Nörodejeneratif Hastalık Mekanizmalarında Ketojenik Diyete Özgü Müdahaleler

Ketojenik Diyet ve Nörodejeneratif Hastalıklar

Yönetici Özeti

Ketojenik diyet (KD) ve ketojenik müdahaleler (örn. MCT'lerle desteklenmiş diyetler, modifiye KD protokolleri ve β-hidroksibutirat [HB] artırmayı amaçlayan stratejiler), Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel olarak faydalı olarak literatürde açıklanmaktadır. Ancak klinik veriler sınırlı kalmaya devam etmektedir [1–3].

AD'deki en tutarlı klinik sinyal, bir çapraz randomize çalışmada (ADCS-ADL, QOL-AD) 12 haftalık modifiye KD sonrası günlük işleyişte ve yaşam kalitesinde iyileşmeyi içermektedir; buna rağmen ACE-III skorlarında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmemiştir [4].

PD'de, klinik veriler ketojenik müdahalelerin motor sonuçlardaki iyileşmelere kıyasla non-motor alanlarda ve yaşam kalitesinde daha büyük faydalar sağlayabileceğini düşündürmektedir. KD'yi düşük yağlı bir diyetle karşılaştıran 47 hastalı bir RCT'de, her iki grup da MDS-UPDRS skorlarında iyileşme gösterdi, ancak KD, non-motor semptomlarda daha büyük bir iyileşme ile ilişkilendirildi. 152 hastayı içeren altı çalışmanın gözden geçirilmesi, yaşam kalitesi üzerinde, özellikle yorgunluk ve uyku gibi non-motor alanlarda küçük ila orta düzeyde etkiler olduğunu, tutarsız sonuçlar ve marjinal/tutarsız motor faydalarla birlikte gösterdi [1, 5].

Mekanistik olarak, KD ve keton cisimleri (KBs), metabolizmayı yağ asidi oksidasyonu ve keton üretimine kaydırma, mitokondriyal fonksiyonu iyileştirme, oksidatif stresi azaltma (örn. kompleks I tarafından üretilen ROS'u düşürerek), antioksidan yolların (Nrf2) aktivasyonu, nöroinflamatuar yolların (NF-κB, NLRP3, IL-1β) inhibisyonu, sinyalizasyon, epigenetik fenomenler (örn. HDAC inhibisyonu) ve mikrobiyom üzerindeki etkiler aracılığıyla bağırsak-beyin ekseni modülasyonu ile ilişkilidir [1, 6].

Mevcut kanıtların en büyük sınırlaması, küçük örneklem boyutları, kısa müdahale süreleri, sık sık rastgeleleştirme ve kontrol gruplarının eksikliği, ayrıca protokol heterojenitesi ve tutarsız ketozis kriterleridir. Büyük, uzun vadeli, prospektif, kör randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler) için güçlü bir ihtiyaç vardır [3, 7, 8].

Giriş

Ketojenik diyet, merkezi sinir sistemi için glikoz yerine keton cisimlerinin baskın yakıt kaynağı olarak kullanımını teşvik eden bir “açlık biyokimyasal modeli” olarak tanımlanır [6].

Nörodejeneratif durumlar üzerindeki klinik uygulama ve araştırmalar, kan keton seviyelerinin yaklaşık [9] olduğu ketozisi elde etmeyi amaçlayan çeşitli yaklaşımları kullanmaktadır. İncelenen protokollerde uygulanan varyantlar arasında, AD'de 12 haftalık çapraz randomize bir KD çalışması gibi modifiye KD ve bilişsel iyileşmeler gösteren ve MCT içeren iki AD çalışmasında vurgulanan MCT bazlı ketojenik stratejiler bulunmaktadır [9, 10].

Ek olarak, erken AD'ye bağlı hafif bilişsel bozukluğu (MCI) olan bireyler üzerinde 12 haftalık bir RCT'de ketojenik bir müdahale olarak modifiye Atkins diyeti (MAD) test edilmiştir [11]. Eksojen β-OHB (eksojen HB) dahil olmak üzere harici ketonlar, preklinik çalışmalarda KD ve MCT'nin yanı sıra potansiyel müdahaleler olarak da bahsedilmektedir. Ancak bu veriler insanlarda klinik etkinliği kanıtlamamaktadır [6].

Nöroprotektif Mekanizmalar

Biyoenerjetik

KD, keton üretimi ve yağ asidi oksidasyonuna doğru metabolik bir geçişi tetikler; bu durum, iyileşmiş mitokondriyal fonksiyon, anti-inflamatuar yetenekler, endojen antioksidanlar, anti-apoptotik aktivite ve beyin için artırılmış enerji temini ile ilişkilidir [1].

HB ve asetoasetat, solunum zincirinin kompleks I'i tarafından ROS üretimini azaltır ve ROS'u azaltarak hipokampal sağkalımı artırır, böylece nöroproteksiyon için mekanistik temellerden birini sağlar [1].

Oksidatif Stres ve Nöroinflamasyon

KD, Nrf2 yolunun aktivasyonu ve oksidatif stresin zayıflatılması ile ilişkilendirilmiştir [1]. KD tarafından indüklenen HB yükselmesi, IL-1β ekspresyonunu bloke ederek ve kaspaz-1'in aktivasyonunu ve salınımını kontrol eden inflamatuar NLRP3'ü etkileyerek enflamasyonu inhibe edebilir. KD ve HB, mikroglial polarizasyon üzerindeki etkileri aracılığıyla M2 benzeri fenotiplere doğru nöroinflamasyonu doğrudan modüle eder; bu fenotipler rejenerasyonu ve nöroproteksiyonu destekler [1].

Ek olarak, KD, NF-κB inflamatuar faktörlerinin aktivasyonunu inhibe ederek nöroinflamasyonu daha da azaltır [6]. Ketonlar ayrıca NLRP3 inflamatuarını inhibe ederek kaspaz-1'in aktivasyonunu ve IL-1β ve IL-18 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını kontrol eder [6].

Sinyalizasyon ve Epigenetik

KD'nin, kromatin yapısı ve gen erişilebilirliği modifikasyonlarında rol oynayan histon deasetilazları (HDAC'ler) inhibe ettiği gösterilmiştir [6]. Araştırmalar ayrıca KD'nin, yağ asitleri aracılığıyla PPAR-α'yı aktive edebileceğini, bunun da glikolizin inhibisyonuna ve yağ asidi metabolizmasının modülasyonuna yol açtığını düşündürmektedir [6].

Bağırsak-Beyin Ekseni

KD'lerin, merkezi sinir sistemi homeostazı ve nöroproteksiyonda rol oynayan mikrobiyal kaynaklı moleküllerin yanı sıra bağırsak mikrobiyomunun bolluğunu ve çeşitliliğini etkilediği sentez çalışmalarında gösterilmiştir [1].

Nörolojik Bozukluklar ve Ketojenik Diyet

Alzheimer Hastalığı ve Hafif Bilişsel Bozukluk

AD/MCI'da, ketojenik müdahaleler, bozulmuş glikoz metabolizması, β-amiloid (Aβ) birikimi ve tau patolojisine dayanarak rasyonelleştirilir. Beyindeki keton metabolizması AD'de işlevsel kaldığı için, beyin insülin direnci ve glikoz metabolik eksikliklerini telafi edebilir [4, 13].

Klinik Kanıtlar

Klinik kanıtlar, doğrulanmış AD'de çapraz bir RCT'yi içerir; burada KD, günlük işleyişi (ADCS-ADL ; ) ve yaşam kalitesini (QOL-AD ; ) iyileştirmiştir. ACE-III skorları anlamlı olmayan bir şekilde artmıştır [4].

Hafif AD'li hastalarda üç aylık tek kollu bir başka deneme, müdahalenin ciddi yan etkiler olmaksızın iyi tolere edildiğini gösterdi. Ketonun tutarlı veya aralıklı bir durumuna ulaşan hastalar için üç ay sonra ADAS-Cog skorlarında bilişsel iyileşmeler gözlendi [14].

Erken AD'ye bağlı MCI'da MAD'yi test eden bir çalışma, Diyet Bileşik Skorlarında iyileşmeler ve orta etki boyutları gösterdi, ancak diyete uyum zorlayıcıydı [11]. İncelemeler, küçük çalışmalarda bilişsel iyileşmeleri vurgulamakta ancak tutarsız sonuçları ve hafif-orta AD'li bazı katılımcılarda bilişte iyileşme olmamasını belirtmektedir [1, 9, 10].

AD'ye Özgü Mekanizmalar

KD, KBs'nin MSS için ana yakıt kaynağı olarak kullanımını teşvik eder ve AD'deki “alternatif yakıt” hipotezinin temelini oluşturur. KBs, glikolitik ATP üretimini azaltır ve mitokondriyal oksidasyonu artırır; bu durum, ketozis, artmış serum lipidleri, düşük glisemi ve apoptoz ve nekroz yoluyla nöron kaybına karşı koruma gibi metabolik faydalarla ilişkilidir [6].

KD, enflamatuar yanıtları azaltmak için NF-κB aktivasyonunu ve inflamatuar NLRP3'ü baskılayabilir, IL-1β ve IL-18 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını sınırlayabilir [6]. Ek olarak, KD'nin HDAC'yi inhibe etmesi, gen ekspresyonu ve nöroplastisitede uzun vadeli değişikliklere yol açabilir [6].

Hayvan modellerinden elde edilen veriler, KD, eksojen β-OHB ve MCT'nin beyin Aβ seviyelerini azalttığını, Aβ toksisitesini hafiflettiğini ve mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiğini göstermektedir. Transgenik modellerde, 40 günlük KD tedavisini takiben çözünür Aβ birikintileri %25 oranında azalmıştır [6].

AD ve MCI'da Uygulama ve Güvenlik

Ketozise ulaşmak ve KD'ye uyum, bu müdahaleleri uygularken kritik sınırlamalardır. Tek kollu bir çalışmada, beş katılımcı ketozisi sürdüremedi ve genellikle daha ileri demansı olan kişilerdi [14].

MCI için MAD'yi içeren bir RCT'de, MAD kolundaki sadece iki katılımcı müdahale protokolüne uyum sağladı, bu da metabolik hedeflere ulaşmak için yoğun destek ve izlemenin gerekli olduğunu düşündürmektedir [11].

Üç aylık bir çalışmada, müdahale önemli yan etkiler olmaksızın iyi tolere edildi [14]. KD sırasında diyet kalitesi analizi, belirli mikro besinlerde (örn. kalsiyum, magnezyum, potasyum, D ve E vitaminleri) eksiklikler ve daha düşük lif alımı olduğunu ortaya koyarak dikkatli diyet planlaması ve takviye ihtiyacını vurguladı [15].

Kanıt Sınırlamaları

Sistematik derlemeler, nörodejeneratif hastalıklarda KD için klinik kanıtların sınırlı ve heterojen kaldığını, genellikle rastgeleleştirme veya kontrol grupları olmaksızın ön-son tasarımlara dayandığını vurgulamaktadır. KD'nin terapötik potansiyelini kesin olarak keşfetmek için genişletilmiş hasta takipleri olan büyük RCT'lere ihtiyaç vardır [7, 8].

Parkinson Hastalığı

PD'de, ketojenik müdahaleler, patolojinin birden fazla yönünü ele alan potansiyel bir yardımcı strateji olarak tanımlanır, ancak derlemeler klinik kanıtların sınırlı mevcudiyeti ve dikkatli yorumlama ihtiyacı konusunda uyarıda bulunmaktadır [16].

Klinik Kanıtlar

47 hastayı içeren bir RCT, düşük yağlı bir diyeti KD ile karşılaştırdı ve her iki grup da MDS-UPDRS skorlarında anlamlı düşüşler gösterdi. Özellikle, KD grubu non-motor semptomlarda daha büyük bir iyileşme sergiledi [1].

Kontrolsüz 28 günlük bir çalışmada, PD hastaları KD maruziyetinden sonra UPDRS skorlarında ortalama %43'lük bir düşüş yaşadı; bu, kontrol grubunun olmamasına rağmen semptomatik etkinlik için umut verici bir sinyaldir [17].

MCT ile desteklenmiş kısa süreli KD, randomize bir denemede fizibilite testine tabi tutuldu. Katılımcıların çoğu arasında iyi uyum (%90'dan fazla) olmasına rağmen, TUG/UPDRS-3 sonuçlarında anlamlı bir hareketlilik iyileşmesi olmaması nedeniyle çalışma erken sonlandırıldı [18].

152 hastayı içeren altı çalışmayı kapsayan bir derleme, KD'nin yaşam kalitesi üzerinde, özellikle yorgunluk ve uyku gibi non-motor alanlarda küçük ila orta düzeyde etkiler sağladığını, marjinal veya tutarsız motor faydaların ise bildirildiğini gösterdi [5].

12 haftalık tek kollu bir çalışmada, KD, MDS-UPDRS III motor skorlarını ve kabızlık, gündüz uyku hali, anksiyete ve depresyon dahil olmak üzere çeşitli non-motor semptomları anlamlı ölçüde iyileştirdi [19]. Ayrıca bilişsel işlevleri de iyileştirdi, bu da non-motor alanların metabolik müdahalelere özellikle duyarlı olabileceği hipoteziyle uyumludur [19].

Vaka çalışmaları, erken evre PD'li bireylerin KD'ye uyum sağladıktan sonra iyileşmiş biyobelirteç profilleri ve semptom rahatlaması yaşadıklarına dair raporları içermektedir [20].

PD'ye Özgü Mekanizmalar

HB'nin, dopaminerjik nöronları koruduğu ve fare modellerinde PD semptomlarını hafiflettiği öne sürülmektedir. Mekanistik olarak, KD, HB aracılı NF-κB ve inflamatuar NLRP3 aktivitesinin inhibisyonu yoluyla oksidatif stresi ve enflamasyonu azaltabilir [5, 12]. HB'nin mikrogliya ve makrofajlardaki HCAR2 reseptörü ile etkileşimi, nöroinflamasyonu baskıladığı öne sürülmektedir [12, 21].

MPTP kaynaklı fare modellerinde, KD, IL-1β ve TNF-α gibi pro-inflamatuar sitokinlerin seviyelerini azalttı, mikroglial aktivasyonu düşürdü ve dopaminerjik nörotransmisyonu ve motor fonksiyonları iyileştirdi [12].

Bağırsak-Beyin Ekseni

12 haftalık bir KD çalışması, artan Enterococcus ve Synergistota ile azalan Alloprevotella dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyotası kompozisyonundaki değişiklikleri kaydetti. Bu mikrobiyota değişimleri, potansiyel olarak bağırsak-beyin düzenleyici mekanizmaları ve anti-inflamatuar yollar aracılığıyla klinik iyileşmelerle ilişkilendirildi [19].

PD'de Uygulama ve Sınırlamalar

Derlemeler, küçük çalışma boyutlarını, kısa müdahale sürelerini ve değişken son noktaları yaygın sınırlamalar olarak vurgulamakta, bu da KD'nin PD'deki uzun vadeli etkinliğini daha iyi anlamak için sağlam deneme tasarımlarına ihtiyaç olduğunu göstermektedir [5, 16].

Amiyotrofik Lateral Skleroz

ALS'de, ketojenik diyet literatürü sınırlıdır ve bir grup olarak nörodejeneratif hastalıklar için çok az klinik veri mevcuttur. KD'nin ALS ve ilgili hastalıklarda ilerleme ve semptomlar üzerindeki etkilerini belirlemek için büyük, randomize, çift kör kontrollü çalışmalar önerilmektedir [1, 3].

Multipl Skleroz

MS'de KD ile ilgili klinik kanıtlar azdır. Mevcut raporlar, insan çalışmaları eksikliği göz önüne alındığında, nörodejenerasyondaki uygulamasını esasen teorik olarak tanımlamaktadır [22]. MS'de immünolojik tedavilerin yaygınlığına rağmen, ilerleyici formlar için kesin bir tedavi bulunmamaktadır, bu da nörodejenerasyonu hedef alan alternatif stratejilere olan ihtiyacı vurgulamaktadır [22].

MS'ye Özgü Mekanizmalar

Mitokondriyal disfonksiyon, nörodejenerasyonu karakterize eden aksonal hasımla bağlantılı olarak ATP mevcudiyetinin azalmasına yol açabilir. KD'nin in vitro ve hayvan modellerinde ATP üretimini artırdığı, mitokondriyal biyogenezi desteklediği, işlevsiz biyoenerjetik yollardan kaçındığı, antioksidan seviyelerini yükselttiği ve oksidatif hasarı azalttığı gösterilmiştir [22].

KD'nin anti-inflamatuar etkileri, AMPK aktivasyonu veya glikoliz inhibisyonu gibi açlık kaynaklı mekanizmalardan bağımsız olarak, HB aracılı inflamatuar NLRP3'ün baskılanmasını içerebilir [22]. ATP yükselmesi ve mitokondriyal iyileşme aksonal sağkalım ile ilişkili olduğundan, KD, klinik kanıtlar beklenirken MS'in nörodejeneratif bileşenleri için terapötik potansiyel sunabilir [22].

Güvenlik

Kısa süreli ketojenik müdahaleler genellikle iyi tolere edilmiştir. Örneğin, üç aylık bir AD çalışmasında ciddi yan etki bildirilmemiştir [14]. Ayrıca, AD'deki bir RCT çapraz çalışması, KD'ye yüksek uyum olduğunu, diyete atfedilen sadece bir bırakma ile ortaya koymuştur [4]. PD'de, MCT ile desteklenmiş kısa süreli KD, yüksek katılımcı uyumu (%90'dan fazla) ve iyi kabul edilebilirlik göstermiştir [18].

Beslenme analizleri, KD sırasında mikro besin eksiklikleri ve azalmış lif alımı gibi potansiyel riskleri ortaya koyarak diyet planlaması ve takviye ihtiyacını vurgulamıştır [15].

Kanıt Sınırlamaları

Sistematik derlemeler, nörodejeneratif hastalıklar için mevcut sınırlı ve heterojen klinik kanıtları vurgulamaktadır. Potansiyel terapötik değerin en çok erken evre koşullar veya uygun metabolik ve genetik profile sahip hastalar için geçerli olduğu görülmektedir [2]. MS ve ALS gibi hastalıkların tedavisinde KD'nin rolünü netleştirmek için büyük ölçekli, uzun vadeli RCT'ler şarttır [7, 8].

Klinik Kanıtlar ve Sınırlamalar

Aynı zamanda, klinik kanıtların az olduğu ve mevcut çalışmaların çoğunun küçük sayıda, genellikle kontrolsüz ve ketojenik diyetin (KD) kısa vadeli etkileriyle sınırlı olduğu belirtilmektedir [3].

Alzheimer Hastalığı (AD) ve Hafif Bilişsel Bozukluk (MCI)

AD/MCI alanında, az sayıdaki insan çalışmalarının genellikle kontrol grupları veya rastgeleleştirme olmaksızın ön-son tasarımlara sahip olduğu vurgulanmaktadır, bu da nedensel çıkarımı sınırlar [7].

Parkinson Hastalığı (PD)

PD için sınırlamalar arasında küçük popülasyonlar ve kısa müdahale süreleri bulunmaktadır; bu durum uzun vadeli etkilerin değerlendirilmesini engeller ve özellikle motor sonuçlar olmak üzere çalışma sonuçlarındaki tutarsızlıklara katkıda bulunur [5, 16].

Multipl Skleroz (MS)

MS için kanıtlar, insan çalışmalarından elde edilen verilerin eksikliği nedeniyle açıkça teorik olarak tanımlanmaktadır, bu da etkinlik hakkında klinik öneriler formüle etmeyi imkansız kılmaktadır [22].

Araştırma Yönleri

Nörodejeneratif hastalıklar üzerine yapılan sentezler, KD'nin nörodejeneratif hastalıkların gelişimini, ilerlemesini ve semptomlarını hafifletip hafifletemeyeceğini veya tedavi edip edemeyeceğini belirlemek için büyük, uzun vadeli, prospektif, randomize, çift kör kontrollü çalışmaları kesin olarak önermektedir [3].

AD/MCI

AD/MCI alanında, mevcut tasarımların sınırlamaları ve bilişsel sonuçlardaki tutarsızlıklar nedeniyle uzun süreli gözlem içeren büyük randomize kontrollü çalışmalara (RCT'ler) duyulan ihtiyaç vurgulanmaktadır [8, 9].

PD

PD için araştırma yönleri, ketojenik müdahalelerin öncelikli olarak non-motor alanları (yorgunluk, uyku, otonomik semptomlar ve biliş gibi) etkileyip etkilemediğini ve yaşam kalitesi üzerindeki etkilerini diğer diyet modelleriyle karşılaştırarak belirlemeyi içermektedir. Bu, yaşam kalitesinde (QoL) küçük ila orta düzeyde iyileşmeler ve marjinal motor etkileri gösteren derleme bulgularıyla uyumludur [5].

Mekanistik Çalışmalar

Mekanistik çalışmalarda rasyonel bir yön, mitokondriyal biyoenerjetik (ATP/ROS), nöroinflamasyon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), sinyalizasyon (HCAR2) ve potansiyel mikrobiyotik medyatörler gibi eksenlerin entegrasyonudur, çünkü bu elementler tekrar tekrar KD/ketonların hedefleri olarak tanımlanmaktadır [1, 21].

Klinisyenler İçin Pratik Çıkarımlar

Ketojenik müdahaleler sadece potansiyel yardımcı tedaviler olarak düşünülmelidir çünkü derlemeler, sınırlı ve heterojen klinik kanıt tabanını ve nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesi üzerindeki etkileri hakkında sonuçlara varmadan önce büyük RCT'lere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır [2, 3].

AD

AD'de, mevcut verilere dayanarak en klinik olarak haklı hipotez, sürekli ketozis ile günlük işleyişte ve yaşam kalitesinde kısa vadeli iyileşmeler olasılığıdır. Ancak, genel bilişsel testlerdeki iyileşmeler mütevazı veya tutarsız olabilir [4, 9].

MCI ve AD

MCI ve AD için pratik uygulama, diyete uyumun ve ketozise ulaşmanın sık karşılaşılan engeller olduğunu göz önünde bulundurmalıdır (örn. birçok katılımcı tek kollu çalışmalarda ketozise ulaşamamakta veya çalışmayı bırakmakta ve modifiye Atkins diyet kolunda sadece iki kişi uyum kriterlerini karşılamıştır). Bu durum, izleme (örn. kan keton ölçümleri) ve diyet desteği ihtiyacını ima etmektedir [9, 11, 14].

PD

PD'de, hastalara gerçekçi bir şekilde bazı çalışmaların non-motor alanlarda ve yaşam kalitesinde iyileşmeler önerdiğini, ancak derlemelerdeki motor sonuçların genellikle marjinal veya tutarsız olduğunu iletmek esastır. Bir randomize fizibilite çalışmasında, TUG/UPDRS-3 üzerinde anlamlı bir etki gözlenmedi ve çalışma "faydasızlık" nedeniyle durduruldu [5, 18].

KD'de Beslenme Kalitesi

Tartışılan tüm durumlar için, bir KD müdahalesi planlaması, beslenme kalitesini ve eksiklik riskini (örn. kalsiyum, magnezyum, potasyum, D ve E vitaminleri ve lif) değerlendirmeyi içermelidir, zira mikro besin alımındaki dengesizlikler KD analizlerinde gösterilmiştir [15].

MS

MS'te, insanlarda klinik veri eksikliği nedeniyle KD, kanıtlanmış etkinliğe sahip bir müdahale olarak önerilemez. Herhangi bir karar verilirken, kanıtların teorik kaldığı göz önünde bulundurulmalıdır [22].

Klinik Sinyaller ve Sınırlamaların Özeti

Özet

Toplanan veriler, nörodejenerasyondaki ketojenik müdahalelerin mitokondriyal biyoenerjetik, oksidatif stres, nöroinflamasyon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), HCAR2 sinyalizasyonu, epigenetik (HDAC) ve potansiyel bağırsak medyatörlerini kapsayan güçlü bir mekanistik gerekçeye sahip olduğunu göstermektedir [1, 6, 21].

Klinik olarak, sunulan materyaldeki en güçlü ve en ölçülebilir sinyaller, AD'deki (RCT çapraz çalışmalarında) işlevsellik ve yaşam kalitesinde kısa vadeli iyileşmeleri ve bazı PD çalışmalarında non-motor alanlarda/yaşam kalitesinde iyileşmeleri ilgilendirmektedir. Ancak, motor sonuçlardaki tutarsızlıklar ve metodolojik sınırlamalar devam etmektedir [1, 4, 5].

Bu alandaki daha fazla ilerleme, net ketozis kriterleri ve standartlaştırılmış protokollere sahip büyük, uzun vadeli randomize çalışmalar gerektirmektedir, çünkü mevcut veriler hala az, heterojen ve genellikle kısa vadeli ve kontrolsüzdür [3].