Ketogeeniseen ruokavalioon perustuvat interventiot neurodegeneratiivisten sairauksien mekanismeissa

Ketogeeninen ruokavalio ja hermostoa rappeuttavat sairaudet

Tiivistelmä

Ketogeeninen ruokavalio (KD) ja ketogeeniset interventiot (esim. MCT-lisätyt ruokavaliot, modifioidut KD-protokollat ja β-hydroksibutyraatin [HB] lisäämiseen tähtäävät strategiat) kuvataan kirjallisuudessa mahdollisesti hyödyllisiksi useille hermostoa rappeuttaville sairauksille, mukaan lukien Alzheimerin tauti (AD), Parkinsonin tauti (PD) ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS). Kuitenkin kliininen tieto on edelleen rajallista [1–3].

AD:n osalta johdonmukaisin kliininen signaali koskee päivittäisen toimintakyvyn ja elämänlaadun paranemista 12 viikon modifioidun KD:n jälkeen satunnaistetussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa (ADCS-ADL, QOL-AD), huolimatta tilastollisesti merkitsevän parannuksen puutteesta ACE-III-pisteissä [4].

PD:ssä kliininen tieto viittaa siihen, että ketogeeniset interventiot voivat johtaa suurempiin hyötyihin ei-motorisilla alueilla ja elämänlaadussa verrattuna motoristen tulosten paranemiseen. 47 potilaan RCT:ssä, jossa verrattiin KD:tä vähärasvaiseen ruokavalioon, molemmat ryhmät paransivat MDS-UPDRS-pisteitä, mutta KD liittyi suurempaan ei-motoristen oireiden paranemiseen. Kuuden tutkimuksen katsaus, johon osallistui 152 potilasta, osoitti pieniä tai kohtalaisia vaikutuksia elämänlaatuun, erityisesti ei-motorisilla alueilla, kuten väsymykseen ja uneen, epäjohdonmukaisilla tuloksilla ja vähäisillä/epäjohdonmukaisilla motorisilla hyödyillä [1, 5].

Mekaanisesti KD ja ketonirungot (KBs) liittyvät aineenvaihdunnan kääntymiseen kohti rasvahappojen hapettumista ja ketonien tuotantoa, parantuneeseen mitokondriotoimintaan, vähentyneeseen oksidatiiviseen stressiin (esim. alentamalla kompleksi I:n tuottamaa ROS:ia), antioksidanttireittien (Nrf2) aktivoitumiseen, neuroinflammatoristen reittien (NF-κB, NLRP3, IL-1β) estoon, signalointiin, epigeneettisiin ilmiöihin (esim. HDAC-inhibiitio) ja suolisto–aivo-akselin modulointiin mikrobiomin vaikutusten kautta [1, 6].

Nykyisen tiedon suurin rajoitus on pienet otoskoot, lyhyet interventioajat, usein puuttuvat satunnaistukset ja kontrolliryhmät, sekä protokollien heterogeenisuus ja epäjohdonmukaiset ketoosin kriteerit. On suuri tarve suurille, pitkäaikaisille, prospektiivisille, sokeutetuille satunnaistetuille kontrolloiduille tutkimuksille (RCT) [3, 7, 8].

Johdanto

Ketogeeninen ruokavalio kuvataan ”nälkiintymisen biokemialliseksi malliksi”, joka edistää ketonirunkojen käyttöä hallitsevana polttoainelähteenä glukoosin sijaan keskushermostolle [6].

Kliinisessä käytännössä ja hermostoa rappeuttavien sairauksien tutkimuksessa hyödynnetään useita lähestymistapoja, joiden tavoitteena on saavuttaa ketoosi, joka määritellään veren ketonitasoina noin [9]. Tutkituissa protokollissa käytetyt variantit sisältävät modifioidun KD:n, kuten 12 viikon satunnaistetun crossover-KD-tutkimuksen AD:ssä, ja MCT-pohjaiset ketogeeniset strategiat, kuten kahdessa AD-tutkimuksessa korostettiin, jotka osoittivat kognitiivisia paranemisia ja sisälsivät MCT:tä [9, 10].

Lisäksi modifioitua Atkinsin ruokavaliota (MAD) ketogeenisenä interventiona testattiin 12 viikon RCT:ssä henkilöillä, joilla oli lievä kognitiivinen heikentyminen (MCI) varhaisen AD:n vuoksi [11]. Ulkoisia ketoneja, mukaan lukien eksogeeninen β-OHB (eksogeeninen HB), mainitaan myös prekliinisissä tutkimuksissa mahdollisina interventioina KD:n ja MCT:n rinnalla. Nämä tiedot eivät kuitenkaan vahvista kliinistä tehoa ihmisillä [6].

Neuroprotektiiviset mekanismit

Bioenergetiikka

KD indusoi metabolisen siirtymän kohti ketonituotantoa ja rasvahappojen hapettumista, mikä liittyy parantuneeseen mitokondriotoimintaan, anti-inflammatorisiin kykyihin, endogeenisiin antioksidantteihin, anti-apoptoottiseen aktiivisuuteen ja aivojen energian saannin paranemiseen [1].

HB ja asetoasetaatti vähentävät ROS:n tuotantoa hengitysketjun kompleksi I:stä ja parantavat hippokampuksen eloonjäämistä vähentämällä ROS:ia, tarjoten yhden neuroprotektion mekaanisista perustoista [1].

Oksidatiivinen stressi ja neuroinflammaatio

KD on yhdistetty Nrf2-reitin aktivoitumiseen ja oksidatiivisen stressin vaimenemiseen [1]. KD:n indusoima HB:n kohoaminen voi estää tulehdusta estämällä IL-1β:n ilmentymistä ja vaikuttamalla inflammasomi NLRP3:een, joka säätelee kaspaasi-1:n aktivaatiota ja vapautumista. KD ja HB moduloivat suoraan neuroinflammaatiota vaikutuksillaan mikrogliasolujen polarisaatioon kohti M2-kaltaisia fenotyyppejä, jotka tukevat regeneraatiota ja neuroprotektiota [1].

Lisäksi KD estää NF-κB-tulehdustekijöiden aktivaatiota, vähentäen edelleen neuroinflammaatiota [6]. Ketonit estävät myös NLRP3-inflammasomia, säädellen kaspaasi-1:n aktivaatiota ja proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1β:n ja IL-18:n, vapautumista [6].

Signalointi ja epigenetiikka

KD:n on osoitettu estävän histonideasetylaaseja (HDAC), jotka osallistuvat kromatiinin rakenteen ja geenien saavutettavuuden modifikaatioihin [6]. Tutkimus viittaa myös siihen, että KD voi aktivoida rasvahappojen välittämän PPAR-α:n, mikä johtaa glykolyyisin estoon ja rasvahappoaineenvaihdunnan modulointiin [6].

Suolisto–aivo-akseli

KD:iden on osoitettu synteesitutkimuksissa vaikuttavan suoliston mikrobiomin runsauteen ja monimuotoisuuteen, sekä mikrobiperäisiin molekyyleihin, jotka osallistuvat keskushermoston homeostaasiin ja neuroprotektioon [1].

Neurologiset häiriöt ja ketogeeninen ruokavalio

Alzheimerin tauti ja lievä kognitiivinen heikentyminen

AD/MCI:ssä ketogeeniset interventiot perustellaan heikentyneellä glukoosiaineenvaihdunnalla, β-amyloidin (Aβ) kertymisellä ja tau-patologialla. Koska ketonien aineenvaihdunta aivoissa pysyy toimivana AD:ssä, se voi kompensoida aivojen insuliiniresistenssiä ja glukoosin aineenvaihdunnan puutteita [4, 13].

Kliininen näyttö

Kliininen näyttö sisältää rinnakkaisryhmä-RCT:n vahvistetussa AD:ssä, jossa KD paransi päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL ; ) ja elämänlaatua (QOL-AD ; ). ACE-III-pisteet nousivat ei-merkitsevästi [4].

Toinen kolmen kuukauden yhden ryhmän tutkimus potilailla, joilla oli lievä AD, osoitti, että interventio oli hyvin siedetty ilman vakavia haittatapahtumia. Kognitiivisia paranemisia ADAS-Cog-pisteissä havaittiin kolmen kuukauden jälkeen potilailla, jotka saavuttivat jatkuvan tai ajoittaisen ketoositilan [14].

Tutkimus, jossa testattiin MAD:ia MCI:ssä varhaisen AD:n vuoksi, osoitti parannuksia Memory Composite Scores -pisteissä ja keskisuuria efektikokoja, vaikka ruokavalioon sitoutuminen oli haastavaa [11]. Katsaukset korostavat kognitiivisia paranemisia pienissä tutkimuksissa, mutta huomauttavat epäjohdonmukaisista tuloksista ja kognition paranemisen puutteesta joillakin lievää tai keskivaikeaa AD:tä sairastavilla osallistujilla [1, 9, 10].

AD:lle spesifit mekanismit

KD edistää KBs:n käyttöä keskushermoston pääasiallisena polttoainelähteenä, muodostaen perustan AD:n ”vaihtoehtoisen polttoaineen” hypoteesille. KBs vähentävät glykolyyttistä ATP-tuotantoa ja tehostavat mitokondrio-oksidaatiota, mikä liittyy metabolisiin etuihin, kuten ketoosiin, lisääntyneisiin seerumin lipideihin, matalampaan glykemiaan ja suojaan hermosolujen kuolemaa vastaan apoptoosin ja nekroosin kautta [6].

KD voi estää NF-κB-aktivaatiota ja inflammasomi NLRP3:a vähentääkseen tulehdusvasteita, rajoittaen proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1β:n ja IL-18:n, vapautumista [6]. Lisäksi KD:n HDAC-inhibiitio voi laukaista pitkäaikaisia muutoksia geeniekspressiossa ja neuroplastisuudessa [6].

Eläinmalleista saadut tiedot osoittavat, että KD, eksogeeninen β-OHB ja MCT vähentävät aivojen Aβ-tasoja, lievittävät Aβ-toksisuutta ja parantavat mitokondriotoimintaa. Transgeenisissä malleissa liukoiset Aβ-kertymät vähenivät 25 % 40 päivän KD-hoidon jälkeen [6].

Käytäntö ja turvallisuus AD:ssa ja MCI:ssä

Ketoosin saavuttaminen ja KD:hen sitoutuminen ovat kriittisiä rajoituksia näiden interventioiden toteutuksessa. Yhden ryhmän tutkimuksessa viisi osallistujaa ei onnistunut ylläpitämään ketoosia ja keskeytti, tyypillisesti heillä oli edistyneempi dementia [14].

MCI:tä koskevassa MAD-tutkimuksessa vain kaksi osallistujaa MAD-ryhmässä noudatti interventioprotokollaa, mikä viittaa siihen, että metabolisten tavoitteiden saavuttaminen edellyttää intensiivistä tukea ja seurantaa [11].

Kolmen kuukauden tutkimuksessa interventio oli hyvin siedetty ilman merkittäviä haittatapahtumia [14]. KD:n aikaisen ruokavalion laadun analyysi paljasti puutteita tietyissä mikroravintoaineissa (esim. kalsium, magnesium, kalium, D- ja E-vitamiinit) ja alhaisemman kuidun saannin, korostaen huolellisen ruokavalion suunnittelun ja täydentämisen tarvetta [15].

Näytön rajoitukset

Systemaattiset katsaukset korostavat, että kliininen näyttö KD:stä hermostoa rappeuttavissa sairauksissa on edelleen rajallista ja heterogeenista, usein perustuen pre-post-asetelmiin ilman satunnaistusta tai kontrolliryhmiä. Suuria RCT-tutkimuksia, joissa on pidennetty potilaiden seuranta-aika, tarvitaan KD:n terapeuttisen potentiaalin lopulliseen tutkimiseen [7, 8].

Parkinsonin tauti

PD:ssä ketogeenisiä interventioita kuvataan potentiaaliseksi lisästrategiaksi, joka käsittelee patologian monia näkökohtia, vaikka katsaukset varoittavat kliinisen näytön rajallisuudesta ja huolellisen tulkinnan tarpeesta [16].

Kliininen näyttö

RCT, johon osallistui 47 potilasta, vertasi vähärasvaista ruokavaliota KD:hen, ja molemmat ryhmät osoittivat merkittäviä laskuja MDS-UPDRS-pisteissä. Erityisesti KD-ryhmässä havaittiin suurempi paraneminen ei-motorisissa oireissa [1].

Kontrolloimattomassa 28 päivän tutkimuksessa PD-potilailla havaittiin UPDRS-pisteissä keskimäärin 43 %:n lasku KD-altistuksen jälkeen, mikä on lupaava merkki oireenmukaisesta tehosta kontrolliryhmän puutteesta huolimatta [17].

Lyhytaikainen MCT:llä täydennetty KD kävi läpi toteutettavuustestauksen satunnaistetussa tutkimuksessa. Huolimatta hyvästä sitoutumisesta useimpien osallistujien keskuudessa (>90 %), tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti merkittävän liikkuvuuden parantumisen puuttumisen vuoksi TUG/UPDRS-3-tuloksissa [18].

Katsaus, joka käsitti kuusi tutkimusta 152 potilaalla, osoitti, että KD:llä oli pieniä tai kohtalaisia vaikutuksia elämänlaatuun, erityisesti ei-motorisilla alueilla, kuten väsymykseen ja uneen, kun taas vähäisiä tai epäjohdonmukaisia motorisia hyötyjä raportoitiin [5].

12 viikon yhden ryhmän tutkimuksessa KD paransi merkittävästi MDS-UPDRS III -motorisia pisteitä ja erilaisia ei-motorisia oireita, mukaan lukien ummetus, päiväaikainen uneliaisuus, ahdistus ja masennus [19]. Se paransi myös kognitiivisia toimintoja, mikä on sopusoinnussa hypoteesin kanssa, jonka mukaan ei-motoriset alueet voivat olla erityisen herkkiä metabolisille interventioille [19].

Tapaustutkimukset sisältävät raportteja henkilöistä, joilla on varhaisen vaiheen PD ja jotka kokivat parantuneita biomarkkeriprofiileja ja oireiden lievitystä KD:n noudattamisen jälkeen [20].

PD:lle spesifit mekanismit

HB:n ehdotetaan suojaavan dopaminergisiä neuroneja ja lievittävän PD:n oireita hiirimalleissa. Mekaanisesti KD voi vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta HB-välitteisen NF-κB:n ja inflammasomi NLRP3:n aktiivisuuden eston kautta [5, 12]. HB:n vuorovaikutuksen HCAR2-reseptorin kanssa mikrogliasoluissa ja makrofageissa ehdotetaan tukahduttavan neuroinflammaatiota [12, 21].

MPTP-indusoiduissa hiirimalleissa KD alensi proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1β:n ja TNF-α:n, tasoja, vähensi mikrogliasolujen aktivaatiota ja paransi dopaminergistä neurotransmissiota ja motorisia toimintoja [12].

Suolisto–aivo-akseli

12 viikon KD-tutkimuksessa havaittiin muutoksia suoliston mikrobiotan koostumuksessa, mukaan lukien lisääntyneet Enterococcus ja Synergistota sekä vähentyneet Alloprevotella. Nämä mikrobiotan muutokset liittyivät kliinisiin paranemisiin, mahdollisesti suolisto–aivo-säätelymekanismien ja anti-inflammatoristen reittien kautta [19].

Käytäntö ja rajoitukset PD:ssä

Katsaukset korostavat pieniä tutkimuskokoja, lyhyitä interventioaikoja ja vaihtelevia päätepisteitä yleisinä rajoituksina, mikä osoittaa tarpeen vankemmille tutkimusasetelmille, jotta KD:n pitkäaikainen teho PD:ssä ymmärrettäisiin paremmin [5, 16].

Amyotrofinen lateraaliskleroosi

ALS:ssa ketogeenisen ruokavalion kirjallisuus on rajallista, ja kliinisiä tietoja on vähän saatavilla hermostoa rappeuttavista sairauksista ryhmänä. Suuria, satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja kontrolloituja tutkimuksia suositellaan KD:n vaikutusten määrittämiseksi ALS:n ja siihen liittyvien sairauksien etenemiseen ja oireisiin [1, 3].

Multippeliskleroosi

Kliininen näyttö KD:stä MS:ssä on niukkaa. Nykyiset raportit kuvaavat sen soveltamista neurodegeneraatiossa pääasiassa teoreettiseksi, kun otetaan huomioon ihmistutkimusten puute [22]. Huolimatta immunologisten hoitojen yleisyydestä MS:ssä, eteneville muodoille ei ole lopullista hoitoa, mikä korostaa vaihtoehtoisten strategioiden tarvetta neurodegeneraation käsittelyssä [22].

MS:lle spesifit mekanismit

Mitokondrioiden toimintahäiriö voi johtaa ATP:n saatavuuden vähenemiseen, mikä liittyy neurodegeneraatiolle tyypilliseen aksonivaurioon. KD:n on osoitettu in vitro ja eläinmalleissa lisäävän ATP-tuotantoa, tukevan mitokondrioiden biogeneesiä, välttävän toimintahäiriöisiä bioenergeettisiä reittejä, nostavan antioksidanttitasoja ja vähentävän oksidatiivista vauriota [22].

KD:n anti-inflammatoriset vaikutukset voivat liittyä HB-välitteiseen inflammasomi NLRP3:n suppressioon, riippumatta nälkiintymisen indusoimista mekanismeista, kuten AMPK-aktivaatiosta tai glykolyysin estosta [22]. Koska ATP:n kohoaminen ja mitokondrioiden paraneminen korreloivat aksonien eloonjäämisen kanssa, KD voi tarjota terapeuttista potentiaalia MS:n neurodegeneratiivisiin komponentteihin, odottaen kliinistä näyttöä [22].

Turvallisuus

Lyhytaikaiset ketogeeniset interventiot ovat yleensä olleet hyvin siedettyjä. Esimerkiksi kolmen kuukauden AD-tutkimuksessa ei raportoitu vakavia haittatapahtumia [14]. Lisäksi AD:n rinnakkaisryhmä-RCT paljasti korkean sitoutumisen KD:hen, vain yhden keskeytyksen johtuessa ruokavaliosta [4]. PD:ssä lyhytaikainen MCT:llä täydennetty KD osoitti korkean osallistujien sitoutumisen (>90 %) hyvällä hyväksyttävyydellä [18].

Ravintoanalyysit paljastivat mikroravintoaineiden puutosten ja vähentyneen kuidun saannin potentiaalisia riskejä KD:n aikana, korostaen tarvetta ruokavalion suunnitteluun ja täydentämiseen [15].

Näytön rajoitukset

Systemaattiset katsaukset korostavat hermostoa rappeuttavista sairauksista saatavilla olevan kliinisen näytön rajallisuutta ja heterogeenisuutta. Potentiaalinen terapeuttinen arvo näyttää olevan merkityksellisin varhaisen vaiheen sairauksille tai potilaille, joilla on suotuisat metaboliset ja geneettiset profiilit [2]. Laajamittaiset, pitkäaikaiset RCT-tutkimukset ovat välttämättömiä KD:n roolin selventämiseksi MS:n ja ALS:n kaltaisten sairauksien hoidossa [7, 8].

Kliininen näyttö ja rajoitukset

Samanaikaisesti todetaan, että kliininen näyttö on niukkaa, ja useimmat olemassa olevat tutkimukset ovat pieniä määrältään, usein kontrolloimattomia ja rajoittuvat ketogeenisen ruokavalion (KD) lyhytaikaisiin vaikutuksiin [3].

Alzheimerin tauti (AD) ja lievä kognitiivinen heikentyminen (MCI)

AD/MCI-alueella korostetaan, että harvoissa ihmistutkimuksissa on usein pre-post-asetelmia ilman kontrolliryhmiä tai satunnaistusta, mikä rajoittaa kausaalipäätelmien tekemistä [7].

Parkinsonin tauti (PD)

PD:n osalta rajoituksia ovat pienet populaatiot ja lyhyet interventioajat, jotka estävät pitkäaikaisten vaikutusten arviointia ja myötävaikuttavat epäjohdonmukaisuuksiin tutkimustuloksissa, erityisesti motoristen tulosten osalta [5, 16].

Multippeliskleroosi (MS)

MS:n osalta näyttöä kuvataan eksplisiittisesti teoreettiseksi, koska ihmistutkimuksista puuttuvat tiedot, mikä tekee mahdottomaksi laatia kliinisiä suosituksia tehosta [22].

Tutkimussuunnat

Synteesit hermostoa rappeuttavista sairauksista suosittelevat yksiselitteisesti suuria, pitkäaikaisia, prospektiivisia, satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja kontrolloituja tutkimuksia sen määrittämiseksi, voiko KD lievittää tai hoitaa hermostoa rappeuttavien sairauksien kehitystä, etenemistä ja oireita [3].

AD/MCI

AD/MCI-alueella korostetaan tarvetta suurille satunnaistetuille kontrolloiduille tutkimuksille (RCT), joissa on pitkäaikainen seuranta olemassa olevien asetelmien rajoitusten ja kognitiivisten tulosten epäjohdonmukaisuuksien vuoksi [8, 9].

PD

PD:n tutkimussuunnat sisältävät sen määrittämisen, vaikuttavatko ketogeeniset interventiot ensisijaisesti ei-motorisiin alueisiin (kuten väsymykseen, uneen, autonomisiin oireisiin ja kognitioon) ja niiden vaikutukseen elämänlaatuun verrattuna muihin ruokavaliomalleihin. Tämä on sopusoinnussa katsausten tulosten kanssa, jotka osoittavat pieniä tai kohtalaisia paranemisia elämänlaadussa (QoL) ja vähäisiä motorisia vaikutuksia [5].

Mekaaniset tutkimukset

Mekaanisissa tutkimuksissa järkevä suunta on akseleiden, kuten mitokondrioiden bioenergetiikan (ATP/ROS), neuroinflammaation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signaloinnin (HCAR2) ja potentiaalisten mikrobiottisten välittäjien integrointi, koska nämä elementit tunnistetaan toistuvasti KD/ketonien kohteiksi [1, 21].

Käytännön vaikutukset kliinikoille

Ketogeenisiä interventioita tulisi harkita vain potentiaalisina lisähoitoina, koska katsaukset korostavat rajallista ja heterogeenista kliinistä näyttöä ja suurten RCT-tutkimusten tarvetta ennen johtopäätösten tekemistä niiden vaikutuksesta hermostoa rappeuttavien sairauksien etenemiseen [2, 3].

AD

AD:ssä kliinisesti perustelluin hypoteesi, perustuen saatavilla oleviin tietoihin, on mahdollisuus lyhytaikaisiin paranemisiin päivittäisessä toimintakyvyssä ja elämänlaadussa ylläpidetyllä ketoosilla. Kuitenkin globaaleissa kognitiivisissa testeissä saavutetut parannukset voivat olla vaatimattomia tai epäjohdonmukaisia [4, 9].

MCI ja AD

MCI:n ja AD:n osalta käytännön toteutuksessa tulisi ottaa huomioon, että ruokavalioon sitoutuminen ja ketoosin saavuttaminen ovat usein esteitä (esim. monet osallistujat eivät onnistu saavuttamaan ketoosia tai keskeyttävät yhden ryhmän tutkimuksissa, ja vain kaksi täytti sitoutumiskriteerit modifioidun Atkinsin ruokavalion ryhmässä). Tämä edellyttää seurantaa (esim. veren ketonimittaukset) ja ravitsemustukea [9, 11, 14].

PD

PD:ssä on olennaista viestiä potilaille realistisesti, että vaikka jotkut tutkimukset viittaavat parannuksiin ei-motorisilla alueilla ja elämänlaadussa, motoriset tulokset katsauksissa ovat usein vähäisiä tai epäjohdonmukaisia. Yhdessä satunnaistetussa toteutettavuustutkimuksessa TUG/UPDRS-3-tuloksissa ei havaittu merkittävää vaikutusta, ja tutkimus keskeytettiin "turhuuden" vuoksi [5, 18].

KD:n ravitsemuksellinen laatu

Kaikkien käsiteltyjen tilojen osalta KD-intervention suunnittelun tulisi sisältää ravitsemuksellisen laadun ja puutosten riskin arviointi (esim. kalsium, magnesium, kalium, D- ja E-vitamiinit ja kuitu), sillä mikroravintoaineiden saannin epätasapainoja on osoitettu KD:n analyyseissä [15].

MS

MS:ssä, ihmistutkimusten kliinisten tietojen puutteen vuoksi, KD:tä ei voida suositella interventiona, jolla on todistettu teho. Kaikissa päätöksissä tulisi ottaa huomioon, että näyttö on edelleen teoreettista [22].

Kliinisten signaalien ja rajoitusten yhteenveto

Yhteenveto

Kerätyt tiedot osoittavat, että ketogeenisillä interventioilla neurodegeneraatiossa on vahva mekaaninen perustelu, joka käsittää mitokondrioiden bioenergetiikan, oksidatiivisen stressin, neuroinflammaation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), HCAR2-signaloinnin, epigenetiikan (HDAC) ja potentiaaliset suoliston välittäjät [1, 6, 21].

Kliinisesti vahvimmat ja mitattavimmat signaalit esitetyssä aineistossa koskevat lyhytaikaisia parannuksia toimintakyvyssä ja elämänlaadussa AD:ssa (RCT crossover-tutkimuksissa) ja paranemisia ei-motorisilla alueilla/elämänlaadussa joissakin PD-tutkimuksissa. Kuitenkin motoristen tulosten epäjohdonmukaisuudet ja metodologiset rajoitukset säilyvät [1, 4, 5].

Lisäedistys tällä alalla edellyttää suuria, pitkäaikaisia satunnaistettuja tutkimuksia, joissa on selkeät ketoosikriteerit ja standardoidut protokollat, sillä nykyiset tiedot ovat edelleen niukkoja, heterogeenisia ja usein lyhytaikaisia ja kontrolloimattomia [3].