση εντός του συνόλου δεδομένων είναι η επανα-εξισορρόπηση των μακροθρεπτικών συστατικών προς υψηλότερα λιπαρά και χαμηλότερους υδατάνθρακες για την άμβλυνση της δυσγλυκαιμίας. Σε επίμυες με hyperglycemia, ένα εντερικό διάλυμα 50% λίπους/26% υδατανθράκων μείωσε την αύξηση της glucose μετά τη χορήγηση σε σύγκριση με ένα σκεύασμα 20% λίπους/64% υδατανθράκων[12]. Σε μη διαβητικούς ασθενείς με νηστιδική σίτιση, ένα σκεύασμα με περιορισμένους υδατάνθρακες/υψηλή περιεκτικότητα σε μονοακόρεστα λιπαρά μείωσε το AUC της αντιδραστικής υπογλυκαιμίας και αύξησε την ελάχιστη glucose σε σύγκριση με τη σίτιση ελέγχου[11]. Μαζί αυτά καταδεικνύουν ότι η δυσγλυκαιμία είναι, τουλάχιστον εν μέρει, μια τροποποιήσιμη ιατρογενής μεταβλητή μέσω του σχεδιασμού του σκευάσματος[11, 12].
Ένας δεύτερος μοχλός σχεδιασμού είναι η ποιότητα των υδατανθράκων αντί για τη συνολική ποσότητα υδατανθράκων. Στη μελέτη αντικατάστασης με resistant maltodextrin, η αναλογία μακροθρεπτικών υδατανθράκων στα σκευάσματα διατηρήθηκε σταθερή (υδατάνθρακες:πρωτεΐνη:λίπος 52:16:32), αλλά η πηγή υδατανθράκων μετατοπίστηκε από την tapioca maltodextrin συν τη sucrose προς την αύξηση της αναλογίας resistant maltodextrin, και αυτή η αλλαγή μείωσε σημαντικά τις αιχμές insulin και το AUC (π.χ. 33,12% μείωση στο AUC της insulin για το σκεύασμα υψηλότερης αντικατάστασης)[22]. Αυτό υποδηλώνει ότι ακόμη και χωρίς τη μείωση των συνολικών γραμμαρίων υδατανθράκων, η στροφή προς πιο αργά πεπτόμενους/λειτουργικούς τύπους υδατανθράκων μπορεί να μειώσει την έκθεση στην insulin, γεγονός που είναι σχετικό δεδομένων των ρόλων προαγωγής του όγκου που αποδίδονται στη σηματοδότηση insulin/IGF[6, 7, 9, 22].
Ένα ειδικό ογκολογικό πρωτόκολλο παρακινεί επίσης ρητά τον σχεδιασμό ενός ONS «υψηλής ενέργειας-χαμηλών υδατανθράκων» προσαρμοσμένου σε υποσιτισμένους καρκινοπαθείς, το οποίο περιγράφεται ως πλούσιο σε ανοσοθρεπτικά συστατικά και υποτίθεται ότι βελτιώνει τη συμμόρφωση και την αποτελεσματικότητα έναντι μιας πιο γενικής σύστασης ONS για υποσιτισμό σχετιζόμενο με νόσο[2]. Παρόλο που δεν παρέχονται δεδομένα έκβασης στο απόσπασμα, η ύπαρξη αυτού του πρωτοκόλλου υποστηρίζει την κλινική πιθανοφάνεια και τη σκοπιμότητα της σκόπιμης μείωσης της περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες σε σκευάσματα με επίκεντρο την ογκολογία ως μια σχεδιαστική αρχή που χρήζει κλινικής δοκιμής[2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Τα στοιχεία διατροφικών προτύπων στο σύνολο δεδομένων υποστηρίζουν την κλινική σημασία των αντιφλεγμονωδών προτύπων διατροφής μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III, οι δίαιτες που χαρακτηρίστηκαν ως πολύ προ-φλεγμονώδεις σχετίστηκαν με 87% υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τις πολύ αντιφλεγμονώδεις δίαιτες, αν και η επιβίωση χωρίς νόσο δεν ήταν σημαντικά διαφορετική[15]. Οι αναλύσεις του διαιτητικού φλεγμονώδους δείκτη μετά τη διάγνωση αναφέρουν ομοίως αυξημένη θνησιμότητα από κάθε αιτία με πιο προ-φλεγμονώδη διατροφικά πρότυπα, συμπεριλαμβανομένου ενός HR 1,18 (Q4:Q1) για τη βαθμολογία μόνο βάσει τροφίμων και 1,63 όταν ενσωματώνονται δίαιτα και συμπληρώματα[16].
Το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει επίσης μια τυχαιοποιημένη δοκιμή μιας δίαιτας βασισμένης σε ολόκληρα τρόφιμα φυτικής προέλευσης σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού (στάδιο 4), η οποία δείχνει μετατοπίσεις βιοδεικτών που συνάδουν με τη μειωμένη φλεγμονή και τη σηματοδότηση που σχετίζεται με τον όγκο. Οι συμμετέχουσες τυχαιοποιήθηκαν σε διατροφική παρέμβαση με ολόκληρα τρόφιμα φυτικής προέλευσης (n = 20) έναντι της συνήθους φροντίδας (n = 10) για 8 εβδομάδες. Ο TNF-α μειώθηκε σημαντικά μέχρι την 8η εβδομάδα (P < .05), η leptin μειώθηκε τις εβδομάδες 4 και 8 (P < .001) και οι σχετιζόμενοι με τον όγκο δείκτες CA15-3 και VEGF-C μειώθηκαν μέχρι την 8η εβδομάδα (και οι δύο P < .05), με τους συγγραφείς να καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η δίαιτα σχετίστηκε με μειώσεις των φλεγμονωδών και ογκολογικών δεικτών, υποδηλώνοντας τη δυνατότητα μείωσης της φλεγμονής και επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου[14]. Παρόλο που αυτή η δοκιμή είναι σύντομη και εστιασμένη σε βιοδείκτες, αποδεικνύει ότι οι παρεμβάσεις διατροφικών προτύπων μπορούν να είναι εφικτές και μπορούν να μεταβάλουν μετρήσιμα τους δείκτες φλεγμονής που σχετίζονται με τη βιολογία του καρκίνου[14].
Τα στοιχεία για τους επιζώντες σε μακροπρόθεσμο ορίζοντα αντιπροσωπεύονται από μια περίληψη προοπτικής κοόρτης που αναφέρει ότι η υψηλότερη συμμόρφωση σε μια planetary health diet σχετίστηκε με μειωμένη θνησιμότητα από κάθε αιτία και ειδική για τον καρκίνο θνησιμότητα σε επιζώντες από καρκίνο και συσχετίστηκε με χαμηλότερη συστηματική φλεγμονή, με μηχανιστικό πλαίσιο ότι η φλεγμονή μπορεί να διευκολύνει τις συνθήκες για τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων και την αγγειογένεση[17]. Συνολικά, αυτά τα παρατηρησιακά και βασισμένα σε δοκιμές στοιχεία υποστηρίζουν μια στροφή στην ογκολογική διατροφική σκέψη από τις «θερμίδες μόνο» στο «διαιτητικό φλεγμονώδες δυναμικό και το μεταβολικό πλαίσιο», ακόμη και αν το αιτιώδες συμπέρασμα παραμένει περιορισμένο για πολλά τελικά σημεία[14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
Στη βιβλιογραφία για τα ONS και τα εντερικά σκευάσματα που συνοψίζεται στο σύνολο δεδομένων, τα omega-3 fatty acids (ιδίως το EPA και το DHA) εμφανίζονται συχνά ως πρόσθετα λειτουργικά συστατικά. Σε μια συστηματική ανασκόπηση 28 μελετών, 19 μελέτες (68%) χρησιμοποίησαν ONS που περιείχαν n-3 fatty acids ή ιχθυέλαιο, και 9 μελέτες έδειξαν καταστολή των φλεγμονωδών αποκρίσεων[1]. Ένα πρωτόκολλο κλινικής δοκιμής αναφέρει μηχανιστικά ότι το EPA μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και έχει τη δυνατότητα να ρυθμίσει τη διατροφική κατάσταση/σύνθεση του σώματος, και ότι μια δίαιτα πλούσια σε omega-3 fatty acids θα ρύθμιζε αρνητικά τον καταρράκτη της φλεγμονής[2]. Μια περιγραφική ανάλυση σκευασμάτων αναφέρει ότι η περιεκτικότητα σε EPA+DHA ήταν παρούσα στο 46% των τυποποιημένων σκευασμάτων (n = 29) και ότι το 45,5% των σκευασμάτων εξειδικευμένης δίαιτας είχαν πρόσθετα EPA και DHA. Σημειωτέον, όλα τα σκευάσματα για τον καρκίνο και τη χειρουργική επέμβαση σε αυτή την ανάλυση είχαν πρόσθετα EPA και DHA, ενώ κανένα για νεφρική ή πνευμονική νόσο δεν είχε[3]. Ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ετικέτας ογκολογικού ONS αναφέρει ποσότητες EPA και DHA ανά 100 mL (EPA 601 mg, DHA 298 mg), απεικονίζοντας τη σκοπιμότητα παροχής κλινικά σημαντικών δόσεων omega-3 μέσω ιατρικών τροφίμων[4].
Όσον αφορά τις polyphenols, το σύνολο δεδομένων παρέχει κυρίως μηχανιστικές δηλώσεις παρά ποσοτικά κλινικά ογκολογικά αποτελέσματα. Μια μηχανιστική ανασκόπηση σημειώνει ότι η resveratrol περιγράφεται ως μιμητής του θερμιδικού περιορισμού που αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αγγειογένεση του όγκου αυξάνοντας τους μηχανισμούς ανοσοεπιτήρησης και μπορεί να λειτουργήσει ως ανοσοτροποποιητικός και χημειοευαισθητοποιητικός παράγοντας βελτιώνοντας την ανοσοθεραπεία που βασίζεται στην IL-2 στο μελάνωμα και το νευροβλάστωμα, αλλά δεν παρέχονται ποσοτικά μεγέθη επίδρασης στο απόσπασμα[8]. Δεδομένου αυτού του περιορισμού, οι polyphenols μπορούν να συζητηθούν ως βιολογικά αληθοφανή συμπληρώματα, αλλά το παρόν σύνολο δεδομένων δεν υποστηρίζει ισχυρισμούς κλινικών τελικών σημείων σε ογκολογικούς ασθενείς που λαμβάνουν ιατρική διατροφή εμπλουτισμένη με polyphenols[8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Ένα επιστημονικά υπερασπίσιμο προσχέδιο, περιορισμένο σε όσα υποστηρίζονται άμεσα στο σύνολο δεδομένων, δίνει έμφαση σε τέσσερις πυλώνες σχεδιασμού: (i) μείωση του γλυκαιμικού αντικτύπου με μείωση του ποσοστού υδατανθράκων ή/και αλλαγή του τύπου υδατανθράκων, (ii) αύξηση της ενέργειας που προέρχεται από λίπος—ιδιαίτερα μονοακόρεστο λίπος σε ορισμένα τουλάχιστον πλαίσια, (iii) ενσωμάτωση πηγών φυτικών ινών που μπορούν να επιβραδύνουν την απορρόφηση και να ρυθμίσουν τη γλυκαιμική απόκριση, και (iv) εξέταση της συμπερίληψης omega-3 ως κοινού αντιφλεγμονώδους λειτουργικού συστατικού που χρησιμοποιείται σε ογκολογικά σκευάσματα.
Πρώτον, η μείωση της περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες και η αύξηση της περιεκτικότητας σε λίπος μπορεί να αμβλύνει τις γλυκαιμικές εξάρσεις σε μοντέλα hyperglycemia, όπως φάνηκε από τις χαμηλότερες αυξήσεις glucose μετά τη χορήγηση με 50% λίπος/26% υδατάνθρακες έναντι 20% λίπους/64% υδατανθράκων σε επίμυες με hyperglycemia προκληθείσα από dexamethasone[12]. Τα στοιχεία από τη νηστιδική σίτιση σε ανθρώπους υποστηρίζουν ομοίως ότι ο περιορισμός των υδατανθράκων με υψηλά μονοακόρεστα λιπαρά μπορεί να βελτιώσει τη γλυκαιμική σταθερότητα, μειώνοντας το φορτίο της αντιδραστικής υπογλυκαιμίας και αυξάνοντας τις ελάχιστες τιμές glucose σε σύγκριση με τη σίτιση ελέγχου[11]. Δεύτερον, η μετατόπιση του τύπου υδατανθράκων προς την resistant maltodextrin μπορεί να μειώσει τις αιχμές insulin και τη συνολική έκθεση στην insulin χωρίς αλλαγή της αναλογίας των μακροθρεπτικών συστατικών (52:16:32), υποδεικνύοντας ότι η ποιότητα των υδατανθράκων είναι ένας εφικτός στόχος για μεταβολική ρύθμιση[22].
Τρίτον, οι έρευνες εντερικών σκευασμάτων δείχνουν ότι οι πηγές υδατανθράκων περιλαμβάνουν συχνά maltodextrin και corn syrup μαζί με πρεβιοτικού τύπου υδατάνθρακες όπως fructo-oligosaccharides και inulin, και ότι το 46% των σκευασμάτων για ειδικές συσκευές περιείχε διαλυτές φυτικές ίνες από μη αμυλούχους πολυσακχαρίτες (συμπεριλαμβανομένων των inulin, guar gum, βρώμης και FOS), με αδιάλυτες φυτικές ίνες από resistant starch και lignin[3]. Παρόλο που αυτό δεν τεκμηριώνει κλινικό όφελος στα ογκολογικά αποτελέσματα, δείχνει ότι η συμπερίληψη φυτικών ινών είναι συνηθισμένη και τεχνικά εφικτή στον σχεδιασμό σκευασμάτων και παρέχει έναν ορθολογικό μοχλό για γλυκαιμική και εντερική ρύθμιση εντός των περιορισμών των σκευασμάτων[3].
Τέταρτον, η συμπερίληψη omega-3 χρησιμοποιείται ευρέως σε σκευάσματα και δοκιμές που σχετίζονται με την ογκολογία: το 68% των ONS σε μια ανασκόπηση 28 μελετών περιείχε n-3 fatty acids ή ιχθυέλαιο, και τα ογκολογικά/χειρουργικά σκευάσματα σε μια ευρωπαϊκή ανάλυση περιείχαν όλα EPA/DHA, υποστηρίζοντας τα omega-3 ως μια πρακτική αντιφλεγμονώδη σχεδιαστική επιλογή στην ογκολογική ιατρική διατροφή[1, 3]. Μηχανιστική τεκμηρίωση παρέχεται ρητά στις δηλώσεις του πρωτοκόλλου ότι το EPA μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και ότι οι δίαιτες πλούσιες σε omega-3 ρυθμίζουν αρνητικά τους καταρράκτες της φλεγμονής[2].
Επειδή το σύνολο δεδομένων δεν παρέχει άμεσα συγκριτικά ογκολογικά αποτελέσματα για «χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη» έναντι «τυποποιημένων υψηλού γλυκαιμικού δείκτη» ιατρικών τροφίμων, το προσχέδιο θα πρέπει να ερμηνευθεί ως μια ορθολογική, τεκμηριωμένη σχεδιαστική υπόθεση και όχι ως ένα αποδεδειγμένο πρότυπο φροντίδας[2, 11, 12]. Η πιο υπερασπίσιμη σύσταση είναι να αντιμετωπίζονται αυτές οι επιλογές σύνθεσης ως υποψήφιες παρεμβάσεις προς δοκιμή, παρά ως καθιερωμένη θεραπεία, ιδιαίτερα σε ασθενείς με τεκμηριωμένη hyperglycemia ή insulin resistance όπου τα παρατηρησιακά στοιχεία συνδέουν την έκθεση σε glucose με χειρότερα αποτελέσματα[6–8].
Why the status quo persists
Εντός του παρεχόμενου συνόλου αποδείξεων, δεν υπάρχουν άμεσες αναλύσεις οικονομικών κινήτρων, κόστους παραγωγής ή ρυθμιστικής αδράνειας, επομένως οποιοιδήποτε ισχυροί ισχυρισμοί σχετικά με το «γιατί» κυριαρχούν τα σκευάσματα με πολλούς υδατάνθρακες δεν μπορούν να γίνουν μόνο από αυτές τις πηγές[3, 18]. Ωστόσο, το σύνολο δεδομένων τεκμηριώνει αρκετούς πρακτικούς οδηγούς που πιθανώς διαμορφώνουν τις επιλογές των σκευασμάτων.
Πρώτον, οι υδατάνθρακες περιγράφονται ρητά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα και ως η «κύρια πηγή ενέργειας» με τη μορφή πολυσακχαριτών και glucose στις περιγραφές των σκευασμάτων, αντανακλώντας μια κοινή αρχιτεκτονική σκευασμάτων παρά έναν εξαιρετικό σχεδιασμό εξειδικευμένου προϊόντος[3]. Δεύτερον, το εκπαιδευτικό υλικό σημειώνει ότι τα απλά σάκχαρα (sucrose και glucose) ενισχύουν τη γευστικότητα των συμπληρωμάτων από το στόμα, μια πρακτική σκέψη σε ασθενείς με κακή όρεξη και γευστικές αλλαγές, παρόλο που αυτό αυξάνει την osmolality[18]. Τρίτον, η ευρεία χρήση των maltodextrins και άλλων πολυμερών glucose στην προμήθεια υδατανθράκων για διατροφική υποστήριξη περιγράφεται ως κοινή πρακτική, ενισχύοντας το γεγονός ότι τα συστατικά ταχέων υδατανθράκων είναι ενσωματωμένα στις τυπικές εργαλειοθήκες σκευασμάτων[18].
Τέλος, η κλινική επιταγή για την ταχεία παροχή θερμίδων και πρωτεΐνης σε καχεκτικούς ασθενείς είναι σημαντική, δεδομένης της συχνότητας εμφάνισης του συνδρόμου και της συμβολής του στη θνησιμότητα, και δεδομένου ότι η καχεξία περιλαμβάνει χρόνιο αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας/πρωτεΐνης[1, 2]. Σε αυτό το πλαίσιο, τα σκευάσματα με κυριαρχία υδατανθράκων μπορεί να επιμένουν επειδή είναι οικεία, κοινώς διαθέσιμα και σχεδιασμένα να είναι εύγεστα και ενεργειακά πυκνά, ακόμη και όταν οι μεταβολικές και ογκολογικές επιπτώσεις του γλυκαιμικού φορτίου παραμένουν ατελώς αντιμετωπισμένες σε δοκιμές που βασίζονται σε αποτελέσματα εντός του παρεχόμενου συνόλου δεδομένων[1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
Το σύνολο δεδομένων υποστηρίζει μια συνεκτική κλινική ανησυχία: τα τυποποιημένα ONS και τα εμπορικά εντερικά σκευάσματα χρησιμοποιούν συνήθως τους υδατάνθρακες ως κύρια πηγή ενέργειας, συχνά μέσω maltodextrin και άλλων υδατανθράκων που αυξάνουν τη glucose, και τα παραδείγματα ετικετών δείχνουν μερίδια ενέργειας από υδατάνθρακες γύρω στο ~45–47% της ενέργειας με σημαντική περιεκτικότητα σε σάκχαρα ανά όγκο μερίδας[3–5]. Ταυτόχρονα, τα μηχανιστικά πλαίσια συνδέουν την υψηλή διαθεσιμότητα glucose και την hyperglycemia με ενισχυμένη γλυκόλυση (βιολογία Warburg), υψηλότερη έκφραση γλυκολυτικών ενζύμων και σηματοδότηση που προάγει τον όγκο, ενώ η σηματοδότηση insulin/IGF-1 συνδέεται μηχανιστικά με τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τα προγράμματα ανάπτυξης που καθοδηγούνται από το mTOR[2, 6, 8, 9]. Κλινικά, η hyperglycemia σχετίζεται επανειλημμένα με χειρότερη επιβίωση σε συγκεκριμένες ογκολογικές κοόρτες και πλαίσια, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του μαστού και του glioblastoma, και υποστηρίζεται από μια μετα-ανάλυση σε οκτώ μελέτες, αν και υπάρχουν μηδενικά ευρήματα σε τουλάχιστον μία κοόρτη μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου[6–8, 24].
Για την καχεξία, το κεντρικό παράδοξο είναι ότι οι ασθενείς που είναι πιο πιθανό να λάβουν υποστήριξη με σκευάσματα υψηλών θερμίδων είναι επίσης εκείνοι που χαρακτηρίζονται από insulin resistance, αυξημένη gluconeogenesis, ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυτταροκινών και μη φυσιολογική φλεγμονώδη βιοχημεία (συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης CRP)[1]. Σε τέτοιους ασθενείς, η «παροχή θερμίδων» και η «μεταβολική συμβατότητα» θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως διπλοί κλινικοί στόχοι, όχι ως αντικρουόμενες φιλοσοφίες, επειδή το ενεργειακό έλλειμμα από μόνο του δεν εξηγεί την παθογένεια της καχεξίας σε περίπου τους μισούς ασθενείς και η μεταβολική αλλοίωση είναι κεντρική[2].
Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, οι πιο άμεσες και τεκμηριωμένες συστάσεις είναι:
- Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν ενεργά τη δυσγλυκαιμία (π.χ. μέση έκθεση σε glucose) κατά τη διάρκεια της διατροφικής υποστήριξης σε καρκινοπαθείς, δεδομένων των συσχετίσεων κοόρτης μεταξύ της υψηλότερης μέσης glucose και της χειρότερης επιβίωσης σε ορισμένους καρκίνους και της αποδεδειγμένης ικανότητας της σύνθεσης των μακροθρεπτικών συστατικών των σκευασμάτων να επηρεάζει τη γλυκαιμική δυναμική[6, 7, 11, 12].
- Οι ερευνητές της κλινικής διατροφής θα πρέπει να δώσουν προτεραιότητα σε τυχαιοποιημένες δοκιμές που συγκρίνουν μεταβολικά ρυθμισμένα σκευάσματα (χαμηλότεροι υδατάνθρακες ή/και τροποποιημένος τύπος υδατανθράκων, υψηλότερα λιπαρά συμπεριλαμβανομένων των μονοακόρεστων λιπαρών, με εφικτή συμπερίληψη φυτικών ινών) έναντι τυποποιημένων σκευασμάτων, με τελικά σημεία που περιλαμβάνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο, τους δείκτες φλεγμονής (π.χ. CRP, κυτταροκίνες), τη σύνθεση του σώματος, τα λειτουργικά αποτελέσματα και την επιβίωση όπου είναι εφικτό[1, 2, 11, 12, 26].
- Η καινοτομία των σκευασμάτων θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως μια τροποποιήσιμη θεραπευτική έκθεση και όχι ως ένα σταθερό εμπόρευμα. Το σύνολο δεδομένων καταδεικνύει ότι η αντικατάσταση με resistant maltodextrin μπορεί να μειώσει την έκθεση στην insulin κατά ~33% χωρίς αλλαγή των αναλογιών μακροθρεπτικών συστατικών, και ότι τα εντερικά διαλύματα με υψηλότερα λιπαρά/χαμηλότερους υδατάνθρακες μπορούν να μειώσουν τις αυξήσεις της glucose μετά τη σίτιση σε μοντέλα hyperglycemia[12, 22].
- Παράλληλα, τα αντιφλεγμονώδη διατροφικά πρότυπα φαίνονται σχετικά μετά τη διάγνωση του καρκίνου: οι δείκτες προ-φλεγμονώδους δίαιτας σχετίζονται με υψηλότερη θνησιμότητα στον καρκίνο του παχέος εντέρου και σε κοόρτες μετά τη διάγνωση, και μια σύντομη τυχαιοποιημένη παρέμβαση με ολόκληρα τρόφιμα φυτικής προέλευσης στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού έδειξε σημαντικές μειώσεις στους φλεγμονώδεις και ογκολογικούς δείκτες σε διάστημα 8 εβδομάδων[14–16]. Αν και αυτά τα ευρήματα δεν αντικαθιστούν άμεσα την ανάγκη για ιατρικά τρόφιμα σε υποσιτισμένους ασθενείς, ενισχύουν την άποψη ότι η θερμιδική επάρκεια δεν θα πρέπει να επιδιώκεται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη το μεταβολικό και φλεγμονώδες πλαίσιο στο οποίο παρέχονται αυτές οι θερμίδες[14, 16].
