Кетогенные диетические вмешательства в механизмы нейродегенеративных заболеваний

Кетогенная диета и нейродегенеративные заболевания

Краткое резюме

Кетогенная диета (KD) и кетогенные вмешательства (например, диеты с добавлением MCT, модифицированные протоколы KD и стратегии, направленные на повышение уровня β-hydroxybutyrate [HB]) описываются в литературе как потенциально полезные при ряде нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD) и боковой амиотрофический склероз (ALS). Однако клинические данные остаются ограниченными [1–3].

Наиболее последовательный клинический сигнал при AD касается улучшения повседневного функционирования и качества жизни после 12 недель модифицированной KD в перекрестном рандомизированном исследовании (ADCS-ADL, QOL-AD), несмотря на отсутствие статистически значимого улучшения показателей по шкале ACE-III [4].

При PD клинические данные свидетельствуют о том, что кетогенные вмешательства могут привести к более выраженным преимуществам в немоторных аспектах и качестве жизни по сравнению с улучшением моторных показателей. В RCT с участием 47 пациентов, где сравнивали KD с диетой с низким содержанием жиров, в обеих группах улучшились показатели по шкале MDS-UPDRS, однако KD была ассоциирована с более значительным улучшением немоторных симптомов. Обзор шести исследований с участием 152 пациентов показал незначительный или умеренный эффект на качество жизни, особенно в немоторных сферах, таких как утомляемость и сон, при этом результаты были противоречивыми, а моторные преимущества — минимальными или непостоянными [1, 5].

С точки зрения механизмов, KD и кетоновые тела (KBs) связаны с переключением метаболизма на окисление жирных кислот и выработку кетонов, улучшением митохондриальной функции, снижением окислительного стресса (например, путем снижения ROS, генерируемых комплексом I), активацией антиоксидантных путей (Nrf2), ингибированием нейровоспалительных путей (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигнализацией, эпигенетическими феноменами (например, ингибированием HDAC) и модуляцией оси «кишечник-мозг» через воздействие на микробиом [1, 6].

Основным ограничением текущих доказательств является малый размер выборок, короткая продолжительность вмешательств, частое отсутствие рандомизации и контрольных групп, а также гетерогенность протоколов и непостоянство критериев кетоза. Существует острая необходимость в проведении крупных долгосрочных проспективных слепых рандомизированных контролируемых исследований (RCTs) [3, 7, 8].

Введение

Кетогенная диета описывается как «биохимическая модель голодания», способствующая использованию кетоновых тел в качестве доминирующего источника топлива вместо глюкозы для центральной нервной системы (CNS) [6].

Клиническая практика и исследования нейродегенеративных состояний используют несколько подходов, направленных на достижение кетоза, определяемого как уровень кетонов в крови около [9]. Варианты, реализованные в изученных протоколах, включают модифицированную KD, такую как 12-недельное перекрестное рандомизированное исследование KD при AD, и стратегии на основе MCT, на которых сделан акцент в двух исследованиях AD, продемонстрировавших когнитивные улучшения и включавших MCT [9, 10].

Кроме того, модифицированная диета Аткинса (MAD) как кетогенное вмешательство была протестирована в 12-недельном RCT у лиц с умеренными когнитивными нарушениями (MCI) вследствие ранней стадии AD [11]. Внешние кетоны, включая экзогенный β-OHB (exogenous HB), также упоминаются в доклинических исследованиях как потенциальные вмешательства наряду с KD и MCT. Однако эти данные не устанавливают клиническую эффективность у людей [6].

Нейропротекторные механизмы

Биоэнергетика

KD индуцирует метаболическое переключение на выработку кетонов и окисление жирных кислот, что связано с улучшением митохондриальной функции, антивоспалительными свойствами, эндогенными антиоксидантами, антиапоптотической активностью и улучшенным энергоснабжением мозга [1].

HB и ацетоацетат снижают выработку ROS комплексом I дыхательной цепи и повышают выживаемость клеток гиппокампа за счет снижения ROS, обеспечивая одну из механистических основ нейропротекции [1].

Окислительный стресс и нейровоспаление

KD связывают с активацией пути Nrf2 и ослаблением окислительного стресса [1]. Повышение уровня HB, вызванное KD, может ингибировать воспаление путем блокирования экспрессии IL-1β и воздействия на инфламмасому NLRP3, которая контролирует активацию и высвобождение каспазы-1. KD и HB напрямую модулируют нейровоспаление путем влияния на поляризацию микроглии в сторону фенотипов, подобных M2, которые поддерживают регенерацию и нейропротекцию [1].

Кроме того, KD ингибирует активацию воспалительных факторов NF-κB, дополнительно снижая нейровоспаление [6]. Кетоны также ингибируют инфламмасому NLRP3, контролируя активацию каспазы-1 и высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18 [6].

Сигнализация и эпигенетика

Было показано, что KD ингибирует гистондеацетилазы (HDACs), которые участвуют в изменениях структуры хроматина и доступности генов [6]. Исследования также предполагают, что KD может активировать PPAR-α, опосредованный жирными кислотами, что приводит к ингибированию гликолиза и модуляции метаболизма жирных кислот [6].

Ось кишечник-мозг

В обобщающих исследованиях было продемонстрировано, что KD влияет на численность и разнообразие микробиома кишечника, а также на молекулы микробного происхождения, участвующие в гомеостазе центральной нервной системы и нейропротекции [1].

Неврологические расстройства и кетогенная диета

Болезнь Альцгеймера и умеренные когнитивные нарушения

При AD/MCI использование кетогенных вмешательств обосновано нарушением метаболизма глюкозы, накоплением β-amyloid (Aβ) и патологией тау-белка. Поскольку метаболизм кетонов в мозге остается функциональным при AD, он может компенсировать резистентность мозга к инсулину и дефицит метаболизма глюкозы [4, 13].

Клинические доказательства

Клинические данные включают перекрестное RCT при подтвержденной AD, где KD улучшила повседневное функционирование (ADCS-ADL ; ) и качество жизни (QOL-AD ; ). Показатели по шкале ACE-III выросли незначительно [4].

Другое трехмесячное несравнительное исследование у пациентов с легкой формой AD показало, что вмешательство хорошо переносилось без серьезных нежелательных явлений. Когнитивные улучшения по шкале ADAS-Cog наблюдались через три месяца у пациентов, достигших стабильного или прерывистого состояния кетоза [14].

Исследование, тестировавшее MAD при MCI вследствие ранней стадии AD, показало улучшение показателей Memory Composite Scores и средние размеры эффекта, хотя соблюдение диеты было сложной задачей [11]. Обзоры подчеркивают когнитивные улучшения в небольших испытаниях, но отмечают противоречивые результаты и отсутствие улучшения когнитивных функций у некоторых участников с AD легкой и средней степени тяжести [1, 9, 10].

Механизмы, специфичные для AD

KD способствует использованию KBs в качестве основного источника топлива для CNS, формируя основу гипотезы «альтернативного топлива» при AD. KBs снижают гликолитическую выработку ATP и усиливают митохондриальное окисление, что связано с метаболическими преимуществами, такими как кетоз, повышение уровня липидов в сыворотке крови, снижение гликемии и защита от гибели нейронов путем апоптоза и некроза [6].

KD может подавлять активацию NF-κB и инфламмасому NLRP3 для уменьшения воспалительных реакций, ограничивая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18 [6]. Кроме того, ингибирование HDAC под действием KD может вызвать долгосрочные изменения в экспрессии генов и нейропластичности [6].

Данные моделей на животных указывают на то, что KD, экзогенный β-OHB и MCT снижают уровни Aβ в мозге, смягчают токсичность Aβ и улучшают функцию митохондрий. В трансгенных моделях отложения растворимого Aβ уменьшились на 25% после 40 дней применения KD [6].

Практика и безопасность при AD и MCI

Достижение кетоза и соблюдение KD являются критическими ограничениями при внедрении этих вмешательств. В несравнительном исследовании пять участников не смогли поддерживать кетоз и выбыли, причем обычно это были пациенты с более выраженной деменцией [14].

В RCT с использованием MAD при MCI только два участника в группе MAD придерживались протокола вмешательства, что свидетельствует о необходимости интенсивной поддержки и мониторинга для достижения метаболических целей [11].

В трехмесячном исследовании вмешательство хорошо переносилось, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [14]. Анализ качества рациона во время KD выявил дефицит некоторых микронутриентов (например, кальция, магния, калия, витаминов D и E) и более низкое потребление клетчатки, что подчеркивает необходимость тщательного планирования диеты и приема добавок [15].

Ограничения доказательной базы

Систематические обзоры подчеркивают, что клинические доказательства применения KD при нейродегенеративных заболеваниях остаются ограниченными и гетерогенными, часто опираясь на дизайн «до и после» без рандомизации или контрольных групп. Необходимы крупные RCT с длительным последующим наблюдением за пациентами для окончательного изучения терапевтического потенциала KD [7, 8].

Болезнь Паркинсона

При PD кетогенные вмешательства описываются как потенциальная адъювантная стратегия, затрагивающая несколько аспектов патологии, хотя в обзорах предостерегают об ограниченности клинических данных и необходимости тщательной интерпретации [16].

Клинические доказательства

RCT с участием 47 пациентов сравнило диету с низким содержанием жиров с KD; в обеих группах наблюдалось значительное снижение показателей по шкале MDS-UPDRS. Примечательно, что в группе KD наблюдалось более выраженное улучшение немоторных симптомов [1].

В неконтролируемом 28-дневном исследовании у пациентов с PD наблюдалось снижение показателей по шкале UPDRS в среднем на 43% после применения KD, что является многообещающим сигналом симптоматической эффективности, несмотря на отсутствие контрольной группы [17].

Краткосрочная KD с добавлением MCT прошла проверку на осуществимость в рандомизированном исследовании. Несмотря на хорошую приверженность у большинства участников (>90%), исследование было прекращено досрочно из-за отсутствия значимого улучшения мобильности в тестах TUG/UPDRS-3 [18].

Обзор, охватывающий шесть исследований с участием 152 пациентов, показал, что KD оказывает незначительный или умеренный эффект на качество жизни, особенно в немоторных сферах, таких как утомляемость и сон, в то время как сообщалось о минимальных или непостоянных моторных преимуществах [5].

В 12-недельном несравнительном исследовании KD значительно улучшила моторные показатели MDS-UPDRS III и различные немоторные симптомы, включая запоры, дневную сонливость, тревогу и депрессию [19]. Она также улучшила когнитивные функции, что согласуется с гипотезой о том, что немоторные домены могут быть особенно чувствительны к метаболическим вмешательствам [19].

Описания клинических случаев включают сообщения о пациентах с ранней стадией PD, у которых наблюдалось улучшение профилей биомаркеров и облегчение симптомов после соблюдения KD [20].

Механизмы, специфичные для PD

Предполагается, что HB защищает дофаминергические нейроны и смягчает симптомы PD на мышиных моделях. Механистически KD может снижать окислительный стресс и воспаление через HB-опосредованное ингибирование активности NF-κB и инфламмасомы NLRP3 [5, 12]. Взаимодействие HB с рецептором HCAR2 на микроглии и макрофагах предлагается в качестве способа подавления нейровоспаления [12, 21].

В мышиных моделях, индуцированных MPTP, KD снижала уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α, уменьшала активацию микроглии и улучшала дофаминергическую нейротрансмиссию и моторные функции [12].

Ось кишечник-мозг

В 12-недельном исследовании KD были отмечены изменения в составе микробиоты кишечника, включая увеличение Enterococcus и Synergistota и уменьшение Alloprevotella. Эти сдвиги в микробиоте были связаны с клиническими улучшениями, потенциально через регуляторные механизмы оси «кишечник-мозг» и противовоспалительные пути [19].

Практика и ограничения при PD

В обзорах подчеркиваются малые размеры исследований, короткая продолжительность вмешательства и вариативность конечных точек как общие ограничения, указывающие на необходимость надежных планов испытаний для лучшего понимания долгосрочной эффективности KD при PD [5, 16].

Боковой амиотрофический склероз

При ALS литература по кетогенной диете ограничена, имеется мало клинических данных для группы нейродегенеративных заболеваний в целом. Рекомендуются крупные рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования для определения влияния KD на прогрессирование и симптомы при ALS и родственных заболеваниях [1, 3].

Рассеянный склероз

Клинические доказательства применения KD при MS скудны. Текущие отчеты описывают ее применение при нейродегенерации как преимущественно теоретическое, учитывая отсутствие исследований на людях [22]. Несмотря на преобладание иммунологической терапии при MS, окончательного лечения прогрессирующих форм не существует, что подчеркивает необходимость альтернативных стратегий, направленных на нейродегенерацию [22].

Механизмы, специфичные для MS

Митохондриальная дисфункция может приводить к снижению доступности ATP, что связано с аксональным повреждением, характерным для нейродегенерации. В условиях in vitro и на моделях животных было показано, что KD увеличивает выработку ATP, поддерживает биогенез митохондрий, позволяет избежать дисфункциональных биоэнергетических путей, повышает уровень антиоксидантов и снижает окислительное повреждение [22].

Противовоспалительные эффекты KD могут включать HB-опосредованное подавление инфламмасомы NLRP3, независимое от механизмов, вызванных голоданием, таких как активация AMPK или ингибирование гликолиза [22]. Поскольку повышение уровня ATP и улучшение состояния митохондрий коррелируют с выживаемостью аксонов, KD может обладать терапевтическим потенциалом для нейродегенеративных компонентов MS, в ожидании клинических доказательств [22].

Безопасность

Краткосрочные кетогенные вмешательства в целом хорошо переносились. Например, в трехмесячном исследовании AD не сообщалось о тяжелых нежелательных явлениях [14]. Кроме того, перекрестное RCT при AD выявило высокую приверженность KD, при этом только один человек выбыл из-за диеты [4]. При PD краткосрочная KD с добавлением MCT показала высокую приверженность участников (>90%) и хорошую приемлемость [18].

Нутритивный анализ выявил потенциальные риски дефицита микронутриентов и снижения потребления клетчатки во время KD, что подчеркивает необходимость планирования диеты и приема добавок [15].

Ограничения доказательной базы

Систематические обзоры подчеркивают ограниченность и гетерогенность клинических доказательств, доступных для нейродегенеративных заболеваний. Потенциальная терапевтическая ценность представляется наиболее актуальной для ранних стадий заболеваний или пациентов с благоприятным метаболическим и генетическим профилем [2]. Крупномасштабные долгосрочные RCT необходимы для уточнения роли KD в лечении таких заболеваний, как MS и ALS [7, 8].

Клинические доказательства и ограничения

В то же время отмечается, что клинические доказательства скудны, и большинство существующих исследований малочисленны, часто не имеют контроля и ограничиваются краткосрочными эффектами кетогенной диеты (KD) [3].

Болезнь Альцгеймера (AD) и умеренные когнитивные нарушения (MCI)

В области AD/MCI подчеркивается, что немногие исследования на людях часто имеют дизайн «до и после» без контрольных групп или рандомизации, что ограничивает возможность установления причинно-следственной связи [7].

Болезнь Паркинсона (PD)

Для PD ограничения включают малые популяции и короткое время вмешательства, что препятствует оценке долгосрочных эффектов и способствует противоречивости результатов исследований, особенно в отношении моторных показателей [5, 16].

Рассеянный склероз (MS)

Для MS доказательства описываются исключительно как теоретические, так как данные исследований на людях отсутствуют, что делает невозможным формулирование клинических рекомендаций относительно эффективности [22].

Направления исследований

Обобщающие работы по нейродегенеративным заболеваниям однозначно рекомендуют проведение крупных долгосрочных проспективных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований для определения того, может ли KD облегчить или лечить развитие, прогрессирование и симптомы нейродегенеративных заболеваний [3].

AD/MCI

В области AD/MCI акцент делается на необходимости крупных рандомизированных контролируемых исследований (RCTs) с длительным наблюдением из-за ограничений существующих дизайнов и противоречивости когнитивных результатов [8, 9].

PD

Направления исследований для PD включают определение того, влияют ли кетогенные вмешательства в первую очередь на немоторные домены (такие как утомляемость, сон, вегетативные симптомы и когнитивные функции) и их влияние на качество жизни по сравнению с другими типами питания. Это согласуется с результатами обзоров, демонстрирующими незначительные или умеренные улучшения качества жизни (QoL) и минимальные моторные эффекты [5].

Механистические исследования

В механистических исследованиях рациональным направлением является интеграция таких осей, как митохондриальная биоэнергетика (ATP/ROS), нейровоспаление (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигнализация (HCAR2) и потенциальные микробные медиаторы, так как эти элементы неоднократно идентифицировались как мишени KD/кетонов [1, 21].

Практические рекомендации для клиницистов

Кетогенные вмешательства следует рассматривать только как потенциальные дополнительные методы лечения, поскольку в обзорах подчеркивается ограниченность и гетерогенность клинической доказательной базы, а также необходимость проведения крупных RCT перед тем, как делать выводы об их влиянии на прогрессирование нейродегенеративных заболеваний [2, 3].

AD

При AD наиболее клинически обоснованной гипотезой, основанной на имеющихся данных, является возможность краткосрочного улучшения повседневного функционирования и качества жизни при поддержании кетоза. Однако улучшения в общих когнитивных тестах могут быть скромными или непостоянными [4, 9].

MCI и AD

Для MCI и AD при практической реализации следует учитывать, что соблюдение диеты и достижение кетоза часто являются барьерами (например, многие участники не достигают кетоза или прекращают участие в несравнительных исследованиях, и только двое соответствовали критериям приверженности в группе модифицированной диеты Аткинса). Это подразумевает необходимость мониторинга (например, измерения уровня кетонов в крови) и диетической поддержки [9, 11, 14].

PD

При PD важно реалистично сообщать пациентам, что, хотя некоторые исследования предполагают улучшение немоторных показателей и качества жизни, моторные результаты в обзорах часто оказываются минимальными или непостоянными. В одном рандомизированном исследовании на осуществимость не было отмечено значимого влияния на показатели TUG/UPDRS-3, и исследование было прекращено ввиду «бесперспективности» [5, 18].

Нутритивная ценность при KD

Для всех обсуждаемых состояний планирование вмешательства KD должно включать оценку нутритивной ценности и риска дефицитов (например, кальция, магния, калия, витаминов D и E, а также клетчатки), так как дисбаланс в потреблении микронутриентов был продемонстрирован в анализах KD [15].

MS

При MS из-за отсутствия клинических данных на людях KD не может быть рекомендована как вмешательство с доказанной эффективностью. Любые решения должны учитывать, что доказательства остаются теоретическими [22].

Резюме клинических сигналов и ограничений

Заключение

Собранные данные свидетельствуют о том, что кетогенные вмешательства при нейродегенерации имеют под собой прочное механистическое обоснование, охватывающее митохондриальную биоэнергетику, окислительный стресс, нейровоспаление (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигнализацию HCAR2, эпигенетику (HDAC) и потенциальные медиаторы кишечника [1, 6, 21].

С клинической точки зрения наиболее значимые и измеримые сигналы в представленном материале касаются краткосрочного улучшения функционирования и качества жизни при AD (в перекрестных RCT) и улучшения немоторных доменов/качества жизни в некоторых исследованиях PD. Тем не менее, сохраняются противоречия в моторных результатах и методологические ограничения [1, 4, 5].

Дальнейший прогресс в этой области требует проведения крупных долгосрочных рандомизированных исследований с четкими критериями кетоза и стандартизированными протоколами, поскольку текущие данные остаются скудными, гетерогенными и часто краткосрочными и неконтролируемыми [3].