Περίληψη
Η σχετιζόμενη με τον καρκίνο δυσθρεψία και καχεξία είναι συχνά, κλινικά σοβαρά σύνδρομα που χαρακτηρίζονται όχι μόνο από απώλεια βάρους αλλά και από λειτουργική έκπτωση, φλεγμονώδη ενεργοποίηση και μεταβολικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της τροποποιημένης διαχείρισης των υδατανθράκων[1, 2]. Στην καθημερινή κλινική πράξη, οι ασθενείς σε διατροφικό κίνδυνο υποστηρίζονται συχνά με τυπικά από του στόματος συμπληρώματα διατροφής (ONS) και εμπορικά σκευάσματα εντερικής διατροφής που παρέχουν ένα μεγάλο μέρος των θερμίδων ως ταχέως πεπτόμενους υδατάνθρακες, συχνά μέσω μαλτοδεξτρίνης, μειγμάτων υδατανθράκων που περιέχουν γλυκόζη και/ή πρόσθετων σακχάρων, όπως αποτυπώνεται τόσο στις περιγραφές των συστατικών όσο και στις ενεργειακές κατανομές των μακροθρεπτικών συστατικών στις ετικέτες των προϊόντων και στις έρευνες σκευασμάτων[3–5]. Αυτό δημιουργεί ένα κλινικό παράδοξο: μεταβολικές καταστάσεις που σχετίζονται με χειρότερη έκβαση του καρκίνου —η υπεργλυκαιμία και η υπερινσουλιναιμία— συνδέονται μηχανιστικά με τη σηματοδότηση που προάγει τον όγκο μέσω των μονοπατιών ινσουλίνης/IGF-1 και του γλυκολυτικού (Warburg-like) μεταβολισμού του όγκου, ενώ παρατηρησιακά δεδομένα σε διάφορους πληθυσμούς ασθενών με καρκίνο συνδέουν την υψηλότερη έκθεση στη γλυκόζη με μικρότερη επιβίωση και χειρότερες εκβάσεις[2, 6–10]. Παράλληλα, η ίδια η καχεξία καθοδηγείται από τη φλεγμονή και την αντίσταση στην ινσουλίνη, υποδηλώνοντας ότι η διατροφική υποστήριξη υψηλού γλυκαιμικού δείκτη θα μπορούσε θεωρητικά να επιδεινώσει το μεταβολικό υπόβαθρο που συνοδεύει τη μυϊκή απώλεια και τη λειτουργική έκπτωση[1, 2].
Η παρούσα ανασκόπηση συνθέτει τα διαθέσιμα στοιχεία στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων σχετικά με (i) την επικράτηση των υδατανθράκων στη σύνθεση των τυπικών σκευασμάτων, (ii) τους μηχανιστικούς και κλινικούς συνδέσμους μεταξύ της υπεργλυκαιμίας/σηματοδότησης ινσουλίνης και της εξέλιξης του καρκίνου, και (iii) τις αναδυόμενες εναλλακτικές λύσεις χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη και αντιφλεγμονώδους δράσης, οι οποίες περιλαμβάνουν τροποποιημένα προφίλ μακροθρεπτικών συστατικών εντερικής διατροφής, σκευάσματα που περιέχουν φυτικές ίνες και παρεμβάσεις πλήρους διατροφής που σχετίζονται με βελτιωμένα σήματα φλεγμονής ή επιβίωσης[3, 11–17]. Η βάση τεκμηρίωσης είναι ισχυρότερη όσον αφορά τις συσχετίσεις μεταξύ υπεργλυκαιμίας και πρόγνωσης σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου και τη μηχανιστική βασιμότητα, ενώ οι άμεσες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές επιβίωσης που συγκρίνουν ιατρικά τρόφιμα υψηλού έναντι χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη στην ογκολογία παραμένουν περιορισμένες εντός του παρόντος συνόλου πηγών[6–8]. Μια πρακτική πορεία για το μέλλον είναι να αντιμετωπίζονται η «θερμιδική επάρκεια» και η «μεταβολική συμβατότητα» ως ταυτόχρονοι κλινικοί στόχοι και να δοθεί προτεραιότητα σε αυστηρά σχεδιασμένες δοκιμές σκευασμάτων χαμηλότερου γλυκαιμικού δείκτη, υψηλότερων λιπαρών (συμπεριλαμβανομένων των μονοακόρεστων λιπαρών) και περιεκτικότητας σε φυτικές ίνες σε μεταβολικά ευάλωτους ογκολογικούς ασθενείς[11, 12].
Εισαγωγή
Η καρκινική καχεξία είναι ένα κλινικά οριζόμενο σύνδρομο που απαιτεί απώλεια βάρους >5% σε <12 months, συν τουλάχιστον τρία από πέντε χαρακτηριστικά: μειωμένη μυϊκή ισχύς, κόπωση, ανορεξία, χαμηλό fat-free mass index και παθολογική βιοχημεία, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης C-reactive protein (CRP), αναιμίας και χαμηλής serum albumin[1]. Το σύνδρομο είναι συχνό —αναφέρεται ότι εμφανίζεται σε έως και 80% των ασθενών— και εμπλέκεται σε περίπου 20% των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο[1]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η καχεξία δεν μπορεί να απλοποιηθεί στην έννοια των «πολύ λίγων θερμίδων», καθώς η μειωμένη πρόσληψη από μόνη της δεν εξηγεί την παθογένεια της καχεξίας σε περίπου τους μισούς καρκινοπαθείς, και η καχεξία αντανακλά ένα χρόνιο αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας και πρωτεϊνών που καθοδηγείται τόσο από τη μειωμένη πρόσληψη τροφής όσο και από τις μεταβολικές μεταβολές[2].
Στο πλαίσιο αυτής της κλινικής πραγματικότητας, τα τυπικά oral nutritional supplements (ONS) και τα εμπορικά σκευάσματα εντερικής διατροφής χρησιμοποιούνται ευρέως ως πρακτικά εργαλεία για την προσθήκη ενέργειας και πρωτεΐνης όταν οι ασθενείς δεν μπορούν να καλύψουν τις ανάγκες τους μέσω των συνήθων τροφών ή απαιτούν σίτιση με καθετήρα[1, 3]. Το πρόβλημα που εξετάζεται εδώ δεν είναι η διατροφική υποστήριξη καθαυτή, αλλά μάλλον το μεταβολικό προφίλ των παρεχόμενων θερμίδων. Σε έρευνες σκευασμάτων και περιγραφές συστατικών, οι υδατάνθρακες περιγράφονται συχνά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα προϊόντα εντερικής διατροφής και συνήθως παρέχονται μέσω maltodextrin και άλλων glucose polymers, μερικές φορές σε συνδυασμό με corn syrup και άλλες άμεσα διαθέσιμες πηγές υδατανθράκων[3, 18]. Παραδείγματα ετικετών για ONS που προορίζονται για ογκολογικούς ασθενείς δείχνουν παρομοίως ποσοστά ενέργειας από υδατάνθρακες περίπου ~45–47% της συνολικής ενέργειας, με σημαντική περιεκτικότητα σε «συνολικά σάκχαρα» ανά μερίδα ή ανά 100 mL[4, 5].
Αυτό δημιουργεί μια εύλογη αναντιστοιχία μεταξύ του μεταβολικού πλαισίου πολλών ογκολογικών ασθενών —όπου μπορεί να συνυπάρχουν insulin resistance, φλεγμονώδης ενεργοποίηση και hyperglycemia— και μιας στρατηγικής σίτισης που δίνει έμφαση στην παροχή ταχέως απορροφήσιμων υδατανθράκων[1, 6]. Καθώς η hyperglycemia και η hyperinsulinemia συνδέονται, τόσο σε μηχανιστικά πλαίσια όσο και σε κλινικές κοόρτεις (clinical cohorts), με μια βιολογία που ευνοεί τον όγκο και με δυσμενέστερη έκβαση, τα σκευάσματα με κυρίαρχο συστατικό τους υδατάνθρακες εγείρουν μια εύλογη ιατρική ανησυχία ότι η θερμιδική αναπλήρωση ενδέχεται να είναι ακούσια μεταβολικά προ-ογκογόνος σε ορισμένα περιβάλλοντα, ακόμη και όταν βελτιώνει τη βραχυπρόθεσμη παροχή ενέργειας[2, 6–8].
Το πρόβλημα της σύνθεσης
Τα τυπικά προϊόντα ιατρικής διατροφής που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία και στη σίτιση με καθετήρα μπορεί να περιέχουν υδατάνθρακες ως κυρίαρχο ή κύριο μακροθρεπτικό συστατικό, συχνά σε μορφές που αναμένεται να προκαλέσουν ταχεία διαθεσιμότητα glucose. Μια ευρωπαϊκή περιγραφική ανάλυση των εντερικών σκευασμάτων αναφέρει ότι οι υδατάνθρακες «αντιπροσωπεύουν τη μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα» και ότι οι πηγές υδατανθράκων περιλαμβάνουν maltodextrin συν μεταβαλλόμενες ποσότητες σιροπιού καλαμποκιού και άλλων μονο-/ολιγοσακχαριτών και πολυολών, συμπεριλαμβανομένων των fructose, inulin και maltitol[3]. Μια σχετική δήλωση στην ίδια ανάλυση επισημαίνει ότι «η κύρια πηγή ενέργειας παρέχεται από υδατάνθρακες με τη μορφή πολυσακχαριτών και glucose», ενώ η περιεκτικότητα σε λιπίδια προέρχεται κυρίως από τριγλυκερίδια μακράς αλύσου (LCT) ή/και μείγματα που περιλαμβάνουν τριγλυκερίδια μέσης αλύσου (MCT)[3]. Το εκπαιδευτικό υλικό σχετικά με τη διατροφική υποστήριξη αναφέρει ομοίως ως συνήθως χρησιμοποιούμενες πηγές υδατανθράκων τα στερεά σιροπιού καλαμποκιού, το υδρολυμένο άμυλο καλαμποκιού, τις maltodextrins και άλλα πολυμερή glucose, και επισημαίνει ότι τα απλά σάκχαρα (sucrose και glucose) ενισχύουν τη γευστικότητα των από του στόματος συμπληρωμάτων αλλά αυξάνουν την ωσμωτικότητα[18].
Οι ετικέτες ONS στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων προσφέρουν συγκεκριμένα ποσοτικά παραδείγματα. Ένα ONS με προσανατολισμό την ογκολογία αναφέρει, ανά 100 mL, 19.1 g υδατανθράκων που αντιστοιχούν στο 47% της ενέργειας, παράλληλα με μια τιμή «Σακχάρων» 13.6 g[4]. Ένα άλλο προϊόν από του στόματος διατροφής αναφέρει ότι οι υδατάνθρακες παρέχουν το 45% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης (TEI), με ποσοτικοποιημένα τα συνολικά σάκχαρα (17.0 g ανά 100 g σκόνης, 12.6 g ανά μερίδα) και τη sucrose να περιλαμβάνεται στα συστατικά[5]. Αυτά τα δεδομένα δεν καθορίζουν ένα καθολικό κλάσμα υδατανθράκων για όλα τα ONS και τα εντερικά σκευάσματα, αλλά τεκμηριώνουν ότι τα εμπορικά διαθέσιμα ιατρικά τρόφιμα μπορεί να είναι πλούσια σε υδατάνθρακες και να περιέχουν σημαντικές ποσότητες σακχάρων, γεγονός που είναι κλινικά σημαντικό δεδομένων των μηχανισμών και των αποτελεσμάτων που συνδέονται με τη glucose και εξετάζονται αργότερα[4, 5].
Η κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών ποικίλλει ανάλογα με την κατηγορία του σκευάσματος. Στην ευρωπαϊκή ανάλυση, οι ομάδες υπερπρωτεϊνικών-νορμοθερμιδικών σκευασμάτων αναφέρθηκε ότι είχαν υψηλότερη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες (20.7–22.9%) με χαμηλότερη περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες (43.3%), ενώ τα σκευάσματα για δυσαπορρόφηση είχαν κατά μέσο όρο 51.9% της συνολικής ενέργειας από υδατάνθρακες και τα χειρουργικά σκευάσματα κατά μέσο όρο 50.5%[3]. Αυτή η μεταβλητότητα υποδηλώνει ότι η «κυριαρχία των υδατανθράκων» δεν είναι αναπόφευκτη, αλλά είναι αρκετά συχνή —και περιγράφεται ρητά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα— ώστε να χρήζει προσοχής σε ογκολογικούς ασθενείς που είναι ευάλωτοι στην υπεργλυκαιμία και την αντίσταση στην ινσουλίνη[3].
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει βασικά ποσοτικά παραδείγματα που σχετίζονται με τη σύνθεση και τη γλυκαιμία και είναι διαθέσιμα από το σύνολο δεδομένων, παρουσιάζοντας πώς μπορεί να διαφέρουν τόσο οι τυπικές ετικέτες όσο και τα τροποποιημένα σκευάσματα.
| Περιγραφή προϊόντος ή σκευάσματος | Λεπτομέρειες σύνθεσης σχετικές με τους υδατάνθρακες | Παρατήρηση σχετική με τη γλυκαιμία | Τύπος τεκμηρίωσης |
|---|---|---|---|
| Ετικέτα ONS με προσανατολισμό την ογκολογία | 19.1 g υδατανθράκων ανά 100 mL (47 En%), σάκχαρα 13.6 g ανά 100 mL[4] | Δεν αναφέρεται στο σύνολο δεδομένων[4] | Δεδομένα ετικέτας προϊόντος[4] |
| Ετικέτα προϊόντος από του στόματος διατροφής | Υδατάνθρακες 45% TEI, συνολικά σάκχαρα 17.0 g ανά 100 g και 12.6 g ανά μερίδα, sucrose στα συστατικά[5] | Δεν αναφέρεται στο σύνολο δεδομένων[5] | Δεδομένα ετικέτας προϊόντος[5] |
| Δήλωση έρευνας εντερικών σκευασμάτων | «Οι υδατάνθρακες αντιπροσωπεύουν τη μεγαλύτερη πηγή ενέργειας»· οι πηγές περιλαμβάνουν maltodextrin και σιρόπι καλαμποκιού, συν άλλους υδατάνθρακες[3] | Δεν αναφέρεται στο σύνολο δεδομένων[3] | Περιγραφική ανάλυση[3] |
| Εντερικό σκεύασμα υψηλής περιεκτικότητας σε μονοακόρεστα, περιορισμένων υδατανθράκων (LC/HM) έναντι ομάδας ελέγχου | Τροποποιημένη κατανομή μακροθρεπτικών συστατικών που περιγράφεται ως περιορισμένων υδατανθράκων/υψηλής περιεκτικότητας σε μονοακόρεστα λιπαρά (οι λεπτομέρειες δεν αναφέρονται πλήρως στο παράθεμα)[11] | Χαμηλότερο AUC αντιδραστικής υπογλυκαιμίας <70 mg/dL (0.63 έναντι 16.7 mg·h/dL) και υψηλότερη ελάχιστη γλυκόζη (78.4 έναντι 61.8 mg/dL) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου[11] | Σίτιση ανθρώπων με διασταυρούμενο σχεδιασμό μέσω νηστιδοστομίας[11] |
| Εντερικό διάλυμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά έναντι υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες σε υπεργλυκαιμικούς επίμυες | 50% λιπαρά/26% υδατάνθρακες έναντι 20% λιπαρά/64% υδατάνθρακες[12] | Χαμηλότερη αύξηση της γλυκόζης του αίματος μετά τη χορήγηση με το σκεύασμα 50% λιπαρά/26% υδατάνθρακες[12] | Πείραμα σε ζώα σε υπεργλυκαιμία επαγόμενη από dexamethasone[12] |
Γιατί αυτό αποτελεί ιατρικό πρόβλημα
Το κλινικό διακύβευμα είναι αυξημένο καθώς η καχεξία και η σχετιζόμενη με τον καρκίνο υποσιτισμός εμφανίζονται σε φυσιολογικά πλαίσια όπου ο μεταβολισμός των υδατανθράκων είναι διαταραγμένος, η φλεγμονή είναι αυξημένη και η βιολογία του όγκου ενδέχεται να είναι ευαίσθητη στο περιβάλλον γλυκόζης-ινσουλίνης[1, 6]. Στο σύνολο των πηγών, πολλαπλές σειρές ενδείξεων υποστηρίζουν αυτή την ανησυχία: (i) ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός του όγκου προς τη γλυκόλυση και η αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης, (ii) τα μονοπάτια σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF-1 που ευνοούν τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη, και (iii) παρατηρησιακά κλινικά δεδομένα που δείχνουν ότι η υψηλότερη έκθεση σε γλυκόζη σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε διάφορα ογκολογικά πλαίσια[2, 6–9].
Βιολογία Warburg
Μία μηχανιστική σύνθεση περιγράφει το φαινόμενο Warburg ως μια μεταστροφή των καρκινικών κυττάρων προς μια «μη αποδοτική γλυκολυτική λειτουργία» που κατευθύνει μια σημαντική ροή θρεπτικών συστατικών προς τη γλυκόλυση αντί για την οξειδωτική φωσφορυλίωση προκειμένου να καλυφθούν οι υπερβάλλουσες ενεργειακές απαιτήσεις, ένας μεταβολικός επαναπρογραμματισμός που θεωρείται ευρέως ως χαρακτηριστικό γνώρισμα του μεταβολισμού του καρκίνου[8]. Η ίδια σύνθεση επισημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα προσλαμβάνουν περισσότερη γλυκόζη από τα φυσιολογικά κύτταρα, ένα φαινόμενο ανιχνεύσιμο μέσω τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET), και ότι αυτό μπορεί να παρέχει ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα σε ένα περιβάλλον περιορισμένων θρεπτικών συστατικών[8]. Μέσα σε αυτό το πλαίσιο, η υπεργλυκαιμία τοποθετείται ως μια κατάσταση που άρει τους περιορισμούς θρεπτικών συστατικών καθιστώντας τη γλυκόζη «άφθονα διαθέσιμη» και, ως εκ τούτου, «προάγει τη γλυκόλυση σε διάφορα καρκινικά κύτταρα», μεταξύ άλλων μέσω της αυξημένης έκφρασης γλυκολυτικών ενζύμων όπως η εξοκινάση-II και η πυροσταφυλική κινάση M[8].
Πρόσθετη μηχανιστική τεκμηρίωση υποδηλώνει ότι η υπεργλυκαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου και να προάγει την ανάπτυξη του καρκίνου ακόμη και ανεξάρτητα από την ινσουλίνη, «κυρίως λόγω της εξάρτησης του καρκίνου από την αερόβια γλυκόλυση» (παραγωγή ATP τύπου Warburg)[19]. Προκλινικές παρατηρήσεις που αναφέρονται στη βιβλιογραφία του γλοιοβλαστώματος υποστηρίζουν περαιτέρω την έννοια της διαθεσιμότητας υποστρώματος: ενώ οι υγιείς επίμυες εμφανίζουν ελάχιστη μόνο αύξηση της γλυκόζης στον εγκέφαλο μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση γλυκόζης, αναφέρθηκε ότι επίμυες με γλοιώματα παρουσίασαν αύξηση της ενδοογκικής γλυκόζης κατά 2.5 φορές μετά την πρόκληση υπεργλυκαιμίας, και η υψηλή γλυκόζη εντός του γλοιοβλαστώματος θα μπορούσε να παρέχει επιπλέον υπόστρωμα για τον γλυκολυτικό μεταβολισμό και να υποστηρίξει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη του όγκου[7].
Παράλληλα, ο μεταβολισμός των όγκων παρουσιάζει ευελιξία. Μια μηχανιστική ανασκόπηση αναφέρει ότι η φρουκτόζη μπορεί να χρησιμεύσει ως εναλλακτική πηγή άνθρακα που χρησιμοποιείται από τα νεοπλασματικά κύτταρα για τη διατήρηση του μεταβολισμού· οι μεταβολίτες της φρουκτόζης μπορούν να εισέλθουν στη γλυκόλυση και να παρακάμψουν τη φωσφοφρουκτοκινάση, διευκολύνοντας ενδεχομένως την ογκογένεση και την ανάπτυξη[20]. Αυτή η πλαστικότητα υποδηλώνει ότι η απλή μείωση της έκθεσης στη γλυκόζη ενδέχεται να μην στερήσει από τους όγκους όλες τις χρησιμοποιήσιμες πηγές άνθρακα, αλλά δεν αναιρεί τα στοιχεία που δείχνουν ότι η υπεργλυκαιμία και η υψηλή διαθεσιμότητα γλυκόζης μπορούν να ευνοήσουν τη γλυκόλυση και τα σχετιζόμενα με τον όγκο μονοπάτια[8, 20].
Σηματοδότηση ινσουλίνης και IGF
Τα γεύματα πλούσια σε υδατάνθρακες συνδέονται, σε ένα πρωτόκολλο ογκολογικής διατροφής, με αυξήσεις της ινσουλίνης και του IGF-1: τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης και IGF-1 που προκύπτουν από τη χρόνια κατανάλωση γευμάτων δυτικού τύπου πλούσιων σε υδατάνθρακες περιγράφονται ως παράγοντες που προάγουν άμεσα τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μέσω του μονοπατιού σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF-1[2]. Σε κλινικές και μηχανιστικές συζητήσεις για τον καρκίνο του μαστού, προτείνεται ότι η υπεργλυκαιμία επηρεάζει την εξέλιξη και την έκβαση μέσω μονοπατιών που διαμεσολαβούνται από υψηλά επίπεδα ινσουλίνης/IGF, φυλετικές ορμόνες και δείκτες φλεγμονής, και η υπερινσουλιναιμία περιγράφεται ρητά ως παράγοντας που ενισχύει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κυττάρων[6].
Η ίδια η ινσουλίνη παρουσιάζεται ως μιτογόνος αυξητικός παράγοντας. Σε συνθέσεις που σχετίζονται με το γλοιοβλάστωμα, η ινσουλίνη περιγράφεται ως μέλος μιας οικογένειας αυξητικών παραγόντων που, παρόμοια με τον IGF-1/2, μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό του όγκου· αναφέρονται in vivo μελέτες που δείχνουν ότι τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου και του μαστού μέσω υποδοχέων στους όγκους[7]. Μια μετα-αναλυτική σύνθεση για τον σχετιζόμενο με τον διαβήτη καρκίνο προτείνει επιπλέον ότι η αυξημένη κυκλοφορούσα ινσουλίνη θα μπορούσε να προάγει την καρκινογένεση άμεσα, διεγείροντας τη σηματοδότηση του υποδοχέα ινσουλίνης, και έμμεσα, καταστέλλοντας τις πρωτεΐνες δέσμευσης του IGF 1 και 3, αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του IGF-1 για τους υποδοχείς του[21].
Σε επίπεδο μονοπατιού, η σύνδεση των προσδεμάτων ινσουλίνης/IGF στρατολογεί υποστρώματα του υποδοχέα ινσουλίνης (IRS 1–4) και ενεργοποιεί τη σηματοδότηση PI3K και MAPK· η κατάντη ενεργοποίηση της Akt καθοδηγεί τη σηματοδότηση mTOR, την πρωτεϊνοσύνθεση, την κυτταρική ανάπτυξη και την προετοιμασία για μίτωση—γεγονότα που ευνοούν την ανάπτυξη του όγκου[9]. Η σηματοδότηση ινσουλίνης και IGF-I ενεργοποιεί επίσης την Akt, η οποία φωσφορυλιώνει το TSC-2 και αίρει την αναστολή του mTOR, ενώ το ενεργειακό στρες μπορεί να ενεργοποιήσει την AMPK, η οποία εμποδίζει την παραγωγή πρωτεϊνών για την κυτταρική ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό[9]. Μια περαιτέρω μηχανιστική ανησυχία είναι η έννοια της υπεργλυκαιμικής «μνήμης»: μετά την έκθεση των καρκινικών κυττάρων σε υπεργλυκαιμικές συνθήκες, μια υποομάδα ογκογόνων μονοπατιών ενδέχεται να παραμείνει μόνιμα ενεργοποιημένη ακόμη και μετά την ομαλοποίηση, με αυξημένη ρύθμιση του μονοπατιού Nrg1-HER3 σε όγκους που προέρχονται από υπεργλυκαιμικούς ασθενείς/τρωκτικά και ταχύτερη ανάπτυξη ακόμη και υπό ευγλυκαιμικές συνθήκες[10].
Τέλος, το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει άμεσες ενδείξεις ότι η τροποποίηση του τύπου υδατανθράκων ενός ONS μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ινσουλίνη οξέως. Σε μια τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη αξιολόγηση ενός ONS στο οποίο η ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη ταπιόκας αντικατέστησε μέρος της μαλτοδεξτρίνης ταπιόκας, η κορυφή της ινσουλίνης μειώθηκε από 61.30 ± 12.14 μIU/mL (αρχικό) σε 42.74 ± 10.24 μIU/mL (υψηλότερη ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη), και το AUC της ινσουλίνης σε διάστημα 180 λεπτών μειώθηκε από 3470.12 ± 531.86 σε 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, που αντιστοιχεί σε μείωση κατά 33.12% (p = 0.039)[22]. Παρόλο που δεν πρόκειται για μελέτη κλινικής έκβασης στην ογκολογία, καταδεικνύει ότι ο σχεδιασμός της φόρμουλας μπορεί να μεταβάλει σημαντικά τη δυναμική της ινσουλίνης, γεγονός που είναι σχετικό δεδομένων των ογκοπροαγωγικών ρόλων που αποδίδονται στη σηματοδότηση ινσουλίνης/IGF[2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
Σε πολλαπλές κοόρτεις παρατήρησης στο σύνολο δεδομένων, η υψηλότερη έκθεση σε γλυκόζη σχετίζεται με χειρότερη έκβαση επιβίωσης στον καρκίνο, αν και όχι ομοιόμορφα σε όλους τους τύπους καρκίνου ή τις κοόρτεις. Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που υποβάλλονταν σε παρηγορητική χημειοθεραπεία, η μέση τιμή γλυκόζης >130 mg/dL κατά τη διάρκεια της θεραπείας σχετίστηκε με φτωχότερη συνολική επιβίωση (27.0 έναντι 12.0 μηνών, P = 0.023), and η μέση γλυκόζη >130 mg/dL αποτέλεσε ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα χειρότερης επιβίωσης (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3, P = 0.034)[6]. Σε αποτελέσματα υποομάδων από την ίδια κοόρτη, οι μη διαβητικοί ασθενείς, σε σύγκριση με διαβητικούς ασθενείς που παρουσίαζαν υπεργλυκαιμία (μέση γλυκόζη νηστείας >130 mg/dL), είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (36.0 έναντι 12.0 μηνών, P = 0.003), και μεταξύ των διαβητικών ασθενών, ο «κατάλληλος μεταβολικός έλεγχος» (μέση γλυκόζη νηστείας <130 mg/dL) σχετίστηκε με ανώτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με την υπεργλυκαιμία (η συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε έναντι 12.0 μηνών, P = 0.01)[6].
Σε νεοδιαγνωσθέν γλοιοβλάστωμα, η υψηλότερη χρονικά σταθμισμένη μέση τιμή γλυκόζης σχετίστηκε με προοδευτικά μικρότερη διάμεση επιβίωση μεταξύ των τεταρτημορίων (14.5 μήνες στο χαμηλότερο τεταρτημόριο έναντι 9.1 μηνών στο υψηλότερο τεταρτημόριο), και οι προσαρμοσμένοι λόγοι κινδύνου αυξήθηκαν μεταξύ των τεταρτημορίων, φτάνοντας το 1.57 (95% CI 1.02–2.40) στο υψηλότερο τεταρτημόριο (P = 0.041 για την τάση)[7]. Επιπλέον, για κάθε αύξηση της χρονικά σταθμισμένης μέσης γλυκόζης κατά 10 mg/dL, ο κίνδυνος θνησιμότητας αυξανόταν (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07, P < 0.0001), με τις αναλύσεις ευαισθησίας να είναι σε γενικές γραμμές συνεπείς με αυτή τη συσχέτιση[7]. Η λοίμωξη έδειξε μια συσχέτιση σε επίπεδο τάσης με τη μέση γλυκόζη (OR 1.06 ανά 10 mg/dL, P = 0.09), ωστόσο η προσαρμογή για τη λοίμωξη δεν εξάλειψε τη συσχέτιση γλυκόζης-επιβίωσης (προσαρμοσμένο HR 1.03 ανά 10 mg/dL, P = 0.035)[7].
Τα προκλινικά δεδομένα σε ποντίκια με όγκους ευθυγραμμίζονται κατευθυντικά με αυτές τις κλινικές συσχετίσεις. Σε ποντίκια με όγκους colon-26 που χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλα υπεργλυκαιμίας όταν η γλυκόζη υπερέβαινε τα 300 mg/dL, η επιβίωση ήταν σημαντικά μικρότερη στα υπεργλυκαιμικά ποντίκια, και το ποσοστό αναστολής του όγκου από τη χημειοθεραπεία FOLFOX εξασθένησε υπό συνθήκες υπεργλυκαιμίας (π.χ. 48% έναντι 28% την ημέρα 7· 53% έναντι 14% την ημέρα 21 σε ποντίκια ελέγχου έναντι υπεργλυκαιμικών ποντικιών)[23]. Μια ευρύτερη σύνθεση που αναφέρεται στο σύνολο δεδομένων παρουσιάζει μια μετα-ανάλυση οκτώ μελετών με συνολικά 4,342 ασθενείς, στην οποία η υπεργλυκαιμία σχετίστηκε με δυσμενή επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση[8].
Ωστόσο, υπάρχουν και αρνητικά ευρήματα. Σε μια κοόρτη μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου, η διάμεση συνολική επιβίωση μεταξύ των τεταρτημορίων της μέσης γλυκόζης (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 μήνες) δεν διέφερε σημαντικά (p = 0.643)[24]. Συλλογικά, αυτό το μοτίβο υποστηρίζει μια προσεκτική αλλά κλινικά σχετική ερμηνεία: η υπεργλυκαιμία σχετίζεται συχνά, αν και όχι καθολικά, με χειρότερες εκβάσεις, και η ισχύς της συσχέτισης ενδέχεται να εξαρτάται από τον τύπο του όγκου, το θεραπευτικό πλαίσιο, τον συνυπάρχοντα διαβήτη και άλλους παράγοντες που δεν μπορούν να αποσαφηνιστούν πλήρως στο πλαίσιο του παρόντος συνόλου δεδομένων[6–8, 24].
Γλυκαιμικός δείκτης και γλυκαιμικό φορτίο
Τα επιδημιολογικά δεδομένα που συσχετίζουν τον διαιτητικό γλυκαιμικό δείκτη (GI) και το γλυκαιμικό φορτίο (GL) με τον κίνδυνο καρκίνου υποδηλώνουν μέτριες και εξαρτώμενες από την εντόπιση συσχετίσεις. Σε μια μετα-ανάλυση, οι σχετικοί κίνδυνοι για τον καρκίνο του μαστού ήταν σχεδόν μηδενικοί τόσο για τον GI όσο και για το GL (π.χ. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), ενώ ο καρκίνος του ενδομητρίου παρουσίασε οριακές εκτιμήσεις (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Για τον ορθοκολικό καρκίνο, ο GI σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), ενώ το GL δεν παρουσίασε σημαντική συσχέτιση (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), και ο καρκίνος του παγκρέατος δεν έδειξε καμία συσχέτιση με το GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) στην αναφερόμενη ανάλυση[25].
Μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση 36 προοπτικών μελετών κοόρτης που περιλάμβανε 60,811 περιπτώσεις καρκίνου σχετιζόμενου με τον διαβήτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι συσχετίσεις μεταξύ διατροφής υψηλής γλυκαιμικής ανταπόκρισης και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου σχετιζόμενου με τον διαβήτη ήταν από «μέτριες έως ασθενείς», με συγχωνευμένο RR 1.07 (95% CI 1.04–1.11) για τον GI και 1.02 (95% CI 0.96–1.08) για το GL κατά τη σύγκριση των υψηλότερων έναντι των χαμηλότερων κατηγοριών[21]. Τα αποτελέσματα ανάλογα με την εντόπιση σε αυτή την ανάλυση ανέφεραν σημαντικές συσχετίσεις του GI με τον καρκίνο του μαστού (RR 1.06) και τον ορθοκολικό καρκίνο (RR 1.08), και του GL με τον καρκίνο του ενδομητρίου (RR 1.21), ενώ το GL δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τον ορθοκολικό καρκίνο (RR 0.99) και σημειώθηκε ένδειξη σφάλματος δημοσίευσης (P < 0.03)[21]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι, παρόλο που ο GI/GL μπορεί να αποτυπώνει σχετικές μεταβολικές εκθέσεις σε επίπεδο πληθυσμού, οι συσχετίσεις με την επίπτωση του καρκίνου είναι γενικά μικρές και ποικίλλουν ανάλογα με την εντόπιση, υπογραμμίζοντας την ανάγκη διάκρισης της επιδημιολογίας πρόληψης του καρκίνου από τη μεταβολική διαχείριση ασθενών με διαγνωσμένο καρκίνο που υποβάλλονται σε θεραπεία[21].
Φλεγμονή και μεταβολικό στρες
Η φλεγμονή δεν αποτελεί απλώς μια συννοσηρότητα στην καρκινική καχεξία· ενσωματώνεται στα διαγνωστικά χαρακτηριστικά (π.χ. αυξημένη CRP) και εμπλέκεται μηχανιστικά μέσω των κυτταροκινών. Η καχεξία σχετίζεται με αυξημένες φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και επιταχύνεται από τη φλεγμονώδη σηματοδότηση, με τους TNF-α, IL-6, IL-1, και interferon-γ να περιγράφονται ως ικανοί να προκαλέσουν καχεξία[1]. Αυτό είναι κλινικά σημαντικό επειδή η καχεξία συνδέεται επίσης με την αντίσταση στην ινσουλίνη και τον διαταραγμένο μεταβολισμό των υδατανθράκων, υποδηλώνοντας ότι η φλεγμονώδης κατάσταση και η κατάσταση γλυκόζης-ινσουλίνης είναι αλληλένδετες στους ίδιους ακριβώς ασθενείς που είναι πιο πιθανό να λάβουν φόρμουλες υψηλών θερμίδων[1].
Στο σύνολο δεδομένων, τα μοντέλα «διαιτητικής φλεγμονής»—τα οποία αποτυπώνουν το συνολικό φλεγμονώδες δυναμικό των διατροφικών προτύπων—συνδέονται με τις εκβάσεις μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III, ένα έντονα προφλεγμονώδες διατροφικό πρότυπο (υψηλό σκορ EDIP) σχετίστηκε με κατά 87% υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με ένα έντονα αντιφλεγμονώδες πρότυπο, ενώ η επιβίωση ελεύθερη νόσου δεν διέφερε σημαντικά[15]. Σε μια ανάλυση του διαιτητικού φλεγμονώδους δείκτη μετά τη διάγνωση, οι γυναίκες που ακολουθούσαν μια πιο προφλεγμονώδη διατροφή μετά τη διάγνωση του καρκίνου εμφάνισαν υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αίτιο (HR Q4:Q1 = 1.18, P trend = 0.015), και όταν συμπεριλήφθηκαν η διατροφή συν τα συμπληρώματα, η προφλεγμονώδης βαθμολογία σχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αίτιο (HR Q4:Q1 = 1.63, P trend < 0.0001)[16]. Αυτά τα παρατηρησιακά σήματα δεν απομονώνουν τη «ζάχαρη» ως την αιτιολογική έκθεση, αλλά υποστηρίζουν την κλινική παραδοχή ότι η ποιότητα της διατροφής—συγκεκριμένα το φλεγμονώδες προφίλ της—έχει σημασία για τις εκβάσεις πέρα από την απλή μέτρηση των θερμίδων[15, 16].
Μια στενότερη μηχανιστική γέφυρα μεταξύ της υψηλής έκθεσης σε σάκχαρα και της φλεγμονής εμφανίζεται σε ένα προκλινικό παράδειγμα: ένα υδατικό εκχύλισμα του Lycium ruthenicum Murray βελτίωσε τη νευροφλεγμονή και τα γνωστικά ελλείμματα που προκλήθηκαν από μια δίαιτα υψηλής φρουκτόζης, υποδεικνύοντας έναν μηχανισμό του άξονα εντέρου-ήπατος-εγκεφάλου σε μοντέλα φλεγμονής που προκαλείται από τη διατροφή[20]. Αν και δεν είναι ειδικό για την ογκολογία, αυτό καταδεικνύει ότι τα διατροφικά πρότυπα υψηλής φρουκτόζης μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδεις φαινοτύπους που είναι τροποποιήσιμοι από διατροφικά βιοενεργά συστατικά σε πειραματικά συστήματα, γεγονός που σχετίζεται με τις έννοιες σχεδιασμού αντιφλεγμονώδους διατροφής στην υποστηρικτική φροντίδα του καρκίνου[20].
Ιατρογενής δυσγλυκαιμία στην εντερική σίτιση
Το σύνολο δεδομένων παρέχει άμεσες αποδείξεις ότι η κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών στα εντερικά σκευάσματα επηρεάζει τις γλυκαιμικές αποκρίσεις. Σε επίμυες με υπεργλυκαιμία επαγόμενη από dexamethasone, ένα εντερικό διάλυμα που περιείχε 50% λίπος και 26% υδατάνθρακες μείωσε τη μετα-χορηγητική αύξηση της γλυκόζης στο αίμα σε σύγκριση με ένα σκεύασμα που περιείχε 20% λίπος και 64% υδατάνθρακες[12]. Σε μη διαβητικούς ασθενείς που λάμβαναν νηστιδική σίτιση μέσω νηστιδοστομίας, ένα σκεύασμα περιορισμένων υδατανθράκων/υψηλής περιεκτικότητας σε μονοακόρεστα λιπαρά μείωσε την επιβάρυνση από αντιδραστική υπογλυκαιμία (AUC <70 mg/dL: 0.63 έναντι 16.7 mg·h/dL) και αύξησε το ελάχιστο επίπεδο γλυκόζης (78.4 έναντι 61.8 mg/dL) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου[11].
Αν και η αντιδραστική υπογλυκαιμία δεν ταυτίζεται με την υπεργλυκαιμία, αυτά τα ευρήματα καταδεικνύουν ένα βασικό σημείο με άμεση κλινική σημασία: ο σχεδιασμός των εντερικών μακροθρεπτικών συστατικών μπορεί να μεταβάλει ουσιαστικά τη γλυκαιμική δυναμική, και η σίτιση με υψηλότερη περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες μπορεί εύλογα να επιδεινώσει τη δυσγλυκαιμία σε συνθήκες μεταβολικού στρες[11, 12]. Δεδομένων των παρατηρητικών στοιχείων ότι η υψηλότερη μέση έκθεση σε γλυκόζη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε πολλαπλές κοόρτες, οι γλυκαιμικές συνέπειες της σύνθεσης του σκευάσματος καθίστανται ιατρικό ζήτημα και όχι απλώς διατροφικό ή εφοδιαστικό[6, 7].
Το παράδοξο της καχεξίας
Η καχεξία αντιμετωπίζεται συχνά κλινικά ως μια κατάσταση θερμιδικού ελλείμματος, ωστόσο το σύνολο των πηγών τονίζει ότι η παθογένειά της περιλαμβάνει μεταβολικά και φλεγμονώδη στοιχεία. Οι κύριες διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων στην καχεξία περιλαμβάνουν αυξημένη γλυκονεογένεση με χρήση αμινοξέων και γαλακτικού οξέος μαζί με αντίσταση στην ινσουλίνη, και η αυξημένη γλυκονεογένεση σε συνδυασμό με την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη μειώνει τη χρήση γλυκόζης στους μυς και συμβάλλει στη μυϊκή απώλεια[1]. Η καχεξία επιταχύνεται από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, και συγκεκριμένες κυτταροκίνες (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) περιγράφονται ως παράγοντες που προκαλούν καχεξία[1]. Έτσι, η μεταβολική κατάσταση της καχεξίας περιλαμβάνει τόσο την εξασθενημένη χρησιμοποίηση της γλυκόζης στους μυς όσο και τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση[1].
Αυτό δημιουργεί ένα παράδοξο για τη διατροφική υποστήριξη υψηλού γλυκαιμικού δείκτη. Εάν ένας καχεκτικός ασθενής παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη και μειωμένη χρήση γλυκόζης από τους μυς, τότε η χορήγηση μεγάλων φορτίων υδατανθράκων ενδέχεται να οδηγήσει κατά προτίμηση σε υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία αντί για αποτελεσματική χρήση αναβολικού υποστρώματος από τον σκελετικό μυ, ενώ παράλληλα διασταυρώνεται με τις περιγραφείσες προηγουμένως οδούς γλυκόζης/ινσουλίνης που ευνοούν τον όγκο[1, 2, 6, 8]. Το σύνολο δεδομένων δεν περιέχει άμεσες δοκιμές που να δείχνουν ότι τα πλούσια σε υδατάνθρακες ONS επιδεινώνουν τα αποτελέσματα της καχεξίας, επομένως αυτό παραμένει μια ανησυχία με μηχανιστική βάση και όχι μια αποδεδειγμένη αιτιώδης αξίωση[1, 2, 8]. Παρόλα αυτά, η λογική είναι κλινικά συνεκτική, δεδομένου ότι η καχεξία δεν εξηγείται μόνο από το ενεργειακό έλλειμμα σε περίπου τους μισούς ασθενείς και συνοδεύεται από μεταβολικές μεταβολές και αντίσταση στην ινσουλίνη[1, 2].
Τα στοιχεία από παρεμβάσεις στην καχεξία και τον υποσιτισμό υποδηλώνουν επίσης ότι τα οφέλη της διατροφικής υποστήριξης δεν είναι καθολικά σε όλα τα τελικά σημεία. Σε μια συστηματική ανασκόπηση 28 μελετών, οι δείκτες φλεγμονής και ανοσολογικής λειτουργίας (ιδιαίτερα οι λοιμώξεις, οι επιπλοκές, η CRP πλάσματος και τα επίπεδα κυτταροκινών στον ορό) βελτιώθηκαν στο 65% των επιλεγμένων μελετών, ενώ οι δείκτες διατροφικής κατάστασης, η ποιότητα ζωής και η διάρκεια νοσηλείας βελτιώθηκαν σε περίπου 40% των μελετών[1]. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή 12-week που συνέκρινε δύο υπερθερμιδικά, υπερπρωτεϊνικά από του στόματος συμπληρώματα σε καρκινοπαθείς με απώλεια βάρους, οι βιοχημικές αλλαγές σε όλους τους ασθενείς ήταν περιορισμένες: η προαλβουμίνη αυξήθηκε (p < 0.05) και η CRP μειώθηκε (p < 0.05), με την HDL να τείνει να αυξηθεί (p = 0.06)[26]. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι διατροφικές παρεμβάσεις μπορούν εν μέρει να μετριάσουν τους δείκτες φλεγμονής σε ορισμένα πλαίσια, αλλά υπογραμμίζουν επίσης ότι το ερώτημα των «σωστών θερμίδων» παραμένει ανοικτό — ιδιαίτερα για μεταβολικά επιβαρυμένους ασθενείς στους οποίους η έκθεση στη γλυκόζη μπορεί να έχει σημασία τόσο για τη βιολογία του ξενιστή όσο και του όγκου[1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει αρκετές κατηγορίες «εναλλακτικών λύσεων», που κυμαίνονται από εντερικά σκευάσματα τροποποιημένα ως προς τα μακροθρεπτικά συστατικά και τροποποιήσεις του τύπου των υδατανθράκων, έως παρεμβάσεις πλήρους διατροφής και στοιχεία διατροφικών προτύπων που συνδέουν τις αντιφλεγμονώδεις δίαιτες με βελτιωμένα σήματα επιβίωσης. Ωστόσο, η ισχύς των στοιχείων διαφέρει ανάλογα με τον τύπο της παρέμβασης: οι επιδράσεις της τροποποίησης των μακροθρεπτικών συστατικών στη γλυκαιμία αποδεικνύονται άμεσα, ενώ τα οριστικά ογκολογικά καταληκτικά σημεία (ανταπόκριση του όγκου, επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, συνολική επιβίωση) για συγκεκριμένα ιατρικά τρόφιμα χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη δεν τεκμηριώνονται άμεσα στις παρεχόμενες πηγές[6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Μια πρακτική, τεκμηριωμένη εναλλακτική προσέγγιση εντός του συνόλου δεδομένων είναι η εξισορρόπηση των μακροθρεπτικών συστατικών προς υψηλότερα λιπαρά και χαμηλότερους υδατάνθρακες για την άμβλυνση της δυσγλυκαιμίας. Σε υπεργλυκαιμικούς επίμυες, ένα εντερικό διάλυμα 50% λιπαρών/26% υδατανθράκων μείωσε τη μεταχορηγητική αύξηση της γλυκόζης σε σύγκριση με ένα σκεύασμα 20% λιπαρών/64% υδατανθράκων[12]. Σε μη διαβητικούς ασθενείς που σιτίζονται μέσω νηστιδοστομίας, ένα σκεύασμα περιορισμένων υδατανθράκων/υψηλών μονοακόρεστων λιπαρών μείωσε το AUC της αντιδραστικής υπογλυκαιμίας και αύξησε την ελάχιστη τιμή γλυκόζης σε σύγκριση με τη διατροφή ελέγχου[11]. Συνολικά, αυτά καταδεικνύουν ότι η δυσγλυκαιμία είναι, τουλάχιστον εν μέρει, μια τροποποιήσιμη ιατρογενής μεταβλητή μέσω του σχεδιασμού του σκευάσματος[11, 12].
Ένας δεύτερος μοχλός σχεδιασμού είναι η ποιότητα των υδατανθράκων και όχι η συνολική ποσότητα αυτών. Στη μελέτη υποκατάστασης με ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη, η αναλογία μακροθρεπτικών συστατικών στα σκευάσματα διατηρήθηκε σταθερή (υδατάνθρακες:πρωτεΐνες:λίπη 52:16:32), αλλά η πηγή υδατανθράκων μετατοπίστηκε από τη μαλτοδεξτρίνη ταπιόκας συν σακχαρόζη προς την αύξηση της αναλογίας της ανθεκτικής μαλτοδεξτρίνης, και αυτή η αλλαγή μείωσε σημαντικά τις κορυφές ινσουλίνης και το AUC (π.χ. μείωση 33.12% στο AUC της ινσουλίνης για το σκεύασμα υψηλότερης υποκατάστασης)[22]. Αυτό υποδεικνύει ότι ακόμη και χωρίς τη μείωση των συνολικών γραμμαρίων υδατανθράκων, η στροφή προς πιο αργά πεπτόμενους/λειτουργικούς τύπους υδατανθράκων μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ινσουλίνη, γεγονός που είναι σημαντικό δεδομένων των ογκοπροαγωγικών ρόλων που αποδίδονται στη σηματοδότηση ινσουλίνης/IGF[6, 7, 9, 22].
Ένα πρωτόκολλο ειδικό για την ογκολογία υποστηρίζει επίσης ρητά έναν σχεδιασμό ONS «υψηλής ενέργειας-χαμηλών υδατανθράκων» προσαρμοσμένο σε υποσιτισμένους καρκινοπαθείς, ο οποίος περιγράφεται ως πλούσιος σε ανοσοθρεπτικά συστατικά και υποτίθεται ότι βελτιώνει τη συμμόρφωση και την αποτελεσματικότητα έναντι μιας πιο γενικής σύστασης ONS για τη σχετιζόμενη με τη νόσο δυσθρεψία[2]. Αν και δεν παρέχονται δεδομένα αποτελεσμάτων στο απόσπασμα, η ύπαρξη αυτού του πρωτοκόλλου υποστηρίζει την κλινική λογική βάση και εφικτότητα της σκόπιμης μείωσης της περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες σε σκευάσματα εστιασμένα στην ογκολογία ως σχεδιαστική αρχή που χρήζει κλινικής δοκιμής[2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Τα στοιχεία σχετικά με τα διατροφικά πρότυπα στο σύνολο δεδομένων υποστηρίζουν την κλινική σημασία των αντιφλεγμονωδών διατροφικών συνηθειών μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III, οι δίαιτες που χαρακτηρίστηκαν ως έντονα προφλεγμονώδεις σχετίστηκαν με 87% υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τις έντονα αντιφλεγμονώδεις δίαιτες, αν και η επιβίωση χωρίς νόσο δεν διέφερε σημαντικά[15]. Αναλύσεις του διατροφικού δείκτη φλεγμονής μετά τη διάγνωση αναφέρουν παρομοίως αυξημένη θνησιμότητα από κάθε αιτία με πιο προφλεγμονώδη διατροφικά πρότυπα, συμπεριλαμβανομένου ενός HR 1.18 (Q4:Q1) για τη βαθμολογία μόνο για τρόφιμα και 1.63 όταν ενσωματώνεται η διατροφή συν τα συμπληρώματα[16].
Το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει επίσης μια τυχαιοποιημένη δοκιμή μιας διατροφής βασισμένης σε ολόκληρες τροφές φυτικής προέλευσης σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού (σταδίου 4), η οποία έδειξε μεταβολές των βιοδεικτών συμβατές με μειωμένη φλεγμονή και σηματοδότηση σχετιζόμενη με τον όγκο. Οι συμμετέχουσες τυχαιοποιήθηκαν σε παρέμβαση διατροφής βασισμένης σε ολόκληρες τροφές φυτικής προέλευσης (n = 20) έναντι της συνήθους φροντίδας (n = 10) για 8 εβδομάδες. Ο TNF-α μειώθηκε σημαντικά έως την 8η εβδομάδα (P < .05), η λεπτίνη μειώθηκε την 4η και 8η εβδομάδα (P < .001) και οι σχετιζόμενοι με τον όγκο δείκτες CA15-3 και VEGF-C μειώθηκαν έως την 8η εβδομάδα (και οι δύο P < .05), με τους συγγραφείς να συμπεραίνουν ότι η διατροφή σχετίστηκε με μειώσεις των φλεγμονωδών και νεοπλασματικών δεικτών, υποδηλώνοντας τη δυνατότητα μείωσης της φλεγμονής και επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου[14]. Αν και αυτή η δοκιμή είναι βραχείας διάρκειας και εστιασμένη σε βιοδείκτες, καταδεικνύει ότι οι παρεμβάσεις διατροφικών προτύπων μπορούν να είναι εφικτές και μπορούν να μεταβάλουν μετρήσιμα τους φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονται με τη βιολογία του καρκίνου[14].
Τα στοιχεία μακροχρόνιας παρακολούθησης επιζώντων αντιπροσωπεύονται από μια σύνοψη προοπτικής μελέτης κοόρτης που αναφέρει ότι η υψηλότερη συμμόρφωση σε μια διατροφή για την υγεία του πλανήτη σχετίστηκε με μειωμένη θνησιμότητα από κάθε αιτία και ειδική για τον καρκίνο θνησιμότητα σε επιζώντες από καρκίνο, και συσχετίστηκε με χαμηλότερη συστηματική φλεγμονή, με τη μηχανιστική πλαισίωση ότι η φλεγμονή μπορεί να διευκολύνει τις συνθήκες για τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων και την αγγειογένεση[17]. Συνολικά, αυτά τα παρατηρησιακά και βασισμένα σε δοκιμές στοιχεία υποστηρίζουν μια μετατόπιση στην προσέγγιση της ογκολογικής διατροφής από το «μόνο θερμίδες» στο «διατροφικό φλεγμονώδες δυναμικό και μεταβολικό πλαίσιο», ακόμη και αν η εξαγωγή αιτιωδών συμπερασμάτων παραμένει περιορισμένη για πολλά καταληκτικά σημεία[14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
Στη βιβλιογραφία για τα ONS και τα εντερικά σκευάσματα που συνοψίζεται στο σύνολο δεδομένων, τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (ιδιαίτερα τα EPA και DHA) εμφανίζονται συχνά ως πρόσθετα λειτουργικά συστατικά. Σε μια συστηματική ανασκόπηση 28 μελετών, 19 μελέτες (68%) χρησιμοποίησαν ONS που περιείχαν n-3 λιπαρά οξέα ή ιχθυέλαιο, και 9 μελέτες έδειξαν καταστολή των φλεγμονωδών αποκρίσεων[1]. Ένα πρωτόκολλο κλινικής δοκιμής αναφέρει μηχανιστικά ότι το EPA μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και έχει τη δυνατότητα να τροποποιήσει τη θρεπτική κατάσταση/σύσταση σώματος, και ότι μια διατροφή πλούσια σε ωμέγα-3 λιπαρά οξέα θα ρυθμίσει αρνητικά τον φλεγμονώδη καταρράκτη[2]. Μια περιγραφική ανάλυση σκευασμάτων αναφέρει ότι η περιεκτικότητα σε EPA+DHA ήταν παρούσα στο 46% των πρότυπων σκευασμάτων (n = 29) και ότι το 45.5% των σκευασμάτων ειδικής διατροφής είχε πρόσθετα EPA και DHA. Αξιοσημείωτο είναι ότι όλα τα σκευάσματα για τον καρκίνο και τη χειρουργική σε αυτή την ανάλυση είχαν πρόσθετα EPA και DHA, ενώ κανένα από τα σκευάσματα για νεφρική ή πνευμονική νόσο δεν είχε[3]. Ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ετικέτας ογκολογικού ONS αναφέρει ποσότητες EPA και DHA ανά 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), καταδεικνύοντας την εφικτότητα παροχής κλινικά σημαντικών δόσεων ωμέγα-3 μέσω ιατρικών τροφίμων[4].
Όσον αφορά τις πολυφαινόλες, το σύνολο δεδομένων παρέχει κυρίως μηχανιστικές αναφορές παρά ποσοτικά κλινικά ογκολογικά αποτελέσματα. Μια μηχανιστική ανασκόπηση σημειώνει ότι η resveratrol περιγράφεται ως μιμητικό περιορισμού θερμίδων που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την αγγειογένεση του όγκου αυξάνοντας τους μηχανισμούς ανοσοεπιτήρησης, και μπορεί να λειτουργήσει ως ανοσοτροποποιητής και χημειοευαισθητοποιητικός παράγοντας βελτιώνοντας την ανοσοθεραπεία που βασίζεται στην IL-2 στο μελάνωμα και το νευροβλάστωμα, αλλά δεν παρέχονται ποσοτικά μεγέθη αποτελέσματος στο απόσπασμα[8]. Δεδομένου αυτού του περιορισμού, οι πολυφαινόλες μπορούν να συζητηθούν ως βιολογικά εύλογα επικουρικά μέσα, αλλά το παρόν σύνολο δεδομένων δεν υποστηρίζει ισχυρισμούς για κλινικά καταληκτικά σημεία σε ογκολογικούς ασθενείς που λαμβάνουν ιατρική διατροφή εμπλουτισμένη με πολυφαινόλες[8].
Προσχέδιο για ένα μεταβολικά συμβατό ιατρικό τρόφιμο ογκολογίας
Ένα επιστημονικά τεκμηριωμένο προσχέδιο, περιορισμένο σε όσα υποστηρίζονται άμεσα από το σύνολο δεδομένων, δίνει έμφαση σε τέσσερις πυλώνες σχεδιασμού: (i) μείωση του γλυκαιμικού αντικτύπου μέσω της μείωσης του ποσοστού των υδατανθράκων ή/και της αλλαγής του τύπου των υδατανθράκων, (ii) αύξηση της ενέργειας που προέρχεται από λίπη—ιδίως μονοακόρεστα λίπη σε ορισμένα τουλάχιστον πλαίσια, (iii) ενσωμάτωση πηγών φυτικών ινών που ενδέχεται να επιβραδύνουν την απορρόφηση και να ρυθμίζουν τη γλυκαιμική απόκριση, και (iv) εξέταση της συμπερίληψης omega-3 ως κοινού αντιφλεγμονώδους λειτουργικού συστατικού που χρησιμοποιείται σε ογκολογικά σκευάσματα.
Πρώτον, η μείωση της περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες και η αύξηση της περιεκτικότητας σε λίπη μπορεί να αμβλύνει τις γλυκαιμικές διακυμάνσεις σε υπεργλυκαιμικά μοντέλα, όπως καταδεικνύεται από τις χαμηλότερες αυξήσεις της γλυκόζης μετά τη χορήγηση με 50% λίπος/26% υδατάνθρακες έναντι 20% λίπος/64% υδατάνθρακες σε επίμυες με υπεργλυκαιμία επαγόμενη από dexamethasone[12]. Αντίστοιχα, στοιχεία από τη νηστιδική σίτιση σε ανθρώπους υποστηρίζουν ότι ο περιορισμός των υδατανθράκων με υψηλή περιεκτικότητα σε μονοακόρεστα λίπη μπορεί να βελτιώσει τη γλυκαιμική σταθερότητα, μειώνοντας την επιβάρυνση από αντιδραστική υπογλυκαιμία και αυξάνοντας τις ελάχιστες τιμές γλυκόζης σε σύγκριση με τη σίτιση ελέγχου[11]. Δεύτερον, η στροφή του τύπου των υδατανθράκων προς την ανθεκτική resistant maltodextrin μπορεί να μειώσει τις αιχμές ινσουλίνης και τη συνολική έκθεση σε ινσουλίνη χωρίς μεταβολή της αναλογίας μακροθρεπτικών συστατικών (52:16:32), υποδεικνύοντας ότι η ποιότητα των υδατανθράκων αποτελεί εφικτό στόχο για μεταβολική ρύθμιση[22].
Τρίτον, έρευνες σε εντερικά σκευάσματα δείχνουν ότι οι πηγές υδατανθράκων περιλαμβάνουν συχνά maltodextrin και σιρόπι καλαμποκιού, παράλληλα με πρεβιοτικού τύπου υδατάνθρακες όπως fructo-oligosaccharides και inulin, και ότι το 46% των ειδικών για συγκεκριμένες συσκευές σκευασμάτων περιείχε διαλυτές φυτικές ίνες από μη αμυλούχους πολυσακχαρίτες (συμπεριλαμβανομένων των inulin, guar gum, βρώμης και FOS), με αδιάλυτες φυτικές ίνες από resistant starch και lignin[3]. Παρόλο που αυτό δεν τεκμηριώνει κλινικό όφελος στα ογκολογικά αποτελέσματα, δείχνει ότι η συμπερίληψη φυτικών ινών είναι συνήθης και τεχνικά εφικτή στον σχεδιασμό σκευασμάτων και παρέχει έναν ορθολογικό μοχλό για γλυκαιμική και εντερική ρύθμιση εντός των περιορισμών των σκευασμάτων[3].
Τέταρτον, η συμπερίληψη omega-3 χρησιμοποιείται ευρέως σε ογκολογικά σκευάσματα και δοκιμές: το 68% των ONS σε μια ανασκόπηση 28 μελετών περιείχε n-3 λιπαρά οξέα ή ιχθυέλαιο, και τα σκευάσματα για ογκολογικούς/χειρουργικούς ασθενείς σε μια ευρωπαϊκή ανάλυση περιείχαν όλα EPA/DHA, υποστηρίζοντας τα omega-3 ως μια πρακτική αντιφλεγμονώδη σχεδιαστική επιλογή στην ογκολογική ιατρική διατροφή[1, 3]. Η μηχανιστική αιτιολόγηση παρέχεται ρητά στις δηλώσεις του πρωτοκόλλου ότι το EPA μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και ότι οι πλούσιες σε omega-3 δίαιτες ρυθμίζουν αρνητικά τους φλεγμονώδεις καταρράκτες[2].
Καθώς το σύνολο δεδομένων δεν παρέχει άμεσα συγκριτικά ογκολογικά αποτελέσματα για «χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη» έναντι «τυπικών υψηλού γλυκαιμικού δείκτη» ιατρικών τροφίμων, το προσχέδιο θα πρέπει να ερμηνεύεται ως μια ορθολογική, τεκμηριωμένη σχεδιαστική υπόθεση και όχι ως ένα αποδεδειγμένο πρότυπο φροντίδας[2, 11, 12]. Η πλέον υποστηρίξιμη σύσταση είναι να αντιμετωπίζονται αυτές οι επιλογές σύνθεσης ως υποψήφιες παρεμβάσεις προς δοκιμή, παρά ως καθιερωμένη θεραπεία, ιδίως σε ασθενείς με τεκμηριωμένη υπεργλυκαιμία ή αντίσταση στην ινσουλίνη, όπου τα παρατηρησιακά στοιχεία συνδέουν την έκθεση στη γλυκόζη με χειρότερη έκβαση[6–8].
Γιατί διατηρείται το status quo
Στο πλαίσιο του παρεχόμενου συνόλου αποδεικτικών στοιχείων, δεν είναι διαθέσιμες άμεσες αναλύσεις σχετικά με τα οικονομικά κίνητρα, το κόστος παρασκευής ή τη ρυθμιστική αδράνεια, επομένως δεν μπορούν να διατυπωθούν ισχυροί ισχυρισμοί σχετικά με το «γιατί» κυριαρχούν τα σκευάσματα με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες αποκλειστικά βάσει αυτών των πηγών[3, 18]. Ωστόσο, το σύνολο δεδομένων τεκμηριώνει αρκετούς πρακτικούς παράγοντες που εύλογα διαμορφώνουν τις επιλογές σύνθεσης των σκευασμάτων.
- Οι υδατάνθρακες περιγράφονται ρητά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα και ως η «κύρια πηγή ενέργειας» υπό τη μορφή πολυσακχαριτών και γλυκόζης στις περιγραφές των σκευασμάτων, αντανακλώντας μια κοινή αρχιτεκτονική σύνθεσης και όχι έναν εξαιρετικά εξειδικευμένο σχεδιασμό προϊόντος[3].
- Το εκπαιδευτικό υλικό επισημαίνει ότι τα απλά σάκχαρα (σακχαρόζη και γλυκόζη) ενισχύουν τη γευστικότητα των από του στόματος συμπληρωμάτων, μια πρακτική παράμετρος σε ασθενείς με μειωμένη όρεξη και αλλοιώσεις της γεύσης, παρόλο που αυτό αυξάνει την οσμωτικότητα[18].
- Η ευρεία χρήση μαλτοδεξτρινών και άλλων πολυμερών γλυκόζης για την παροχή υδατανθράκων στη διατροφική υποστήριξη περιγράφεται ως κοινή πρακτική, ενισχύοντας την άποψη ότι τα συστατικά υδατανθράκων ταχείας απορρόφησης είναι ενσωματωμένα στις τυπικές εργαλειοθήκες σύνθεσης σκευασμάτων[18].
- Τέλος, η κλινική επιταγή για ταχεία παροχή θερμίδων και πρωτεϊνών σε καχεκτικούς ασθενείς είναι σημαντική, δεδομένου του επιπολασμού του συνδρόμου και της συμβολής του στη θνησιμότητα, καθώς και του γεγονότος ότι η καχεξία συνεπάγεται χρόνιο αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας/πρωτεΐνης[1, 2]. Σε αυτό το πλαίσιο, τα σκευάσματα με κυρίαρχο συστατικό τους υδατάνθρακες ενδέχεται να επιμένουν επειδή είναι οικεία, ευρέως διαθέσιμα και σχεδιασμένα ώστε να είναι εύγευστα και ενεργειακά πυκνά, παρόλο που οι μεταβολικές και ογκολογικές επιπτώσεις του γλυκαιμικού φορτίου παραμένουν ελλιπώς διερευνημένες σε κλινικές δοκιμές εστιασμένες στα αποτελέσματα εντός του παρεχόμενου συνόλου δεδομένων[1, 2, 8, 18].
Συμπεράσματα και συστάσεις
Το σύνολο δεδομένων υποστηρίζει μια βάσιμη κλινική ανησυχία: τα πρότυπα ONS και τα εμπορικά σκευάσματα εντερικής σίτισης χρησιμοποιούν συνήθως τους υδατάνθρακες ως κύρια πηγή ενέργειας, συχνά μέσω maltodextrin και άλλων υδατανθράκων που αυξάνουν τη γλυκόζη, και τα παραδείγματα ετικετών δείχνουν ότι το ποσοστό ενέργειας από υδατάνθρακες ανέρχεται σε περίπου ~45–47% της ενέργειας, με σημαντική περιεκτικότητα σε σάκχαρα ανά όγκο μερίδας[3–5]. Ταυτόχρονα, τα μηχανιστικά πλαίσια συνδέουν την υψηλή διαθεσιμότητα γλυκόζης και την υπεργλυκαιμία με την ενισχυμένη γλυκόλυση (βιολογία Warburg), την υψηλότερη έκφραση των γλυκολυτικών ενζύμων και τη σηματοδότηση που προάγει τον όγκο, ενώ η σηματοδότηση ινσουλίνης/IGF-1 συνδέεται μηχανιστικά με τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τα προγράμματα ανάπτυξης που καθοδηγούνται από το mTOR[2, 6, 8, 9]. Κλινικά, η υπεργλυκαιμία σχετίζεται επανειλημμένα με χειρότερη επιβίωση σε συγκεκριμένες ογκολογικές κοόρτεις και θεραπευτικά πλαίσια, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του μαστού και του γλοιοβλαστώματος, και υποστηρίζεται από μετα-ανάλυση οκτώ μελετών, αν και υπάρχουν μηδενικά ευρήματα σε τουλάχιστον μία κοόρτη μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου[6–8, 24].
Για την καχεξία, το κεντρικό παράδοξο είναι ότι οι ασθενείς που είναι πιο πιθανό να λάβουν υποστήριξη με σκευάσματα υψηλών θερμίδων είναι επίσης εκείνοι που χαρακτηρίζονται από αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξημένη γλυκονεογένεση, ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυτταροκινών και μη φυσιολογική φλεγμονώδη βιοχημεία (συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης CRP)[1]. Σε αυτούς τους ασθενείς, η «παροχή θερμίδων» και η «μεταβολική συμβατότητα» θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως διπλοί κλινικοί στόχοι και όχι ως αντικρουόμενες φιλοσοφίες, επειδή το ενεργειακό έλλειμμα από μόνο του δεν εξηγεί την παθογένεια της καχεξίας σε περίπου τους μισούς ασθενείς, και η μεταβολική μεταβολή είναι κεντρικής σημασίας[2].
Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, οι πλέον εφαρμόσιμες και τεκμηριωμένες συστάσεις είναι οι εξής:
- Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν ενεργά τη δυσγλυκαιμία (π.χ. μέση έκθεση στη γλυκόζη) κατά τη διάρκεια της διατροφικής υποστήριξης σε καρκινοπαθείς, δεδομένων των συσχετίσεων κοόρτης μεταξύ της υψηλότερης μέσης γλυκόζης και της χειρότερης επιβίωσης σε ορισμένους καρκίνους, καθώς και της αποδεδειγμένης ικανότητας της μακροθρεπτικής σύνθεσης των σκευασμάτων να επηρεάζει τη γλυκαιμική δυναμική[6, 7, 11, 12].
- Οι ερευνητές της κλινικής διατροφής θα πρέπει να δώσουν προτεραιότητα σε τυχαιοποιημένες δοκιμές που συγκρίνουν μεταβολικά προσαρμοσμένα σκευάσματα (χαμηλότεροι υδατάνθρακες ή/και τροποποιημένος τύπος υδατανθράκων, υψηλότερα λιπαρά συμπεριλαμβανομένων των μονοακόρεστων λιπαρών, με εφικτή συμπερίληψη φυτικών ινών) έναντι των τυπικών σκευασμάτων, με καταληκτικά σημεία που περιλαμβάνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο, τους δείκτες φλεγμονής (π.χ. CRP, κυτταροκίνες), τη σύσταση σώματος, τα λειτουργικά αποτελέσματα και την επιβίωση όπου αυτό είναι εφικτό[1, 2, 11, 12, 26].
Η καινοτομία στα σκευάσματα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως μια τροποποιήσιμη θεραπευτική έκθεση και όχι ως ένα σταθερό προϊόν. Το σύνολο δεδομένων δείχνει ότι η υποκατάσταση με ανθεκτική maltodextrin μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ινσουλίνη κατά ~33% χωρίς αλλαγή στις αναλογίες των μακροθρεπτικών συστατικών, και ότι τα εντερικά διαλύματα υψηλότερων λιπαρών/χαμηλότερων υδατανθράκων μπορούν να περιορίσουν τις μεταγευματικές αυξήσεις της γλυκόζης σε υπεργλυκαιμικά μοντέλα[12, 22]. Παράλληλα, τα αντιφλεγμονώδη διατροφικά πρότυπα φαίνεται να είναι σημαντικά μετά τη διάγνωση του καρκίνου: οι δείκτες προφλεγμονώδους διατροφής σχετίζονται με υψηλότερη θνησιμότητα στον καρκίνο του παχέος εντέρου και σε κοόρτεις μετά τη διάγνωση, και μια σύντομη τυχαιοποιημένη παρέμβαση με πλήρεις τροφές φυτικής προέλευσης στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού κατέδειξε σημαντικές μειώσεις στους φλεγμονώδεις και νεοπλασματικούς δείκτες σε διάστημα 8 εβδομάδων[14–16]. Αν και αυτά τα ευρήματα δεν υποκαθιστούν άμεσα την ανάγκη για ιατρικά τρόφιμα σε υποσιτισμένους ασθενείς, ενισχύουν την άποψη ότι η θερμιδική επάρκεια δεν θα πρέπει να επιδιώκεται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη το μεταβολικό και φλεγμονώδες πλαίσιο εντός του οποίου παρέχονται αυτές οι θερμίδες[14, 16].
