Lipide nanoformuleringen voor CNS-afgifte van lipofiele botanische stoffen: BBB-transport & catecholaminerge nootropische ondersteuning

Lipide nanoformuleringen van botanische stoffen in vloeistofgevulde harde capsules (LFHC) als een strategie voor de afgifte van lipofiele moleculen aan het centraal zenuwstelsel: een kritische review van farmacokinetische principes, transportmechanismen over de bloed-hersenbarrière en implicaties voor noötropische ondersteuning van het catecholaminerge systeem

Abstract

De bloed-hersenbarrière (BBB) vormt een cruciaal obstakel bij de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel (CNS), aangezien deze de instroom van stoffen in de hersenen reguleert en de CNS-homeostase in stand houdt, waarbij veel verbindingen een beperkte doorgang ervaren.[1–3] In de praktijk beperkt de BBB de cerebrale blootstelling aan talrijke fytochemische stoffen, onder andere vanwege tight junction-selectiviteit, een snel metabolisme, een lage oplosbaarheid en transporterefflux, wat de klinische translatie vermindert en “enabling” strategieën op basis van lipide nanodragers rechtvaardigt.[4, 5] Tegelijkertijd kampen veel fytochemische stoffen met een ongunstig farmacokinetisch profiel, en nanodragers worden beschreven als dragers die de biobeschikbaarheid, stabiliteit en afgifte verhogen, wat dient als uitgangspunt voor het ontwerpen van orale systemen die een lipofiele payload stabiliseren en oplossen.[6] Het doel van deze review is een kritische synthese van gegevens die aantonen dat lipide nanoformuleringen (nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomen en fosfolipidencomplexen) de systemische en/of cerebrale blootstelling aan botanische stoffen kunnen verhogen, en om aan te geven waar bewijs indirect blijft (stijging van plasma-AUC) in plaats van direct (meting van de concentratie in de hersenen of in BBB-modellen).[7–9] In het bijzonder wordt de technologie van vloeistofgevulde harde capsules (LFHC) besproken als een platform voor het toedienen van olie–surfactant–co-surfactant-mengsels (SEDDS), wat stabiele mengsels zijn die kunnen worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules, samen met gegevens over zelf-nano-emulgerende granulaten in harde capsules die de afgifte en permeatie van een lipofiel geneesmiddel in intestinale modellen verhogen.[10, 11] De review bundelt kwantitatieve voorbeelden van verhoogde biobeschikbaarheid (bijv. curcuminoïde-nano-emulsie: totale biobeschikbaarheid van curcuminoïden 46% vs 8.7% in dispersie; of orale curcumine-NLC: een 11.93-voudige toename van de cerebrale AUC) en voorbeelden van verhoogde permeabiliteit in BBB-modellen (bijv. een 1.8-voudige toename van de permeabiliteit van ApoE-gefunctionaliseerde resveratrol-SLN over hCMEC/D3-monolagen).[12–14] In de neurofarmacologische sectie wordt de “catecholamineparadox” belicht: catecholamines passeren doorgaans de rijpe BBB niet (buiten periventriculaire gebieden), waardoor de “catecholaminehomeostase” die door orale botanische stoffen wordt bereikt, indirect is (modulatie van signalering, enzymen, neurotrofie) in plaats van door directe afgifte van dopamine of norepinefrine aan de hersenen.[15] Conclusies geven aan dat de meest vaststaande bevindingen zijn: (i) verbeterde systemische blootstelling na lipide formuleringen, (ii) de aanwezigheid van preklinisch bewijs van verhoogde cerebrale blootstelling voor geselecteerde verbindingen (curcumine, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), and (iii) de noodzaak van voorzichtige extrapolatie naar noötropische producten, aangezien sommige gegevens betrekking hebben op intraveneuze toediening of in-vitromodellen, en niet op orale LFHC in de menselijke populatie.[13, 16–18]

Trefwoorden

De review richt zich op de bloed-hersenbarrière, nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, solid lipid nanoparticles (SLN/NLC), vloeistofgevulde harde capsules en botanische verbindingen met een beperkte biobeschikbaarheid en hersentoegankelijkheid.[4, 7, 9, 19]

1. Inleiding

Het grootste obstakel in de therapie van CNS-aandoeningen is de passage van geneesmiddelen door de BBB, die als een fysieke barrière de instroom van stoffen reguleert en de CNS-homeostase waarborgt.[1, 2] In de context van fytochemicaliën is het probleem tweeledig: een beperkte systemische beschikbaarheid en een beperkte blootstelling van de hersenen, omdat de BBB "in de praktijk" de meeste natieve fytochemicaliën beperkt vanwege tight junction-selectiviteit, een snel metabolisme, lage oplosbaarheid en transporter-efflux.[4] Reviewliteratuur benadrukt dat de unieke eigenschappen van de BBB de toegang van fytochemicaliën tot het doelweefsel aanzienlijk beperken en daardoor de klinische translatie belemmeren, wat een directe rechtvaardiging vormt voor nano-afgifteplatformen die de "optimalisatie" van de afgifte van impermeabele verbindingen aan de hersenen mogelijk maken.[5]

Een gemeenschappelijke deler voor veel botanicals is een ongunstig farmacokinetisch profiel dat de farmacologische activiteit beperkt, en nanotechnologie wordt aangewezen als een instrument om de afgifte, biologische beschikbaarheid, biocompatibiliteit en stabiliteit van fytochemicaliën te verbeteren.[6] Tegelijkertijd beschrijven reviews over nanogeneeskunde in de neurologie lipidendragers als een benadering die gericht is op het passeren van de BBB om therapieën voor neurologische aandoeningen te verbeteren en toxiciteit op een biomimetische manier te minimaliseren, inclusief voor verbindingen van natuurlijke oorsprong zoals resveratrol of curcumin.[20]

In deze context zijn lipidenplatformen die, na orale toediening, de lading in een opgeloste toestand houden en micro-/nano-emulsies vormen in het gastro-intestinale milieu, bijzonder aantrekkelijk, aangezien SEDDS het geneesmiddel in een opgeloste vorm houden, de vorming van stabiele emulsies op de doellocatie vergemakkelijken en de absorptie verhogen.[8] Het is ook belangrijk dat SEDDS worden beschreven als mengsels van olie, surfactant en co-surfactant met een opgeloste actieve stof, die fysiek stabiel zijn en oraal kunnen worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules, wat een direct uitgangspunt biedt voor het concept van LFHC als een toedieningsvorm voor vloeibare lipidenmengsels in de supplementen- en farmaceutische praktijk.[10]

2. Bloed-hersenbarrière

De BBB wordt beschreven als een fysieke barrière die de toegang van stoffen tot de hersenen reguleert en de homeostase van het CNS waarborgt, wat de afgifte van therapieën aan het CNS bijzonder moeilijk maakt.[1, 2] In de context van fytochemicaliën stellen reviews expliciet dat de BBB de meeste natieve plantenmoleculen beperkt door tight junction-selectiviteit, snel metabolisme, lage oplosbaarheid en transporter-efflux, wat een synthetische beschrijving is van de belangrijkste barrières op het niveau van het cerebrale endotheel en de perivasculaire omgeving.[4]

Experimenteel bewijs geeft aan dat de integriteit van de barrière dynamisch is en kan worden verzwakt of versterkt afhankelijk van ontsteking en endogene factoren, aangezien cortistatin-deficiëntie predisponeert voor endotheliale verzwakking met verhoogde permeabiliteit en afbraak van tight junctions, terwijl toediening van cortistatin hyperpermeabiliteit omkeert en BBB-lekkage in vivo vermindert in een LPS-model.[21]

Vanuit een mechanistisch perspectief is het ook belangrijk dat in een menselijk BBB-schademodel (in vitro co-cultuur) schadelijke prikkels de "labile iron pool" (LIP) vergroten en stressroutes (HIF2α) verstoren, en een ijzerchelator (Desferal, DFO) de overleving van het endotheel herstelt, wat wordt geïnterpreteerd als een signaal dat metabole stressroutes gekoppeld zijn aan de integriteit van de barrière en een extra dimensie kunnen bieden bij het ontwerpen van interventies die een stabiele blootstelling van de hersenen ondersteunen.[22]

Catecholamineparadox

Een belangrijke beperking voor de belofte van "catecholaminehomeostase" is het feit dat catecholamines over het algemeen niet in staat zijn om de rijpe BBB te passeren en de hersenen binnen te dringen, met uitzondering van periventriculaire locaties waar de BBB afwezig of defect is.[15]

In een rattenmodel werd ook aangetoond dat de BBB in verschillende hersengebieden zich sequentieel na de geboorte vormt, met een vroege vorming van fysieke en ionbeperkende elementen en een latere ontwikkeling van enzymatische elementen, wat benadrukt dat de permeabiliteit voor catecholamine-achtige moleculen niet alleen een functie is van de eigenschappen van het molecuul, maar ook van de staat/het stadium van de barrière.[15]

Aan de andere kant kan dopamine zelf de barrière-eigenschappen moduleren, aangezien onder omstandigheden van oxidatieve stress (H2O2) dopamine en de agonist A68930 de hyperpermeabiliteit van de monolaag verminderen, de integriteit van de tight junctions en de assemblage van het actine-cytoskelet beschermen, en het beschermende mechanisme gekoppeld is aan NLRP3-inflammasoomremming, niet aan directe ROS-remming.[23]

Gevolgelijk is het in een nootrope context zinvol om onderscheid te maken tussen: (i) directe toevoer van catecholamines aan het CNS (meestal ineffectief via de BBB) en (ii) indirecte modulatie van het CNS-milieu en het endotheel, wat de neuro-inflammatoire en neurotrofe "homeostase" binnen de hersenen kan beïnvloeden.[15, 23]

Farmacologische modulatie van permeabiliteit

Er bestaan ook strategieën om de BBB te openen, zoals NEO100, dat in onderzoeken de BBB in vitro en in vivo reversibel en niet-toxisch opent en de toegang tot de hersenen van vele therapieën vergroot, waarbij mechanistisch een effect wordt waargenomen op verschillende BBB-transportroutes en translocatie van tight junction-eiwitten van het membraan naar het cytoplasma in hersenendotheelcellen.[24]

Vanuit het perspectief van botanische formuleringen is een dergelijke strategie echter kwalitatief anders dan benaderingen die gebaseerd zijn op het oplosbaar maken en het verhogen van systemische blootstelling, en de toepassing ervan op het gebied van supplementen zou een strenge veiligheidsbeoordeling en een baten-risicobalans vereisen die voortvloeit uit tijdelijke verhogingen van de BBB-permeabiliteit.[24]

3. Farmacokinetische uitdagingen van lipofiele fytochemicaliën

Fytochemicaliën vertonen vaak een beperkte klinische translatie in de neurologie omdat de BBB hun toegang tot het doelweefsel beperkt, en de literatuur benadrukt dat de polariteit en "grote omvang" van veel fytochemicaliën de passage over de selectieve bloed-hersenbarrière belemmeren.[5, 25] Bovendien houden de beperkingen niet op bij de BBB: reviews geven aan dat fytochemicaliën kampen met een matig farmacokinetisch profiel dat hun farmacologische activiteit beperkt, en het verbeteren van de biologische beschikbaarheid en stabiliteit is vaak een noodzakelijke voorwaarde voor het bereiken van meetbare biologische effecten.[6]

Curcumin is een voorbeeld van een verbinding met gewenste eigenschappen (waaronder antioxidatieve en ontstekingsremmende activiteit), maar tegelijkertijd een lage orale biologische beschikbaarheid als gevolg van instabiliteit bij fysiologische pH, lage wateroplosbaarheid en een snel metabolisme, wat aanzet tot de ontwikkeling van formuleringen die de blootstelling verbeteren.[26]

Op vergelijkbare wijze kent resveratrol beperkingen qua formulering, omdat het een slechte wateroplosbaarheid en chemische instabiliteit vertoont (afbraak door isomerisatie onder invloed van temperatuur, pH, UV of enzymen), wat resulteert in een lage biologische beschikbaarheid en beperkte biologische voordelen.[27]

Het is vermeldenswaard dat, zelfs wanneer een formule de blootstelling in het plasma verhoogt, de interpretatie van de biologische beschikbaarheid kan worden bemoeilijkt door analytische problemen, aangezien een review over curcumin aangeeft dat "spiegels van vrij, bioactief curcumin in plasma niet worden bepaald", ondanks het bestaan van talrijke nano-/lipideformuleringen, wat de vergelijkbaarheid van studies en de vertaling ervan naar "werkelijke" blootstelling aan de actieve vorm beperkt.[28]

4. Lipide-afgiftesystemen

Lipidenanodragers worden ontwikkeld om de geneesmiddelenafgifte over de BBB te verbeteren en de biologische beschikbaarheid en targetingspecificiteit te verhogen, en reviews benadrukken het gebruik van lipidedragers geladen met natuurlijk verkregen verbindingen om de afgifte aan de hersenen en het therapeutisch potentieel bij neurologische aandoeningen te verbeteren.[3, 20] Tegelijkertijd geeft literatuur aan dat het inkapselen van fytochemicaliën in lipidenanodragers de fysiologische stabiliteit verbetert, de passage van de BBB bevordert en de accumulatie in hersenweefsel verhoogt in vergelijking met de vrije vorm, wat een algemeen uitgangspunt biedt voor "lipofiele inkapseling van botanische stoffen".[25, 29]

Classes of Lipid Systems

SEDDS worden gedefinieerd als mengsels van oliën, surfactants en co-surfactants die, na verdunning met water, micro- of nano-emulsies vormen die grote hoeveelheden lipofiele geneesmiddelen kunnen transporteren. Hun doelstellingen omvatten het beperken van precipitatie op de absorptieplaats, het verbeteren van de permeatie door absorberende membranen en het verbeteren van de stabiliteit van labiele moleculen tegen enzymatische activiteit.[30] SNEDDS worden beschreven als systemen die zijn samengesteld uit lipiden, surfactants en co-solventen die spontaan nano-emulsies vormen na menging met water, kunnen worden ontworpen als vloeibare of vaste vormen, en de absorptie verbeteren via mechanismen zoals het vergroten van het grensvlakoppervlak, bescherming tegen degradatie en het vergemakkelijken van lymfatisch transport.[31] Reviews benadrukken dat gunstige eigenschappen van SNEDDS onder meer een verbeterde oplosbaarheid, oplossnelheid en permeabiliteit, verminderd metabolisme in de darmwand, verminderde P-gp-efflux en het omzeilen van het first-pass-effect door stimulatie van lymfatisch transport omvatten.[32]

Lipidenanodeeltjes (waaronder SLN en NLC) worden beschreven als een van de effectieve benaderingen om de BBB te "omzeilen" en de biologische beschikbaarheid in de hersenen te verbeteren, waarbij SLN en NLC bijzonder intensief worden bestudeerd in de context van afgifte aan de hersenen.[9] In het geval van resveratrol wordt aangegeven dat de "rol van nanotechnologie" in de neurologie voortvloeit uit de behoefte om de fysicochemische eigenschappen van geneesmiddelen te maskeren om hun halfwaardetijd te verlengen en BBB-passage mogelijk te maken, en resveratrol wordt onder andere vaak ingekapseld in liposomen en lipidenanodeeltjes.[27]

Voor nano-emulsies wordt beargumenteerd dat nanoschaaldruppels de darm- en BBB-permeabiliteit verbeteren, wat leidt tot een verhoogde geneesmiddelenpermeatie in de systemische circulatie en de hersenen, en het typische druppelgroottebereik voor nano-emulsies wordt aangegeven als 50–500 nm in een review over colloïdale afgiftesystemen voor lipofiele bioactieve stoffen.[7, 33]

De onderstaande tabel geeft een overzicht van geselecteerde klassen van op lipiden gebaseerde geneesmiddelenafgiftesystemen in termen van definitie van de samenstelling, typische deeltjes-/druppelgrootten in beschikbare data en voorbeeldtoepassingen die verband houden met het verbeteren van systemische of hersenblootstelling.

Mechanisms for Increasing Systemic Exposure

Verhoogde systemische blootstelling is een cruciale "bottleneck" vóór eventuele passage naar de hersenen, en een review over de nano-inkapseling van neuroprotectieve verbindingen geeft aan dat gastro-intestinale absorptie de opname van vrije en nano-ingekapselde verbindingen in het bloed kan remmen, waardoor de concentratie in de hersenen uiteindelijk wordt beperkt.[2] In die zin zijn lymfatische absorptiemechanismen bijzonder belangrijk voor lipofiele verbindingen, aangezien lymfatisch transport wordt beschreven als een parallelle absorptieroute voor lipiden en een groeiend aantal lipofiele geneesmiddelen, waarbij moleculen na absorptie kunnen associëren met enterocyt-lipoproteïnen en kunnen worden uitgescheiden in de lymfatische circulatie in plaats van de poortadercirculatie, waardoor de metabolisch actieve lever wordt omzeild en het first-pass-effect wordt verminderd.[39] Voor sterk lipofiele verbindingen, zoals CBD, wordt aangegeven dat omleiding naar de lymfatische circulatie door binding aan chylomicronen (in de aanwezigheid van langeketentriglyceriden of vetzuren) het first-pass-metabolisme kan verminderen, de biologische beschikbaarheid kan verhogen en de variabiliteit in blootstelling kan verminderen.[40]

Mechanistisch gezien spelen bij nano-emulsies ook de lipidedigestie en de vorming van gemengde micellen een rol, aangezien triglyceriden in de dunne darm worden gehydrolyseerd tot vrije vetzuren en monoacylglycerolen, die samen met galzouten en fosfolipiden gemengde micellen vormen die de migratie van lipofiele verbindingen naar de hydrofobe kern van de micellen en de penetratie van de mucusbarrière mogelijk maken, waar absorptie plaatsvindt via endocytose of passieve diffusie.[41] In dezelfde lijn wordt benadrukt dat onverteerbare oliën (bijv. aromatische/essentiële oliën, minerale olie) niet worden afgebroken door lipase, wat de vorming van gemengde micellen remt en lipofiele stoffen "vangt" in oliedruppels, waardoor de biologische toegankelijkheid wordt verminderd.[41] Daarnaast wordt aangegeven dat langeketentriglyceriden in verteerbare oliën vatbaarder zijn voor het vormen van gemengde micellen dan MCTs, wat relevant is bij het selecteren van de oliefase bij het ontwerpen van lipideformuleringen voor maximale absorptie.[41]

5. Vloeistofgevulde harde capsules

SEDDS worden beschreven als eenvoudig te produceren, fysisch stabiele mengsels van olie, surfactant en co-surfactant die oraal worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules, wat een direct uitgangspunt biedt om LFHC-vormen te overwegen als dragers van vloeibare lipidemengsels in eenheidsdoseringen.[10]

Reviews geven ook aan dat lipideformuleringen in capsules de oplosbaarheid en de oplossnelheid van slecht oplosbare geneesmiddelen aanzienlijk verbeteren in vergelijking met niet-lipideformuleringen, en dat het absorptiesucces afhangt van deeltjesgrootte, emulgering, dispersiesnelheid en precipitatie van het geneesmiddel na dispersie, wat zich direct vertaalt naar het ontwerp van vloeibare capsulevullingen en hun gedrag bij vrijgifte in het maag-darmkanaal.[42]

Een studie naar zelf-nano-emulgerende granulaten (SNEGs) gevuld in harde gelatinecapsules toonde aan dat een dergelijke vorm (ingekapselde SNEGs) leidde tot een 2- tot 3-voudig hogere vrijgifte van een lipofiel molecuul (cilostazol) in vergelijking met een conventionele tablet en het pure geneesmiddel, wat het potentieel illustreert van het "inkapselen" van zelf-nano-emulgerende systemen om de vrijgifte te verbeteren.[11]

Dezelfde studie merkte op dat de hoeveelheid geneesmiddel die permeerde uit SNEGs tweemaal zo hoog was als die uit een tabletsuspensie in een ex vivo (non-everted sac) rattendarmmodel, wat de stelling ondersteunt dat LFHC/ingekapselde systemen de absorptiestap kunnen verbeteren, nog voordat target BBB-permeatie in overweging wordt genomen.[11]

6. Evidence for Selected Botanicals

Curcumin

In een rattenstudie bereikte een curcuminoid-nanoemulsie, bereid met lecithin, Tween 80 en water, een deeltjesgrootte van 12.1 nm en een inkapselingsefficiëntie van 98.8%. Farmacokinetische parameters (Tmax, Cmax en AUC) na orale toediening waren hoger voor de nanoemulsie dan voor de dispersie bij dezelfde dosis, wat een kwantitatieve bevestiging levert van een verbeterde systemische blootstelling door de nanoemulsie.[12] In dezelfde studie waren de orale biologische beschikbaarheden voor BDMC, DMC, curcumin en totale curcuminoids in de nanoemulsie versus dispersie respectievelijk 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38% en 46% vs 8.7%, wat wijst op een meervoudige toename van de orale biologische beschikbaarheid bij gebruik van de nanoemulsie.[12]

In een muizenmodel leidde een orale "praktische" curcumin-nanoemulsie (tot 20%) tot een 10-voudige toename van de AUC(0–24h) en een >40-voudige toename van de Cmax in vergelijking met een curcumin-suspensie in 1% methylcellulose, wat de omvang van de mogelijke verbetering in plasmaconcentratie door formulering als nanoemulsie aantoont.[43] In een rattenmodel met oliën (SNO/LSO) verhoogde nano-emulgering het transport in darmlussen met 79% (SNO) en 437% (LSO) ten opzichte van niet-geëmulgeerde toediening. Daarnaast werd gerapporteerd dat er een "kleine hoeveelheid" curcumin werd waargenomen in de hersenen en het hart na nanocurcumin, wat een beperkt maar direct signaal geeft van weefselblootstelling in het CNS na een lipidestrategie.[44]

Meer kwantitatief bewijs voor verhoogde hersenblootstelling is afkomstig uit onderzoek naar NLCs, aangezien nanogestructureerde lipidendragers van curcumin na intragastrische toediening leidden tot een hogere Cmax in plasma (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), een kortere Tmax (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) en een hogere AUC0–∞ (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L) vergeleken met een suspensie, wat wijst op een verbeterde systemische blootstelling.[13] Dezelfde publicatie vermeldde rechtstreeks dat de NLC-formulering het vermogen van curcumin om de BBB te passeren verbeterde, met een 11.93-voudige toename van de hersen-AUC vergeleken met een suspensie, wat een van de meest directe argumenten is voor lipidendragers voor CNS-blootstelling via de orale route (diermodel).[13]

Aanvullende gegevens geven aan dat oppervlaktemodificatie van SLN (gequaterniseerd chitosan, TMC-SLCN) zorgde voor een gecontroleerde afgifte in gesimuleerde darmvloeistoffen en een "significant hogere" orale biologische beschikbaarheid en hersendistributie van curcumin vergeleken met vrij curcumin, chitosan en ongecoate SLCNs, wat mechanismen van stabiliteit, afgifte en CNS-distributie koppelt in één enkel preklinisch resultaat.[45] In een zebravismodels leidde een curcumin-microemulsie in turmeric oil, ontworpen "voor hersentargeting", tot een 2-voudige verbetering van de plasma-PK en een 1.87-voudige verbetering van de hersen-PK, samen met een verbeterd ruimtelijk geheugen en verminderde oxidatieve stress, wat suggereert dat verbeterde hersenblootstelling via een lipidensysteem geassocieerd kan worden met meetbare functionele effecten in een neurodegeneratiemodel.[46]

In klinische gegevens (mensen) kunnen lipide curcumin-formuleringen zorgen voor een snelle en meetbare absorptie, aangezien een CRM-LF-studie een Tlag rapporteerde van ca. 0.18 h (12 min), een Tmax van 0.60 ± 0.05 h, een Cmax van 183.35 ± 37.54 ng/mL en een AUC0–∞ van 321.12 ± 25.55 ng·h/mL bij een dosis van 750 mg, wat wijst op een snelle absorptiefase en significante systemische blootstelling (zonder CNS-meting).[47]

Een AQUATURM®-studie toonde een >7-voudige toename van de AUC0–12h aan en behield detecteerbare curcumin-spiegels gedurende een volledige 12 h (terwijl het vergelijkingspreparaat bij de meeste deelnemers na 4 h onder de kwantificatielimiet zakte), wat klinisch bewijs levert voor de mogelijkheid van verlengde systemische blootstelling door de formulering (hoewel dit een "wateroplosbare" formulering is en geen klassieke lipide nanoemulsie).[48]

Fosfolipidenformuleringen (fytosoom) vertegenwoordigen een apart paradigma, aangezien een humane crossover-studie aantoonde dat Meriva (een lecithin-formulering van een curcuminoid-mengsel) leidde tot een ~29-voudig hogere totale curcuminoid-absorptie dan een ongeformuleerd mengsel. Er waren echter alleen fase II-metabolieten detecteerbaar, en de plasmaconcentraties waren nog steeds aanzienlijk lager dan vereist voor de remming van de meeste ontstekingsremmende targets van curcumin, wat overinterpretatie van een "meervoudige toename van de biologische beschikbaarheid" als een automatische verbetering van het CNS-effect beperkt.[38]

Resveratrol

Resveratrol vereist formuleringsstrategieën omdat de slechte oplosbaarheid en chemische instabiliteit de biologische beschikbaarheid en biologische voordelen ervan beperken. Reviews wijzen op een trend naar inkapseling en hersentargeting van resveratrol en rechtvaardigen de rol van nanotechnologie bij het mogelijk maken van de BBB-passage door fysisch-chemische eigenschappen te maskeren en de halfwaardetijd te verlengen.[27]

In een in vitro BBB-model verhoogde de functionalisering van SLNs met apolipoproteïne E de permeabiliteit door hCMEC/D3-monolagen, met een 1.8-voudig hogere permeabiliteit voor SLN-ApoE vergeleken met niet-gefunctionaliseerde, wat direct bewijs levert van verbeterd transport over het BBB-model door "ligandering" van de lipide nanodrager.[14]

In in vivo studies ondersteunden SLNs met resveratrol in een rattenmodel met kenmerken van de ziekte van Alzheimer de hypothese van verbeterde "neurale targeting", aangezien SLN/resveratrol de HSP70-expressie viervoudig verhoogde en IL-1β verlaagde, en gedragstesten een verbeterd passief vermijdingsgeheugen in het model lieten zien, wat suggereert dat de lipidedrager het functionele effect van resveratrol in het CNS kan versterken (hoewel de geciteerde passage zelf geen directe hersenconcentraties rapporteert).[49]

In een ander model (Aβ1–42 i.c.v.) stelden nanocapsules met een lipidekern resveratrol in staat om de schadelijke effecten van Aβ1–42 te herstellen, en de auteurs koppelen dit aan een "robuuste toename" van de resveratrolconcentratie in het hersenweefsel die door nanocapsules werd bereikt, wat een interpretatie vertegenwoordigt van het werkzaamheidsmechanisme op basis van hersenblootstelling.[50]

Meer gerichte liposomale strategieën rapporteren gelijktijdige "transport-" en "neurotrofe" effecten, aangezien een resveratrol-liposoom met een ANG-ligand in cellulaire experimenten het vermogen van resveratrol om de BBB te passeren en de neuronale opname verhoogde, en in een muizenverouderingsmodel de cognitieve functie verbeterde door oxidatieve stress en ontsteking in de herstene te verminderen en BDNF te verhogen.[51]

Dergelijke gegevens combineren dus in één enkele interventie: (i) technologische verbetering van de BBB-passage, (ii) verbetering van biomarkers voor ontsteking/oxidatieve stress en (iii) toename van een neurotrofe factor, wat significant is voor het narratief van "neurogenese" en plasticiteit, hoewel het bewijs afkomstig is uit een diermodel en een specifiek liposomaal platform, en niet uit orale LFHC.[51]

Bacopa monnieri

In het geval van Bacopa monnieri wordt aangegeven dat bacoside A een lage wateroplosbaarheid en "BBB-beperking" heeft, wat de biologische beschikbaarheid en klinische werkzaamheid bij neurodegeneratieve ziekten beperkt, wat een rationale biedt voor dragerstrategieën zoals niosomen.[52]

Een studie naar een niosomale formulering van een bacoside A-rijke fractie (Fort-BAF) omvatte een in vivo beoordeling van de procognitieve eigenschappen in vergelijking met de fractie alleen, en de auteurs concluderen dat niosomen de stabiliteit en biologische beschikbaarheid van Fort-BAF significant kunnen verbeteren, wat suggereert dat vesikalische systemen CNS-gerichte afgifte kunnen ondersteunen.[52]

Op het gebied van zelf-nano-emulgerende systemen werd aangetoond dat om de oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid van slecht oplosbare bacosiden te verhogen, SNEDDS met verschillende oliën/surfactants/co-surfactants werden gebruikt, en werd een "nieuwe lipofiele formulering" geëvalueerd op hersenpenetratie en farmacokinetisch profiel in ratten, waarmee Bacopa rechtstreeks wordt gekoppeld aan het paradigma van lipide nanosystemen voor CNS-blootstelling (hoewel de geciteerde passage geen PK-cijfers bevat).[53]

Wat betreft nootrope mechanismen geeft een review aan dat Bacopa onder andere werkt door modulatie van neurotransmittersystemen, waaronder noradrenaline en dopamine, wat een directe link legt met het narratief van "catecholamine-homeostase" terwijl de noodzaak voor directe catecholamine-toevoer over de BBB wordt omzeild.[15, 54]

Withania somnifera

Wat betreft neurogenese geeft een review aan dat preklinische studies suggereren dat withanoliden neurogenese kunnen bevorderen, kunnen beschermen tegen neurodegeneratieve ziekten en oxidatieve stress en ontsteking kunnen verminderen, en dat vooruitgang in toedieningsmethoden (liposomaal en nanoemulsie) hun biologische beschikbaarheid verbetert.[55]

Op cellulair niveau werd aangetoond dat MPEG-PCL-nanodeeltjes die Withania somnifera-extract (WSE) bevatten, effectief worden opgenomen door U251-cellen en een grotere bescherming bieden tegen oxidatieve schade (95.1%) dan PCL met WSE (56.4%) en vrij WSE (39.0%), wat de hypothese ondersteunt dat inkapseling de effectiviteit van de werking onder omstandigheden van oxidatieve stress verhoogt (bij afwezigheid van directe meting van de BBB-passage).[56]

Ginkgo biloba

In een rattenstudie werden na een eenmalige orale toediening van 600 mg/kg gestandaardiseerd extract EGb 761® significante concentraties van ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) en bilobalide (Bb) aangetoond in plasma en het CNS, waarbij de hersenconcentraties snel stegen tot 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) en 98 ng/g (Bb), wat direct bewijs levert dat geselecteerde terpene trilactones het CNS binnendringen via de orale route in een diermodel.[18]

In een review wordt gesteld dat significante niveaus van TTLs en Ginkgo biloba-flavonoïden de BBB passeren en het CNS van ratten binnendringen na orale toediening van GBE, wat de algemeenheid van de waarneming ondersteunt, hoewel er geen specifieke PK-parameters worden vermeld.[57]

Tegelijkertijd suggereren in vitro transportmodellen het bestaan van absorptie- en effluxbeperkingen, aangezien een lage permeabiliteit in de absorptieve richting (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) en een significant hogere flux in de secretoire richting (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) werden waargenomen in het MDR-MDCK-model. Dit is consistent met remming van de netto-absorptie door effluxmechanismen en geeft aan dat lipide formuleringen die de efflux verminderen of de solubilisatie verbeteren, in deze context nuttig kunnen zijn.[32, 58]

Omgekeerd verhoogde co-toediening van Ginkgo biloba-extract met een mengsel van sesame extract en turmeric oil de concentratie van ginkgolide A in de muizenhersenen in vergelijking met GBE alleen, wat suggereert dat olie-co-formuleringen de hersenblootstelling van TTLs kunnen verhogen.[59]

α-Asarone

In dierstudies zorgden lipiden-nanodeeltjes (A-LNPs) voor een "verlengde en aanhoudende" afgifte van α-asarone, en na intraveneuze toediening werden significant hogere concentraties van α-asarone waargenomen in plasma- en hersenparenchymfracties vergeleken met vrij α-asarone, wat het vermogen van A-LNPs bevestigt om therapeutische plasmaconcentraties te handhaven en gelijktijdig transport over de BBB te bewerkstelligen.[16]

Dit resultaat is belangrijk voor de stelling van "stabilisatie van het blootstellingsprofiel", maar er moet worden benadrukt dat dit voortkomt uit intraveneuze toediening en dus niet direct de effectiviteit van orale LFHCs bewijst in deze klasse van verbindingen.[16]

Andrographolide

Andrographolide wordt beschreven als een verbinding met een lage biologische beschikbaarheid, slechte wateroplosbaarheid en hoge chemische en metabole instabiliteit, wat de formulering ervan in lipiden-nanodeeltjes rechtvaardigt.[17]

In in vitro studies werd aangetoond dat nanodeeltjes de permeabiliteit van andrographolide verbeterden vergeleken met de vrije vorm, en na intraveneuze toediening werden fluorescerende SLNs gedetecteerd in het hersenparenchym buiten het vaatbed, wat het vermogen van deze drager en/of de lading ervan bevestigt om de BBB te "overwinnen" in een diermodel.[17]

Cannabidiol

In muizenstudies en een in vitro BBB-model bereikten met "cannabinoïden gedecoreerde" lipiden-nanocapsules (LNCs) de hoogste hersentargeting-capaciteit voor de kleinste deeltjesgrootten, en de verbetering van hersentargeting na CBD-conjugatie aan LNCs overtrof met een factor zes de verbetering die werd waargenomen voor de klinische "G-Technology"-strategie.[60]

Dit resultaat benadrukt het belang van het ontwerp van dragergrootte en oppervlaktefunctionalisering voor BBB-transport en hersendistributie, hoewel het platform gespecialiseerd is en niet gelijkwaardig aan klassieke orale SEDDS in LFHC.[60]

7. Mechanismen van verhoogde hersenpenetratie

Overzichtsliteratuur geeft aan dat nanoschalige nano-emulsiedruppels de intestinale en BBB-permeabiliteit kunnen verbeteren, waardoor de geneesmiddelpermeabiliteit in de systemische circulatie en de hersenen toeneemt, wat wijst op een gelijktijdig effect op de absorptie- en CNS-distributiefasen.[7] Tegelijkertijd benadrukken reviews dat de afgifte van fytochemicaliën door lipide nanodeeltjes de fysiologische stabiliteit verbetert, de BBB-passage bevordert en de accumulatie in hersenweefsel verhoogt, wat een algemeen mechanistisch kader biedt, ongeacht de specifieke chemie van de lading.[29]

Voor BBB-gerichte systemen suggereert in-vitro-bewijs een rol voor transporters en ligandatie, aangezien een met glucosylceramide (GlcCer) gefunctionaliseerde nano-emulsie werd ontworpen om gebruik te maken van glucosetransporter-afhankelijke (GLUT) opname, waarbij kwantitatief een 1,6-voudige toename van de neuronale opname en een 1,4-voudige verbetering van het endotheliaal transport werden waargenomen in vergelijking met niet-gerichte controles.[61] Analoog hieraan verhoogde de functionalisering van SLNs met apolipoproteïne E de permeabiliteit van resveratrol door hCMEC/D3-monolagen met een factor 1,8, wat consistent is met het concept dat oppervlaktefunctionalisering het transendotheliaal transport in BBB-modellen kan verbeteren.[14]

Voor zelf-nano-emulgerende systemen is het mechanisme om het geneesmiddel in een opgeloste vorm te houden en de vorming van een stabiele emulsie op de absorptieplaats cruciaal, aangezien SEDDS het geneesmiddel opgelost houden in gastro-intestinale vloeistoffen en de vorming van stabiele emulsies vergemakkelijken die de absorptie verbeteren, wat een noodzakelijke voorwaarde is voor het bereiken van voldoende systemische blootstelling voor CNS-distributie.[8]

In de context van SNEDDS wordt de multi-mechanistische toename van de biologische beschikbaarheid benadrukt, inclusief een vermindering van het intra-enterocytaire metabolisme (CYP P450), een vermindering van de P-gp-efflux en het omzeilen van het first-pass-effect via lymfatische absorptie, wat een logisch mechanisme vormt voor het "afvlakken" van het systemische blootstellingsprofiel voor lipofiele verbindingen.[34]

Tot slot is het vanuit het perspectief van hersenblootstelling belangrijk om onderscheid te maken tussen "systemische biologische beschikbaarheid" en "hersenbiologische beschikbaarheid", omdat zelfs wanneer een lipidensysteem de plasmaconcentraties verhoogt, de BBB de meeste natieve fytochemicaliën nog steeds tegenhoudt via tight junctions en efflux, en daarom is een toename van de plasma-AUC een noodzakelijke maar niet voldoende voorwaarde voor een effectieve hersenblootstelling.[2, 4]

8. Catecholaminen en neurogenese

In het noötropische narratief worden botanische verbindingen vaak gepresenteerd als ondersteunend voor "catecholamine-homeostase" en neuroplasticiteit, maar een fundamentele beperking is dat catecholaminen over het algemeen de rijpe BBB niet passeren buiten de periventriculaire gebieden. Dit vereist dat "homeostase" wordt begrepen als een indirect effect binnen het CNS (bijv. modulatie van neurotransmissie, neuroinflammatie, neurotrofie), in plaats van als een directe toevoer van dopamine of noradrenaline aan de hersenen na orale toediening.[15]

Vanuit het perspectief van BBB-mechanismen en oxidatieve stress kan dopamine de barrière beschermen tegen door H2O2-geïnduceerde hyperpermeabiliteit door het behoud van de integriteit van tight junctions en het cytoskelet en door het remmen van het NLRP3-inflammasoom. Dit geeft aan dat catecholaminesignalering het micro-milieu van de BBB kan beïnvloeden en mogelijk indirect de distributie van verbindingen naar het CNS kan beïnvloeden onder pathologische omstandigheden.[23]

Wat betreft botanische extracten geeft een overzicht van de mechanismen van Bacopa monnieri aan dat de plant neurotransmittersystemen kan moduleren, waaronder noradrenaline en dopamine. Dit zorgt voor een directe link met het catecholaminerge systeem, zelfs al lost het de vraag niet op in welke mate deze effecten afhankelijk zijn van BBB-penetratie door bacosiden of hun metabolieten.[54]

Op het gebied van neurogenese zijn er preklinische gegevens voor withanoliden, waarbij een review aantoont dat ze neurogenese kunnen stimuleren en neuroprotectieve effecten kunnen uitoefenen, en een verbeterde biologische beschikbaarheid wordt ondersteund door vooruitgang in liposomale en nano-emulsieformuleringen.[55] Bovendien leidde behandeling met polydatine in het Ts65Dn-model (downsyndroom) van P3 tot P15 tot een volledig herstel van de neurogenese, het aantal neuronen en de dendrietontwikkeling. Bij behandeling tot de adolescentie (~P50) werd een volledig herstel van het hippocampusafhankelijke geheugen waargenomen zonder nadelige effecten op het lichaams- en hersengewicht, wat een sterk pro-neurogenese en pro-cognitief signaal afgeeft voor een geselecteerd polyfenol (zonder direct verband met nanoformulering).[62]

Omgekeerd combineert een op de hersenen gericht liposomaal systeem (ANG-RES-LIP) in het geval van resveratrol een verhoogd vermogen om de BBB te passeren en neuronale opname met een verbeterde cognitieve functie en verhoogd BDNF in de muizenhersenen, wat consistent is met de hypothese dat een verbeterde afgifte aan het CNS neurotrofe assen kan versterken die belangrijk zijn voor plasticiteit.[51]

9. Beperkingen

Het bewijs voor verbeterde CNS-afgifte door lipide nanocarriers is wisselend, aangezien veel gegevens betrekking hebben op in-vitromodellen (bijv. permeabiliteit door hCMEC/D3) of intraveneuze toediening, wat directe extrapolatie naar orale nutraceutische producten in capsules beperkt.[14, 16] Zelfs wanneer er orale gegevens met een verhoogde plasma-AUC beschikbaar zijn, kan de BBB de penetratie nog steeds beperken via tight junctions, metabolisme en efflux, wat betekent dat een verhoogde systemische blootstelling geen garantie is voor blootstelling van de hersenen, en conclusies voorzichtig moeten worden getrokken.[2, 4]

Op het gebied van curcumine zijn ook interpretatierisico's duidelijk zichtbaar, aangezien ondanks een 29-voudige toename van de absorptie na fosfolipidenformulering (Meriva), alleen fase II-metabolieten detecteerbaar waren, en de plasmaconcentraties nog steeds lager waren dan vereist om veel ontstekingsremmende targets in vitro te remmen, wat het eenvoudige narratief van "hogere biologische beschikbaarheid, sterker biologisch effect" ondermijnt.[38] Daarnaast wijst een review over curcumine op het probleem dat de concentraties van vrije, bioactieve curcumine in het plasma niet gekwantificeerd zijn, wat vergelijkingen tussen formuleringen (nano-emulsies, micellen, liposomen, enz.) bemoeilijkt en het lastig maakt om af te leiden welk deel werkelijk beschikbaar is voor CNS-distributie.[28]

Met betrekking tot "bioenhancers" (bijv. piperine) schetst de literatuur een uiteenlopend beeld: aan de ene kant wordt gerapporteerd dat piperine effectief kan penetreren en zich homogeen kan verdelen in de hersenen met hersen-tot-plasma AUC0→∞-ratio's van 0.95 (totaal) en 1.10 (ongebonden), wat het potentieel voor CNS-blootstelling ondersteunt.[63] Aan de andere kant geeft een review aan dat eerdere rapporten slechte PK-eigenschappen van piperine documenteerden, waaronder BBB-permeabiliteit, wat wijst op de noodzaak van voorzichtigheid en verificatie afhankelijk van de dosis, formulering en analysemethoden.[64] Daarnaast belicht een veiligheidsevaluatie van piperine risico's en beperkingen (slechte wateroplosbaarheid, dosisafhankelijke toxiciteit, reproductieve en hepatische risico's, en potentieel significante geneesmiddelinteracties als gevolg van CYP3A4- en P-gp-remming), wat bijzonder relevant is bij het overwegen van het gebruik ervan in "slimme" nootropische formuleringen die de blootstelling aan meerdere stoffen tegelijkertijd verhogen.[65]

Met betrekking tot LFHC-technologie moet worden opgemerkt dat het geciteerde bewijs voor SNEDDS-inkapseling betrekking heeft op SNEGs-granulaten in harde capsules en een verhoogde afgifte en permeatie in intestinale modellen laat zien, maar nog geen bewijs vormt voor een verhoogde blootstelling van de hersenen of klinische verbetering van de cognitieve functie voor specifieke botanicals in LFHC-vorm.[11]

10. Richtingen voor toekomstig onderzoek

Aangezien de BBB de meeste natieve fytochemicaliën beperkt door tight junction-selectiviteit, metabolisme, lage oplosbaarheid en transporter-efflux, zou toekomstig onderzoek de ontwikkeling van formuleringen moeten combineren met directe metingen van hersenblootstelling en de beoordeling van transportmechanismen, in plaats van uitsluitend te vertrouwen op een verhoogde plasma-AUC.[4] Gegevens over GLUT-gerichte systemen (GlcCer) en over ApoE- of ligand (ANG)-functionalisatie tonen aan dat oppervlaktefunctionalisatie het transport in BBB-modellen en/of cognitieve effecten en BDNF kan verbeteren, wat verder onderzoek naar "ligand-gerichte" nanocarriers voor zeer lipofiele botanische stoffen en/of stoffen met beperkte BBB-penetratie rechtvaardigt.[14, 51, 61]

In parallel dient de ontwikkeling van LFHC rekening te houden met dispersieparameters en het risico op precipitatie na verdunning in het maag-darmkanaal, aangezien het succes van de absorptie uit een lipideformulering afhangt van deeltjes/emulgering, dispersiesnelheid en precipitatie, wat een testbare set van kritische kwaliteitskenmerken (CQA/CPP) vormt in productontwikkeling (zelfs als specifieke productieparameters voor inkapseling niet worden behandeld in de geciteerde bronnen).[42] Aangezien SNEDDS de biologische beschikbaarheid kan verhogen door P-gp-efflux te verminderen en het first-pass-metabolisme te omzeilen via lymfatische absorptie, is een rationele richting het ontwerpen van formuleringen die "lymfatische omleiding" voor lipofiele botanische stoffen maximaliseren, analoog aan discussies over CBD en chylomicronen, om vervolgens te verifiëren of een verhoogde systemische blootstelling zich vertaalt in CNS-blootstelling.[34, 40]

Alternatieve toedieningswegen (bijv. intranasaal) worden besproken in de context van SEDDS, aangezien de neusholte een gedeeltelijk directe afgifte aan de hersenen mogelijk kan maken, waarbij de BBB wordt omzeild, en tegelijkertijd het hepatische first-pass-effect vermijdt, wat de systemische biologische beschikbaarheid van sterk gemetaboliseerde verbindingen kan verhogen. Het combineren van de voordelen van SEDDS en de intranasale route kan de hersentargeting en biologische beschikbaarheid verhogen.[30, 66] Hoewel dit een ander paradigma is dan orale LFHC, kan het dienen als referentiepunt voor toekomstige onderzoeksprogramma's op het gebied van "cognitieve prestaties" wanneer het doel is om de hersenblootstelling te maximaliseren en tegelijkertijd de variabiliteit in GI-absorptie te beperken.[30, 66]

11. Conclusies

Literatuuronderzoek en preklinisch bewijs ondersteunen de stelling dat lipide nanodragers (nano-emulsies, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomen) de stabiliteit en biologische beschikbaarheid van fytochemicaliën kunnen verhogen en hun passage over de BBB en accumulatie in de hersenen kunnen bevorderen in vergelijking met vrije vormen, wat een wetenschappelijke rechtvaardiging biedt voor het ontwerp van "lipofiele inkapseling van botanicals" in nootropica.[6, 29] Het sterkste bewijs voor "hersenblootstelling" in het gepresenteerde materiaal omvat onder andere een 11.93-voudige toename van de hersen-AUC voor oraal curcumin NLC, detectie van SLN buiten het hersenvaatstelsel voor andrographolide na IV, en meetbare concentraties van GA/GB/Bb in de hersenen na orale EGb 761®, wat aantoont dat geselecteerde botanische of natuurlijke lipofiele verbindingen meetbare CNS-blootstelling kunnen bereiken wanneer de distributiebarrière en PK worden aangepakt in het formuleringsontwerp en/of de selectie van de verbinding.[13, 17, 18]

Technologisch gezien komen de argumenten voor LFHC als praktische toedieningsvorm voort uit het feit dat SEDDS mengsels zijn die kunnen worden toegediend in zachte of harde gelatinecapsules, en voorbeelden van SNEGs in harde capsules een 2–3-voudige toename in afgifte en een 2-voudige toename in permeabiliteit in darmmodellen laten zien, wat de hypothese ondersteunt dat ingekapselde zelf-nano-emulgerende systemen de orale absorptiestap voor lipofiele moleculen kunnen verbeteren.[10, 11]

Tegelijkertijd moet "catecholamine-homeostase" voorzichtig worden geformuleerd, aangezien catecholamines doorgaans de rijpe BBB niet passeren, en de werkelijke werkingsmechanismen van botanicals en hun formuleringen in het CNS daarom indirect zullen zijn (bijv. modulatie van neurotransmissie of neurotrofie, zoals in gegevens over Bacopa of BDNF na gerichte resveratrol-liposomen), in plaats van gebaseerd op directe afgifte van dopamine of norepinephrine aan de hersenen.[15, 51, 54] Toekomstig werk moet, om de aanduiding van een "farmaceutische" BBB-penetratietechnologie op het gebied van nootropica te verdienen, het volgende combineren:

1. rigoureuze PK-methoden (inclusief differentiatie van vrije vorm en metabolieten),
2. directe CNS-blootstellingsmetingen, en
3. het ontwerp van lipidensystemen met controle over precipitatie/dispersie en potentiële ligandering, wat direct volgt uit waarnemingen over de beperkingen van de bepaling van vrije curcumin, de afhankelijkheid van absorptie van dispersie en de voordelen van functionalisering in BBB-modellen.[14, 28, 42]