Növényi hatóanyagok lipid nanoformulációi folyadékkal töltött kemény kapszulákban (LFHC) mint stratégia lipofil molekulák központi idegrendszerbe (CNS) történő eljuttatására: A farmakokinetikai alapelvek, a vér-agy gát transzportmechanizmusai és a nootropikus catecholaminerg rendszer támogatásának implikációi – kritikai áttekintés
Absztrakt
A vér-agy gát (BBB) kulcsfontosságú akadályt jelent a központi idegrendszer (CNS) betegségeinek kezelésében, mivel szabályozza az anyagok agyba történő bejutását és fenntartja a CNS homeosztázisát, miközben számos vegyület esetében korlátozza az átjutást.[1–3] A gyakorlatban a BBB korlátozza számos fitokemikália agyi expozícióját – többek között a tight junction szelektivitás, a gyors metabolizmus, az alacsony oldhatóság és a transzporter-efflux miatt –, ami csökkenti a klinikai transzlációt, és indokolja a lipid nanohordozókon alapuló „enabling” stratégiák alkalmazását.[4, 5] Ezzel egyidejűleg számos fitokemikália kedvezőtlen farmakokinetikai profillal rendelkezik, a nanohordozókat pedig olyan transzportrendszerekként írják le, amelyek növelik a biohasznosulást, a stabilitást és a célbajuttatást, kiindulópontként szolgálva olyan orális rendszerek tervezéséhez, amelyek stabilizálják és szolubilizálják a lipofil hatóanyag-tartalmat (payload).[6] Jelen áttekintés célja azon adatok kritikai szintézise, amelyek azt mutatják, hogy a lipid nanoformulák (nanoemulziók, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposzómák és foszfolipid-komplexek) fokozhatják a növényi hatóanyagok szisztémás és/vagy agyi expozícióját, továbbá annak bemutatása, hogy a bizonyítékok hol maradnak közvetettek (a plazma AUC növekedése), szemben a közvetlen mérésekkel (koncentrációmérés az agyban vagy BBB-modellekben).[7–9] Konkrétan a folyadékkal töltött kemény kapszulák (LFHC) technológiáját tárgyaljuk mint platformot az olaj–felületaktív anyag–társ-felületaktív anyag keverékek (SEDDS) bevitelére – amelyek lágy vagy kemény zselatin kapszulákban adagolható stabil elegyek –, valamint bemutatjuk a kemény kapszulákban lévő ön-nanoemulgeáló granulátumokra vonatkozó adatokat, amelyek fokozzák a lipofil gyógyszerek felszabadulását és permeációját bélmodellekben.[10, 11] Az áttekintés számszerű példákat gyűjt össze a megnövekedett biohasznosulásra (pl. curcuminoid nanoemulzió: a teljes curcuminoid biohasznosulás 46% a diszperzióban mért 8.7%-kal szemben; vagy orális curcumin NLC: 11.93-szoros növekedés az agyi AUC értékben) és a BBB-modellekben tapasztalható fokozott permeabilitásra (pl. az ApoE-funkcionalizált resveratrol-SLN permeabilitásának 1.8-szeres növekedése hCMEC/D3 monorétegeken keresztül).[12–14] A neurofarmakológiai részben kiemelésre kerül a „catecholamine paradoxon”: a catecholaminok jellemzően nem jutnak át a kifejlett BBB-n (a periventrikuláris területeken kívül), így az orális növényi hatóanyagok által elért „catecholamine homeosztázis” inkább közvetett módon (szignalizáció, enzimek, neurotrófia modulálása), semmint a dopamine vagy norepinephrine agyba történő közvetlen eljuttatása révén valósul meg.[15] A következtetések azt mutatják, hogy a leginkább megalapozott megállapítások a következők: (i) javult szisztémás expozíció a lipid formulációkat követően, (ii) preklinikai bizonyítékok megléte a fokozott agyi expozícióra egyes kiválasztott vegyületek esetében (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), valamint (iii) a nootropikus termékekre való óvatos extrapoláció szükségessége, mivel egyes adatok intravénás alkalmazásra vagy in vitro modellekre vonatkoznak, nem pedig a humán populációban alkalmazott orális LFHC-ra.[13, 16–18]
Keywords
Az áttekintés fókuszában a vér-agy gát, a nanoemulziók, a SEDDS/SNEDDS, a szilárd lipid nanorészecskék (SLN/NLC), a folyadékkal töltött kemény kapszulák, valamint a korlátozott biohasznosulású és agyi bejutású növényi vegyületek állnak.[4, 7, 9, 19]
1. Bevezetés
A CNS betegségek terápiájának legnagyobb akadálya a gyógyszerek átjutása a BBB-n, amely fizikai gátként szabályozza az anyagok beáramlását és biztosítja a CNS homeosztázisát.[1, 2] A fitokemikáliák összefüggésében a probléma kétrétű: a korlátozott szisztémás hozzáférhetőség és a korlátozott agyi expozíció, mivel a BBB „a gyakorlatban” korlátozza a legtöbb natív fitokemikáliát a tight junction szelektivitás, a gyors metabolizmus, az alacsony oldhatóság és a transzporter efflux miatt.[4] Az összefoglaló szakirodalom hangsúlyozza, hogy a BBB egyedülálló tulajdonságai jelentősen korlátozzák a fitokemikáliák célövezetbe jutását, és ezáltal korlátozzák a klinikai transzlációt, közvetlen létjogosultságot biztosítva azoknak a nanohordozó platformoknak, amelyek lehetővé teszik a nem permeábilis vegyületek agyba történő juttatásának „optimalizálását”.[5]
Számos növényi hatóanyag közös nevezője a kedvezőtlen farmakokinetikai profil, amely korlátozza a farmakológiai aktivitást, a nanotechnológiát pedig a fitokemikáliák célbajuttatásának, biohasznosulásának, biokompatibilitásának és stabilitásának javítására szolgáló eszközként jelölik meg.[6] Ezzel párhuzamosan a neurológiai területen megjelenő nanomedicina-összefoglalók a lipidhordozókat olyan megközelítésként írják le, amelynek célja a BBB-n való átjutás a neurológiai betegségek terápiájának javítása és a toxicitás biomimetikus módon történő minimalizálása érdekében, beleértve a természetes eredetű vegyületeket is, mint például a resveratrol vagy a curcumin.[20]
Ebben az összefüggésben különösen vonzóak azok a lipidplatformok, amelyek a perorális alkalmazást követően szolubilizált állapotban tartják a hatóanyagot, és mikro-/nanoemulziókat képeznek a gastrointestinalis környezetben, mivel a SEDDS oldott formában tartja a gyógyszert, megkönnyíti a stabil emulziók képződését a célhelyen, és fokozza az abszorpciót.[8] Ugyancsak fontos, hogy a SEDDS rendszereket olaj, szurfaktáns és koszurfaktáns oldott aktív hatóanyaggal alkotott keverékekként írják le, amelyek fizikailag stabilak, és perorálisan lágy vagy kemény zselatin kapszulákban adagolhatók, közvetlen alapot biztosítva az LFHC koncepciójához, mint a folyékony lipidkeverékek gyógyszerformájához a táplálékkiegészítésben és a gyógyszerészeti gyakorlatban.[10]
2. Vér-agy gát
A BBB-t olyan fizikai gátként írják le, amely szabályozza az anyagok agyba jutását és biztosítja a CNS homeosztázisát, ami különösen megnehezíti a terápiás készítmények CNS-be történő eljuttatását.[1, 2] A fitokemikáliák kontextusában az összefoglaló tanulmányok kifejezetten kijelentik, hogy a BBB korlátozza a legtöbb natív növényi molekula bejutását a tight junction szelektivitás, a gyors metabolizmus, az alacsony oldhatóság és a transzporter efflux révén, ami a cerebrális endothelium és a perivaszkuláris környezet szintjén jelentkező fő gátak szintetikus leírása.[4]
Kísérleti bizonyítékok utalnak arra, hogy a barrier integritása dinamikus, és a gyulladástól, valamint endogén tényezőktől függően gyengülhet vagy erősödhet, mivel a kortisztatin-hiány prediszponál az endothel gyengülésére – fokozott permeabilitással és a tight junction szerkezetének felbomlásával –, miközben a kortisztatin alkalmazása visszafordítja a hiperpermeabilitást és csökkenti a BBB szivárgását in vivo egy LPS-modellben.[21]
Mechanisztikus szempontból az is lényeges, hogy egy humán BBB-károsodási modellben (in vitro ko-kultúra) a károsító hatások növelik a „labilis vas-poolt” (LIP) és zavart okoznak a stresszútvonalakban (HIF2α), egy vaskelátor (Desferal, DFO) pedig megmenti az endothelsejtek túlélését, ami azt jelzi, hogy a metabolikus stresszútvonalak szorosan kapcsolódnak a barrier integritásához, és új dimenziót nyithatnak a stabil agyi expozíciót támogató intervenciók tervezésében.[22]
Catecholamine Paradox
A „katekolamin homeosztázis” ígéretének egyik kulcsfontosságú korlátja az a tény, hogy a katekolaminok általában képtelenek átjutni az érett BBB-n és bejutni az agyba, kivéve a periventrikuláris területeket, ahol a BBB hiányzik vagy defektusos.[15]
Patkánymodellben azt is kimutatták, hogy a különböző agyterületeken a BBB a születés után szekvenciálisan alakul ki: először a fizikai és ionrestriktív elemek jönnek létre, majd később fejlődnek ki az enzimatikus elemek, ami rávilágít arra, hogy a katekolaminszerű molekulákkal szembeni permeabilitás nemcsak a molekula tulajdonságaitól, hanem a barrier állapotától/stádiumától is függ.[15]
Másrészről maga a dopamin is képes modulálni a barrier tulajdonságait, mivel oxidatív stressz (H2O2) körülmények között a dopamin és az A68930 agonista csökkentik a monoréteg hiperpermeabilitását, védik a tight junction integritását és az aktin citoszkeleton szerveződését, és ez a védő mechanizmus az NLRP3 inflammaszóma gátlásához, nem pedig a közvetlen ROS-gátláshoz kapcsolódik.[23]
Következésképpen nootróp kontextusban érdemes különbséget tenni a következők között: (i) a katekolaminok közvetlen bevitele a CNS-be (ami a BBB-n keresztül általában hatástalan) és (ii) a CNS környezetének és endotheljének közvetett modulációja, ami befolyásolhatja az agyon belüli neuroinflammatorikus és neurotróf „homeosztázist”.[15, 23]
Pharmacological Modulation of Permeability
Léteznek stratégiák a BBB megnyitására is, mint például a NEO100, amely a vizsgálatok szerint reverzibilis és nem toxikus módon nyitja meg a BBB-t in vitro és in vivo, és fokozza számos terápiás ágens agyba jutását; mechanizmusát tekintve hatást gyakorol a különböző BBB transzportútvonalakra, valamint a tight junction fehérjék transzlokációjára a membránból a citoplazmába az agyi endothelsejtekben.[24]
A növényi készítmények szempontjából azonban egy ilyen stratégia kvalitatíve eltér a szolubilizáción és a szisztémás expozíció növelésén alapuló megközelítésektől, és az étrend-kiegészítők területén történő alkalmazása szigorú biztonsági értékelést, valamint a BBB permeabilitásának átmeneti növekedéséből adódó előny-kockázat arány mérlegelését igényelné.[24]
3. Lipofil fitovegyületek farmakokinetikai kihívásai
A fitovegyületek a neurológiában gyakran korlátozott klinikai transzlációt mutatnak, mivel a BBB korlátozza a célszövetekhez való hozzáférésüket, és a szakirodalom hangsúlyozza, hogy számos fitovegyület polaritása és „nagy mérete” gátolja a szelektív vér-agy gáton való átjutást.[5, 25] Ezenkívül a korlátok nem érnek véget a BBB-nél: az összefoglaló tanulmányok rámutatnak, hogy a fitovegyületek kedvezőtlen farmakokinetikai profillal rendelkeznek, ami korlátozza farmakológiai aktivitásukat, és a biohasznosulás, valamint a stabilitás javítása gyakran a mérhető biológiai hatások elérésének szükséges feltétele.[6]
A curcumin egy példa a kedvező tulajdonságokkal (beleértve az antioxidáns és gyulladáscsökkentő aktivitást) rendelkező vegyületekre, amely ugyanakkor alacsony orális biohasznosulást mutat a fiziológiás pH-n való instabilitás, az alacsony vízoldékonyság és a gyors metabolizmus miatt, ami ösztönzi az expozíciót javító formulációk fejlesztését.[26]
Hasonlóképpen, a resveratrol formulációs korlátokkal küzd, mivel alacsony vízoldékonyságot és kémiai instabilitást mutat (hőmérséklet, pH, UV vagy enzimek hatására történő izomerizációs degradáció), ami alacsony biohasznosulást és korlátozott biológiai előnyöket eredményez.[27]
Érdemes megjegyezni, hogy még akkor is, ha egy formula növeli a plazmaexpozíciót, a biohasznosulás értelmezését analitikai problémák nehezíthetik meg, mivel egy curcuminról szóló összefoglaló tanulmány rámutat, hogy „a szabad, bioaktív curcumin szintje a plazmában nem kerül meghatározásra”, számos nano-/lipidformuláció létezése ellenére, ami korlátozza a tanulmányok összehasonlíthatóságát és az aktív forma „valós” expozíciójára való transzlációját.[28]
4. Lipid alapú hordozórendszerek
A lipid nanohordozókat a BBB-n keresztüli gyógyszerbejuttatás javítására, valamint a biohasznosulás és a célzási specificitás növelésére fejlesztik; az irodalmi áttekintések rávilágítanak a természetes eredetű vegyületekkel terhelt lipid hordozók alkalmazására az agyi célba juttatás és a terápiás potenciál fokozása érdekében neurológiai betegségekben.[3, 20] Ezzel párhuzamosan a szakirodalom jelzi, hogy a fitokemikáliák lipid nanohordozókba történő enkapszulációja a szabad formához képest javítja a fiziológiás stabilitást, elősegíti a BBB-n való átjutást és fokozza az agyszövetben való felhalmozódást, ami általános kiindulópontot ad a „botanikumok lipofil enkapszulációja” számára.[25, 29]
Lipid alapú rendszerek osztályai
A SEDDS rendszerek olyan olajok, felületaktív anyagok és ko-szurfaktánsok keverékeként határozhatók meg, amelyek vízzel történő hígításkor mikro- vagy nanoemulziókat képeznek, és képesek nagy mennyiségű lipofil gyógyszert hordozni. Céljaik közé tartozik a felszívódás helyén történő kicsapódás korlátozása, a felszívó membránokon keresztüli permeáció fokozása, valamint a labilis molekulák enzimatikus aktivitással szembeni stabilitásának javítása.[30] A SNEDDS rendszereket olyan lipidekből, felületaktív anyagokból és ko-szolvensekből álló rendszerekként írják le, amelyek vízzel való keveredéskor spontán nanoemulziókat képeznek, folyékony vagy szilárd formában is kialakíthatók, és olyan mechanizmusok révén javítják a felszívódást, mint a fázishatár-felület növelése, a degradáció elleni védelem és a limfás transzport megkönnyítése.[31] Az összefoglaló tanulmányok hangsúlyozzák, hogy a SNEDDS előnyös tulajdonságai közé tartozik a jobb oldhatóság, oldódási sebesség és permeabilitás, a bélfalban történő csökkent metabolizmus, a csökkent P-gp efflux, valamint a first-pass hatás megkerülése a limfás transzport stimulálása révén.[32]
A lipid nanorészecskéket (beleértve az SLN és NLC rendszereket) a BBB „megkerülésének” és az agyi biohasznosulás javításának egyik hatékony módszereként írják le, és az SLN, valamint az NLC különösen intenzíven kutatott az agyi célba juttatás összefüggésében.[9] A resveratrol esetében jelzik, hogy a „nanotechnológia szerepe” a neurológiában abból az igényből adódik, hogy elfedje a gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságait a felezési idejük meghosszabbítása és a BBB-n való átjutás lehetővé tétele érdekében, és a resveratrolt gyakran többek között liposzómákba és lipid nanorészecskékbe kapszulázzák.[27]
A nanoemulziók esetében amellett érvelnek, hogy a nanoméretű cseppek javítják a bél- és a BBB-permeabilitást, ami fokozott gyógyszer-permeációhoz vezet a szisztémás keringésben és az agyban; a nanoemulziók tipikus cseppméret-tartományát 50–500 nm-ben határozzák meg a lipofil bioaktív anyagok kolloid hordozórendszereiről szóló áttekintésben.[7, 33]
Az alábbi táblázat összefoglalja a lipid alapú gyógyszerhordozó rendszerek kiválasztott osztályait az összetétel meghatározása, a rendelkezésre álló adatok szerinti tipikus részecske-/cseppméretek és a szisztémás vagy agyi expozíció javításával kapcsolatos példaszerű alkalmazások szempontjából.
| LBDDS osztálya | Összetétel és viselkedés hígításkor | Példa méretre | Példa az alkalmazási célra |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsion | A nanoméretű cseppek célja a bél- és a BBB-permeabilitás javítása, valamint a keringésben és az agyban való expozíció fokozása.[7] | 50–500 nm a lipofil anyagok kolloid nanoemulziós rendszereinek kontextusában (általános tartomány).[33] | Lipofil bioaktív anyagok (pl. D3) fokozott biohasznosulása és stabilitása, valamint javult szisztémás expozíció.[33] |
| SEDDS | Olaj, felületaktív anyag és ko-szurfaktáns izotróp keverékei, amelyek vízzel történő hígításkor mikro-/nanoemulziókat képeznek; a célok közé tartozik a kicsapódás korlátozása, a permeáció javítása és az enzimekkel szembeni stabilitás.[30] | A hivatkozott definíciókban nincs számszerűen meghatározva; a végeredmény egy mikro-/nanoemulzió hígításkor.[30] | A gyógyszer szolubilizált állapotban tartása a GI-folyadékokban és stabil emulzió képzése, amely fokozza a felszívódást, valamint alkalmazások neurológiai betegségekben (a BBB-n való átjutási képesség melletti érv).[8] |
| SNEDDS | Összetétel: lipidek, felületaktív anyagok, ko-szolvensek; spontán nanoemulzió-képződés vízben; folyékony vagy szilárd forma; a mechanizmusok közé tartozik többek között a limfás transzport megkönnyítése és a degradáció elleni védelem.[31] | A definícióban nem szerepel számérték; az SNEG (SNEDDS granulátum) adatai kb. 85 nm-es nanocseppeket mutatnak egy működő formuláció példájaként.[11] | Javult orális biohasznosulás többtényezős mechanizmusok révén (pl. csökkent P-gp efflux és a first-pass metabolizmus megkerülése limfás felszívódás útján).[34] |
| SLN/NLC | Hatékony megközelítésként írják le az agyi biohasznosulás javítására a BBB-n való átjutás lehetővé tételével; az SLN és az NLC rendszereket intenzíven tanulmányozzák az agyi célba juttatásban.[9] | Példa a curcumin NLC-re: 165.9 nm-es részecskeméret egy optimalizált formulációban.[35] | Fokozott szisztémás és/vagy agyi expozíció és javult PK-profil; pl. a curcumin esetében javult BBB-n való átjutási képességről és a szuszpenzióhoz képest megnövekedett agyi AUC-értékről számoltak be.[13] |
| Phospholipid complex and phytosome | A foszfolipid–polifenol komplexek célja, hogy elősegítsék a hidrofil környezetből a sejtmembrán lipidkörnyezetébe való átmenetet, és növeljék a vérkoncentrációt; a biohasznosulási összehasonlításokban a polifenol vérszintjének 2–6×-os növekedéséről számoltak be.[36, 37] | A hivatkozott leírásokban nem szerepel részecskeméret; ez egy molekuláris komplex, nem pedig emulzió.[36] | Jelentős felszívódás-növekedés (pl. 29×-es a Meriva esetében a nem formulázott keverékhez képest), azzal a párhuzamos megfigyeléssel, hogy főként Phase II metabolitok mutathatók ki, és a koncentrációk elmaradhatnak a számos in vitro gyulladáscsökkentő célponthoz szükséges szintektől.[38] |
A szisztémás expozíció növelésének mechanizmusai
A fokozott szisztémás expozíció kulcsfontosságú „szűk keresztmetszet” az esetleges agyba jutás előtt, és a neuroprotektív vegyületek nanoenkapszulációjáról szóló áttekintés rámutat, hogy a gasztrointesztinális felszívódás gátolhatja a szabad és nanoenkapszulált vegyületek vérbe jutását, következésképpen korlátozva az agyi koncentrációt.[2] Ebben az értelemben a limfás felszívódási mechanizmusok különösen fontosak a lipofil vegyületek esetében, mivel a limfás transzportot a lipidek és egyre több lipofil gyógyszer párhuzamos felszívódási útvonalaként írják le, ahol a felszívódás során a molekulák az enterociták lipoproteinjeihez társulhatnak, és a portális keringés helyett a nyirokkeringésbe szekretálódhatnak, ezáltal megkerülve a metabolikusan aktív májat és csökkentve a first-pass hatást.[39] Az erősen lipofil vegyületek, például a CBD esetében jelzik, hogy a chylomicronokhoz való kötődés révén (hosszú szénláncú trigliceridek vagy zsírsavak jelenlétében) a nyirokkeringésbe való átirányítás csökkentheti a first-pass metabolizmust, növelheti a biohasznosulást és mérsékelheti az expozíció variabilitását.[40]
Mechanisztikusan a nanoemulziókban a lipidemésztés és a vegyes micellák képződése is szerepet játszik, mivel a vékonybélben a trigliceridek szabad zsírsavakká és monoacil-glicerinekké hidrolizálódnak, amelyek az epesókkal és foszfolipidekkel együtt vegyes micellákat képeznek, lehetővé téve a lipofil vegyületek migrációját a micellák hidrofób magjába és átjutásukat a nyálkahártya-barrieren, ahol a felszívódás endocitózis vagy passzív diffúzió útján megy végbe.[41] Hasonlóképpen hangsúlyozzák, hogy a nem emészthető olajokat (pl. illóolajok, ásványi olaj) a lipáz nem bontja le, ami gátolja a vegyes micellák képződését, és az olajcseppekben „csapdába ejti” a lipofil anyagokat, csökkentve ezzel a biohozzáférhetőséget.[41] Emellett rámutatnak arra is, hogy az emészthető olajokban található hosszú szénláncú trigliceridek hajlamosabbak vegyes micellák képzésére, mint az MCT-k, ami lényeges szempont az olajfázis kiválasztásakor a lipidformulációk maximális felszívódásra történő tervezése során.[41]
5. Folyadékkal töltött kemény kapszulák
A SEDDS rendszereket könnyen gyártható, fizikailag stabil olaj, felületaktív anyag és társ-felületaktív anyag keverékekként írják le, amelyeket orálisan, lágy vagy kemény zselatinkapszulákban alkalmaznak, közvetlen alapot biztosítva az LFHC formák egységdózisú folyékony lipidkeverékek hordozójaként történő megfontolásához.[10] Az összefoglaló tanulmányok azt is jelzik, hogy a kapszulázott lipidformulációk a nem-lipid alapú formulációkhoz képest jelentősen javítják a rosszul oldódó hatóanyagok oldhatóságát és kioldódási sebességét, a felszívódás sikere pedig a részecskemérettől, az emulgeálódástól, a diszperziós sebességtől és a diszpergálás utáni hatóanyag-kiválástól függ, ami közvetlenül meghatározza a folyékony kapszulatöltetek tervezését és a gyomor-bél traktusban történő felszabadulás során mutatott viselkedésüket.[42]
Egy kemény zselatinkapszulákba töltött ön-nanoemulgeáló granulátumokkal (SNEGs) végzett vizsgálat kimutatta, hogy egy ilyen forma (kapszulázott SNEGs) egy lipofil molekula (cilostazol) 2-3-szor nagyobb mértékű kioldódását eredményezte a hagyományos tablettához és a tiszta hatóanyaghoz képest, szemléltetve az ön-nanoemulgeáló rendszerek „kapszulázásában” rejlő potenciált a kioldódás javítására.[11] Ugyanez a forrás megjegyezte, hogy a SNEGs formából átjutó hatóanyag mennyisége kétszerese volt a tablettaszuszpenzióból származónak egy ex vivo (non-everted sac) patkánybél-modellen, alátámasztva azt a tézist, hogy az LFHC/kapszulázott rendszerek már azelőtt is javíthatják a felszívódási fázist, hogy a célzott BBB permeációt számításba vennénk.[11]
6. Bizonyítékok egyes kiválasztott növényi hatóanyagokra vonatkozóan
Curcumin
Egy patkánykísérletben a lecithin, Tween 80 és víz alkalmazásával előállított curcuminoid nanoemulzió 12.1 nm-es részecskeméretet és 98.8%-os kapszulázási hatékonyságot ért el. Az orális adagolást követő farmakokinetikai paraméterek (Tmax, Cmax és AUC) magasabbak voltak a nanoemulzió esetében, mint az azonos dózisú diszperziónál, ami kvantitatív módon igazolja a nanoemulzió által biztosított fokozott szisztémás expozíciót.[12] Ugyanebben a vizsgálatban a BDMC, a DMC, a curcumin és az összes curcuminoid orális biohasznosulása a nanoemulzió, illetve a diszperzió esetében rendre 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38%, valamint 46% vs 8.7% volt, ami az orális biohasznosulás többszörös növekedését mutatja a nanoemulzió alkalmazásával.[12]
Egérmodellben egy orális „praktikus” curcumin nanoemulzió (akár 20%) az AUC(0–24h) érték 10-szeres és a Cmax >40-szeres növekedését eredményezte az 1% methylcellulose-ban szuszpendált curcuminhoz képest, bemutatva a plazmaexpozíció nanoemulziós formulálással elérhető javulásának mértékét.[43] Olajokkal (SNO/LSO) végzett patkánymodellben a nanoemulgeálás a nem emulgeált adagoláshoz képest 79%-kal (SNO) és 437%-kal (LSO) növelte a transzportot a béltasakokban. Emellett arról számoltak be, hogy a nanocurcumin alkalmazása után „kis mennyiségű” curcumin volt megfigyelhető az agyban és a szívben, ami korlátozott, de közvetlen jele a CNS szöveti expozíciójának lipidalapú stratégia alkalmazását követően.[44]
Az agyi expozíció növekedésére vonatkozó további kvantitatív bizonyítékok az NLC-kkel végzett kutatásokból származnak; intragasztrikus adagolást követően a curcumin nanostrukturált lipidhordozói magasabb plazma Cmax-értéket (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), rövidebb Tmax-ot (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) és magasabb AUC0–∞ értéket (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L) eredményeztek a szuszpenzióhoz képest, ami javult szisztémás expozíciót jelez.[13] Ugyanez a forrás közvetlenül kijelentette, hogy az NLC formuláció javította a curcumin BBB-n való átjutási képességét, az agyi AUC értékének 11.93-szoros növekedésével a szuszpenzióhoz képest, ami az egyik legközvetlenebb érv az orális úton történő CNS-expozíciót célzó lipid nanohordozók mellett (állatmodell).[13]
További adatok arra utalnak, hogy az SLN felületi módosítása (kvarternizált chitosan, TMC-SLCN) kontrollált hatóanyagleadást biztosított szimulált bélfolyadékokban, valamint „szignifikánsan magasabb” orális biohasznosulást és agyi eloszlást mutatott a curcumin esetében a szabad curcuminhoz, a chitosanhoz és a bevonat nélküli SLCN-ekhez képest, összekapcsolva a stabilitást, a felszabadulást és a CNS-eloszlási mechanizmusokat egyetlen preklinikai eredményben.[45] Egy zebradánió-modellben az agy célzására („for brain targeting”) tervezett, kurkumaolajban lévő curcumin mikroemulzió 2-szeres javulást eredményezett a plazma PK-ban és 1.87-szeres javulást az agyi PK-ban, valamint javította a téri memóriát és csökkentette az oxidatív stresszt, ami arra utal, hogy a lipidrendszeren keresztül megvalósuló jobb agyi expozíció mérhető funkcionális hatásokkal társulhat egy neurodegenerációs modellben.[46]
Klinikai adatokban (embereknél) a lipid curcumin formulációk gyors és mérhető felszívódást biztosíthatnak, mivel egy CRM-LF vizsgálat kb. 0.18 h (12 min) Tlag-ról, 0.60 ± 0.05 h Tmax-ról, 183.35 ± 37.54 ng/mL Cmax-ról és 321.12 ± 25.55 ng·h/mL AUC0–∞ értékről számolt be 750 mg-os dózis mellett, ami gyors felszívódási fázist és jelentős szisztémás expozíciót jelez (CNS mérés nélkül).[47] Egy AQUATURM® vizsgálat az AUC0–12h érték >7-szeres növekedését mutatta ki, és a curcumin szintjét teljes 12 h-n keresztül kimutatható szinten tartotta (miközben az összehasonlító készítmény a legtöbb résztvevőnél 4 h után a meghatározási határ alá esett), ami klinikai bizonyítékot szolgáltat a formuláció által biztosított elnyújtott szisztémás expozíció lehetőségére (bár ez egy „vízoldható” formuláció, nem pedig egy klasszikus lipid nanoemulzió).[48]
A foszfolipid formulációk (fitoszómák) egy külön paradigmát képviselnek, mivel egy humán crossover vizsgálat kimutatta, hogy a Meriva (egy curcuminoid-keverék lecitines formulációja) kb. ~29-szer magasabb teljes curcuminoid-felszívódást eredményezett, mint a nem formulált keverék. Azonban csak a fázis II metabolitok voltak kimutathatók, és a plazmakoncentrációk még mindig szignifikánsan alacsonyabbak voltak a curcumin legtöbb gyulladáscsökkentő célpontjának gátlásához szükségesnél, ami korlátozza a „többszörös biohasznosulás-növekedés” túlinterpretálását a CNS-hatás automatikus javulásaként.[38]
Resveratrol
A Resveratrol esetében formulációs stratégiákra van szükség, mivel gyenge oldhatósága és kémiai instabilitása korlátozza a biohasznosulását és biológiai előnyeit. Az összefoglaló tanulmányok a resveratrol enkapszulációja és agyi célzása felé mutató tendenciát jeleznek, és igazolják a nanotechnológia szerepét a BBB-n való átjutás lehetővé tételében a fizikai-kémiai tulajdonságok elfedése és a felezési idő meghosszabbítása révén.[27] Egy in vitro BBB modellben az SLN-ek apolipoprotein E-vel történő funkcionalizálása növelte a permeabilitást a hCMEC/D3 monorétegeken keresztül, az SLN-ApoE esetében 1.8-szor magasabb permeabilitást mutatva a nem funkcionalizáltakhoz képest, ami közvetlen bizonyítékot szolgáltat a BBB modellen keresztüli javult transzportra a lipid nanohordozó „ligandálása” révén.[14]
In vivo vizsgálatokban az Alzheimer-kór jellemzőit mutató patkánymodellben a resveratrolt tartalmazó SLN-ek alátámasztották a javult „idegrendszeri célzás” hipotézisét, mivel az SLN/resveratrol négyszeresére növelte a HSP70 expressziót és csökkentette az IL-1β szintjét, a viselkedési tesztek pedig javult passzív elkerülési memóriát mutattak a modellben, ami arra utal, hogy a lipidhordozó fokozhatja a resveratrol funkcionális hatását a CNS-ben (bár az idézett szakasz maga nem számol be közvetlen agyi koncentrációkról).[49] Egy másik modellben (Aβ1–42 i.c.v.) a lipidmagvas nanokapszulák lehetővé tették a resveratrol számára, hogy „megmentse” a szervezetet az Aβ1–42 káros hatásaitól, és a szerzők ezt az agyszöveti resveratrol-koncentráció nanokapszulák által elért „erőteljes növekedésével” hozzák összefüggésbe, ami a hatásossági mechanizmus agyi expozíción alapuló értelmezését jelenti.[50]
A célzottabb liposzómás stratégiák egyidejű „transzport” és „neurotrofikus” hatásokról számolnak be: egy ANG liganddal ellátott resveratrol liposzóma sejtes kísérletekben növelte a resveratrol BBB-n való átjutási képességét és a neuronális felvételt, egy öregedő egérmodellben pedig javította a kognitív funkciókat az agyi oxidatív stressz és gyulladás csökkentésével, valamint növelte a BDNF szintjét.[51] Az ilyen adatok így egyetlen intervencióban egyesítik: (i) a BBB-n való átjutás technológiai fokozását, (ii) a gyulladásos/oxidatív stressz biomarkerek javulását, és (iii) egy neurotrofikus faktor növekedését, ami jelentős a „neurogenezis” és a plaszticitás narratívája szempontjából, jóllehet a bizonyíték állatmodellből és egy specifikus liposzómás platformból származik, nem pedig orális LFHC-ból.[51]
Bacopa monnieri
A Bacopa monnieri esetében megfigyelhető, hogy a bacoside A alacsony vízoldhatósággal és „BBB-korlátozottsággal” rendelkezik, ami korlátozza biohasznosulását és klinikai hatásosságát neurodegeneratív betegségekben, megalapozva az olyan hordozóstratégiák létjogosultságát, mint a nioszómák.[52] Egy bacoside A-ban gazdag frakció nioszómás formulációjának (Fort-BAF) vizsgálata magában foglalta a prokognitív tulajdonságok in vivo értékelését a frakcióhoz képest, és a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a nioszómák szignifikánsan javíthatják a Fort-BAF stabilitását és biohasznosulását, ami arra utal, hogy a vezikuláris rendszerek támogathatják a CNS-célzott bevitelt.[52]
Az ön-nanoemulgeáló rendszerek területén kimutatták, hogy a rosszul oldódó bacosidok oldhatóságának és biohasznosulásának növelésére különböző olajokat/felületaktív anyagokat/társ-felületaktív anyagokat tartalmazó SNEDDS-eket alkalmaztak, és egy „új lipofil formuláció” agyi penetrációját és farmakokinetikai profilját értékelték patkányokban, közvetlenül összekapcsolva a Bacopa-t a CNS-expozíciót célzó lipid nanorendszerek paradigmájával (bár az idézett szakasz nem tartalmaz PK értékeket).[53] A nootrop hatásmechanizmusokat illetően egy összefoglaló tanulmány rámutat, hogy a Bacopa többek között a neurotranszmitter-rendszerek modulálásával hat, ideértve a noradrenaline-t és a dopamine-t is, ami közvetlen kapcsolatot teremt a „katekolamin-homeosztázis” narratívájával, miközben feleslegessé teszi a katekolaminok közvetlen bejutását a BBB-n keresztül.[15, 54]
Withania somnifera
A neurogenezis kapcsán egy összefoglaló tanulmány rámutat, hogy a preklinikai vizsgálatok szerint a withanolidok elősegíthetik a neurogenezist, védelmet nyújthatnak a neurodegeneratív betegségekkel szemben, valamint csökkenthetik az oxidatív stresszt és a gyulladást, a beviteli módszerek (liposzómás és nanoemulziós) fejlődése pedig javítja a biohasznosulásukat.[55] Sejtszinten kimutatták, hogy a Withania somnifera kivonatot (WSE) tartalmazó MPEG-PCL nanorészecskéket az U251 sejtek hatékonyan veszik fel, és nagyobb védelmet nyújtanak az oxidatív károsodással szemben (95.1%), mint a WSE-t tartalmazó PCL (56.4%) és a szabad WSE (39.0%), alátámasztva azt a hipotézist, hogy az enkapszuláció növeli a hatás hatékonyságát oxidatív stressz körülmények között (a BBB-n való átjutás közvetlen mérésének hiányában).[56]
Ginkgo biloba
Egy patkánykísérletben a standardizált EGb 761® kivonat egyszeri, 600 mg/kg-os orális adagolása után a ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) és bilobalide (Bb) szignifikáns koncentrációit mutatták ki a plazmában és a CNS-ben, miközben az agyi koncentrációk gyorsan emelkedtek 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) és 98 ng/g (Bb) értékre, közvetlen bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a kiválasztott terpén-trilaktonok orális úton bejutnak a CNS-be egy állatmodellben.[18] Egy összefoglaló tanulmány megállapítja, hogy a TTL-ek és a Ginkgo biloba flavonoidok jelentős szintje keresztezi a BBB-t és bejut a patkányok CNS-ébe az orális GBE adagolást követően, alátámasztva a megfigyelés általános érvényességét, bár a PK paramétereket nem részletezi.[57]
Ugyanakkor az in vitro transzportmodellek abszorpciós és efflux korlátok létezésére utalnak, mivel az abszorpciós irányban alacsony permeabilitást (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s), a szekréciós irányban pedig szignifikánsan magasabb fluxust (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) figyeltek meg az MDR-MDCK modellben. Ez összhangban van a nettó abszorpció efflux mechanizmusok általi gátlásával, és azt jelzi, hogy az effluxot csökkentő vagy a szolubilizációt javító lipidformulációk hasznosak lehetnek ebben a kontextusban.[32, 58] Ezzel szemben egy állatmodellben a Ginkgo biloba kivonat szezámkivonat és kurkumaolaj keverékével történő együtt-adagolása növelte a ginkgolide A koncentrációját az egér agyában a csak GBE-vel történő kezeléshez képest, ami arra utal, hogy az olajos ko-formulációk növelhetik a TTL-ek agyi expozícióját.[59]
α-Asarone
Állatkísérletekben a lipid nanorészecskék (A-LNP-k) az α-asarone „elnyújtott és folyamatos” felszabadulását biztosították, és az intravénás adagolás után szignifikánsan magasabb α-asarone szinteket figyeltek meg a plazmában és az agyi parenchyma frakciókban a szabad α-asarone-hoz képest, megerősítve az A-LNP-k azon képességét, hogy fenntartsák a terápiás plazmakoncentrációkat és ezzel egyidejűleg transzportáljanak a BBB-n keresztül.[16] Ez az eredmény fontos az „expozíciós profil stabilizálása” tézise szempontjából, de hangsúlyozni kell, hogy intravénás adagolásból származik, és így közvetlenül nem bizonyítja az orális LFHC-k hatásosságát ebben a vegyületcsoportban.[16]
Andrographolide
Az Andrographolide alacsony biohasznosulású, rossz vízoldhatóságú, valamint magas kémiai és metabolikus instabilitású vegyületként van leírva, ami indokolja lipid nanorészecskékben történő formulálását.[17] In vitro vizsgálatokben kimutatták, hogy a nanorészecskék javították az andrographolide permeabilitását a szabad formához képest, és intravénás adagolás után fluoreszcens SLN-eket detektáltak az agyi parenchymában az érrendszeren kívül, megerősítve ezen hordozó és/vagy rakománya azon képességét, hogy „legyőzze a BBB-t” egy állatmodellben.[17]
Cannabidiol
Egérkísérletekben és egy in vitro BBB modellben a „kannabinoid-dekorált” lipid nanokapszulák (LNC-k) a legkisebb méretek mellett érték el a legjobb agy-célzási képességet, és a CBD-nek az LNC-khez való konjugálása után tapasztalt agy-célzás fokozódása hatszorosan felülmúlta a klinikai „G-Technology” stratégia esetében megfigyelt javulást.[60] Ez az eredmény rávilágít a hordozóméret és a felületi funkcionalizálás tervezésének fontosságára a BBB transzport és az agyi eloszlás szempontjából, jóllehet a platform speciális, és nem egyenértékű a klasszikus orális SEDDS-szel az LFHC-ban.[60]
7. A fokozott agyi penetráció mechanizmusai
Az irodalmi áttekintések rámutatnak, hogy a nanoméretű nanoemulziós cseppek javíthatják a bélrendszeri és BBB permeabilitást, fokozva a hatóanyag-permeabilitást a szisztémás keringésben és az agyban, ami egyidejű hatást sugall az abszorpciós és a CNS eloszlási fázisokra.[7] Ezzel egyidejűleg az áttekintések hangsúlyozzák, hogy a lipid nanorészecskék által történő fitokemikália-transzport javítja a fiziológiai stabilitást, elősegíti a BBB-n való átjutást, és fokozza az agyszövetben való akkumulációt, általános mechanisztikus keretet biztosítva a specifikus transzportált kémiai entitástól függetlenül.[29]
A BBB-célzott rendszerek esetében az in vitro bizonyítékok a transzporterek és a ligandum-kapcsolás szerepére utalnak, mivel egy glucosylceramide (GlcCer) molekulával funkcionalizált nanoemulziót úgy terveztek meg, hogy kihasználja a glükóz-transzporter-függő (GLUT) felvételt, és a nem célzott kontrollokhoz képest kvantitatívan 1.6-szoros növekedést figyeltek meg a neuronális felvételben, valamint 1.4-szeres javulást az endothel transzportban.[61] Hasonlóképpen, az SLNs apolipoprotein E-vel történő funkcionalizálása 1.8-szorosára növelte a resveratrol permeabilitását a hCMEC/D3 monorétegeken keresztül, ami összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy a felszíni funkcionalizálás fokozhatja a transzendoteliális transzportot a BBB modellekben.[14]
Az ön-nanoemulgeáló rendszerek esetében a hatóanyag szolubilizált formában tartásának és az abszorpció helyén stabil emulzió kialakulásának mechanizmusa kulcsfontosságú, mivel a SEDDS a gastrointestinalis folyadékokban oldott állapotban tartja a hatóanyagot, és elősegíti a stabil emulziók képződését, amelyek fokozzák az abszorpciót, ami a CNS eloszláshoz szükséges kielégítő szisztémás expozíció elérésének elengedhetetlen feltétele.[8] A SNEDDS esetében a biohasznosulás multi-mechanisztikus növekedése hangsúlyos, beleértve az intra-enterocitás metabolizmus (CYP P450) csökkenését, a P-gp efflux mérséklését és a first-pass hatás kikerülését a nyirokrendszeri abszorpción keresztül, ami logikus mechanizmust jelent a lipofil vegyületek szisztémás expozíciós profiljának „kisimítására”.[34]
Végezetül, az agyi expozíció szempontjából kulcsfontosságú különbséget tenni a „szisztémás biohasznosulás” és az „agyi biohasznosulás” között, mivel még ha egy lipidrendszer növeli is a plazmakoncentrációt, a BBB a tight junction-ökön és az effluxon keresztül továbbra is korlátozza a legtöbb natív fitokemikália bejutását, ezért a plazma AUC növekedése szükséges, de nem elégséges feltétele a hatékony agyi expozíciónak.[2, 4]
8. Katekolaminok és neurogenezis
A nootropikumokkal kapcsolatos narratívában a növényi vegyületeket gyakran úgy mutatják be, mint amelyek támogatják a „katekolamin homeosztázist” és a neuroplaszticitást, azonban alapvető korlátot jelent, hogy a katekolaminok a periventrikuláris régiókon túl általában nem jutnak át az érett BBB-n, ami szükségessé teszi, hogy a „homeosztázist” a CNS-en belüli közvetett hatásként (pl. a neurotranszmisszió, a neuroinflammáció, a neurotrófia modulálása) értelmezzük, nem pedig a dopamin vagy noradrenalin agyba történő közvetlen bejutásaként az orális alkalmazást követően.[15]
A BBB mechanizmusok és az oxidatív stressz szempontjából a dopamin képes megvédeni a gátat a H2O2-indukálta hiperpermeabilitástól a tight junction integritás és a citováz megőrzése, valamint az NLRP3 inflammaszóma gátlása révén, ami azt jelzi, hogy a katekolamin jelátvitel befolyásolhatja a BBB mikrokörnyezetét, és patológiás körülmények között potenciálisan közvetve hatással lehet a vegyületek eloszlására a CNS-ben.[23]
A növényi összetevőket illetően a Bacopa monnieri hatásmechanizmusainak áttekintése azt mutatja, hogy a növény képes modulálni a neurotranszmitter rendszereket, beleértve a noradrenalint és a dopamint, közvetlen kapcsolatot biztosítva a katekolaminerg rendszerrel, még ha ez nem is oldja fel azt a kérdést, hogy ezek a hatások milyen mértékben függnek a bakozidok vagy metabolitjaik BBB-n való átjutásától.[54]
A neurogenezis területén rendelkezésre állnak preklinikai adatok a vitanolidokra vonatkozóan; egy áttekintés szerint ezek képesek fokozni a neurogenezist és neuroprotektív hatást kifejteni, a javult biohasznosulást pedig a liposzómás és nanoemulziós formulációk terén elért fejlődés is támogatja.[55] Továbbá a Ts65Dn modellben (Down-szindróma) a P3 és P15 közötti polidatin-kezelés a neurogenezis, a neuronszám és a dendritfejlődés teljes helyreállítását eredményezte, míg a serdülőkorig (~P50) tartó kezelés során a hippocampus-dependens memória teljes helyreállását figyelték meg anélkül, hogy káros hatást gyakorolt volna a test- és agytömegre, ami erős pro-neurogenetikus és pro-kognitív jelet mutat egy kiválasztott polifenol esetében (a nanoformulációhoz való közvetlen kapcsolódás nélkül).[62]
Ezzel szemben a rezveratrol esetében egy agyba célzott liposzómás rendszer (ANG-RES-LIP) a BBB-n való fokozott átjutási képességet és a neuronális felvételt javult kognitív funkcióval és az egéragy megnövekedett BDNF-szintjével ötvözi, ami összhangban van azzal a hipotézissel, hogy a CNS-be történő hatékonyabb bejutás fokozhatja a plaszticitás szempontjából fontos neurotróf tengelyeket.[51]
9. Limitációk
A lipid nanohordozók által biztosított fokozott CNS-bejutásra vonatkozó bizonyítékok felemásak, mivel az adatok jelentős része in vitro modellekre (pl. hCMEC/D3-on keresztüli permeabilitás) vagy intravénás alkalmazásra vonatkozik, ami korlátozza a kapszulázott orális nutraceutikumokra való közvetlen extrapolációt.[14, 16] Még ha rendelkezésre állnak is a megnövekedett plazma AUC-t mutató orális adatok, a BBB továbbra is korlátozhatja a tight junction-ökön keresztüli penetrációt, a metabolizmust és az effluxot, ami azt jelenti, hogy a megnövekedett szisztémás expozíció nem garantálja az agyi expozíciót, így a következtetéseket óvatosan kell levonni.[2, 4]
A curcumin területén az értelmezési kockázatok szintén jól láthatóak, mivel a foszfolipid formulációt (Meriva) követő 29-szeres abszorpciónövekedés ellenére csak fázis II metabolitok voltak kimutathatók, és a plazmakoncentrációk még mindig alacsonyabbak voltak, mint amennyi számos gyulladáscsökkentő célpont in vitro gátlásához szükséges lenne, ami megkérdőjelezi a „magasabb biohasznosulás, erősebb biológiai hatás” egyszerű narratíváját.[38] Emellett a curcuminról szóló egyik áttekintés rámutat arra a problémára, hogy a szabad, bioaktív curcumin szintjét a plazmában nem kvantifikálják, ami megnehezíti a különböző formulációk (nanoemulziók, micellák, liposzómák stb.) közötti összehasonlítást, és megnehezíti annak megítélését, hogy mely frakció áll valóban rendelkezésre a CNS-ben való megoszlásra.[28]
A „bioenhancerek” (pl. piperine) tekintetében a szakirodalom eltérő képet mutat: egyrészt beszámoltak arról, hogy a piperine hatékonyan képes behatolni az agyba és ott homogénen megoszlani, 0.95 (teljes) és 1.10 (nem kötött) agy-plazma AUC0→∞ arányokkal, ami alátámasztja a CNS-expozícióra való alkalmasságát.[63] Másrészt egy áttekintés rámutat arra, hogy a korábbi jelentések a piperine gyenge PK-tulajdonságait dokumentálták, beleértve a BBB-permeabilitást is, ami óvatosságra és ellenőrzésre int a dózistól, a formulációtól és az analitikai módszerektől függően.[64] Emellett a piperine biztonságossági profiljának áttekintése rávilágít a kockázatokra és korlátokra (gyenge vízoldhatóság, dózisfüggő toxicitás, reproduktív és hepatikus aggályok, valamint a CYP3A4 és P-gp gátlásból adódó, potenciálisan jelentős gyógyszer-gyógyszer interakciók), ami különösen lényeges, ha figyelembe vesszük a használatát olyan „smart” nootropikum formulációkban, amelyek egyszerre több anyag expozícióját is növelik.[65]
Az LFHC technológiára hivatkozva megjegyzendő, hogy a SNEDDS enkapszulációra idézett bizonyítékok a kemény kapszulákban lévő SNEGs granulátumokra vonatkoznak, és fokozott felszabadulást, valamint permeációt mutatnak bélmodellekben, de ez még nem jelent bizonyítékot a fokozott agyi expozícióra vagy a kognitív funkciók klinikai javulására az LFHC formájú specifikus botanikai összetevők esetében.[11]
10. Jövőbeli kutatási irányok
Mivel a BBB korlátozza a legtöbb natív fitokemikália bejutását a tight junction szelektivitás, a metabolizmus, az alacsony oldhatóság és a transzporter-efflux révén, a jövőbeli kutatásoknak a formulációfejlesztést össze kell kapcsolniuk az agyi expozíció közvetlen mérésével és a transzportmechanizmusok értékelésével, ahelyett, hogy kizárólag a megnövekedett plazma AUC-értékekre hagyatkoznának.[4] A GLUT-célzott rendszerekre (GlcCer), valamint az ApoE vagy ligandum (ANG) funkcionalizációra vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a felületi funkcionalizáció javíthatja a transzportot a BBB modellekben és/vagy a kognitív hatásokat és a BDNF-szintet, ami indokolja a további munkát a „ligandum-célzott” nanohordozókkal a rendkívül lipofil és/vagy korlátozott BBB-penetrációval rendelkező növényi hatóanyagok esetében.[14, 51, 61]
Ezzel párhuzamosan az LFHC fejlesztése során figyelembe kell venni a diszperziós paramétereket és a gasztrointesztinális traktusban történő hígulást követő kicsapódás kockázatát, mivel a lipidformulációból történő felszívódás sikere a részecskéktől/emulgeálástól, a diszperziós sebességtől és a kicsapódástól függ, ami a kritikus minőségi jellemzők/folyamatparaméterek (CQA/CPP) tesztelhető halmazát alkotja a termékfejlesztésben (még akkor is, ha a specifikus kapszulázási gyártási paramétereket az javasolt források nem tárgyalják).[42] Mivel a SNEDDS növelheti a biohasznosulást a P-gp efflux csökkentésével és a first-pass metabolizmus limfatikus abszorpció révén történő megkerülésével, racionális irányt jelent olyan formulációk tervezése, amelyek maximalizálják a lipofil növényi hatóanyagok „limfatikus elterelését” – a CBD-ről és kilomikronokról folytatott diskurzusokhoz hasonlóan –, majd annak ellenőrzése, hogy a megnövekedett szisztémás expozíció átfordul-e CNS expozícióba.[34, 40]
Az alternatív beviteli utakat (pl. intranazális) a SEDDS kontextusában tárgyalják, mivel az orrüreg lehetővé teheti a részben közvetlen bejutást az agyba – megkerülve a BBB-t –, miközben egyidejűleg elkerüli a hepatikus first-pass hatást, ami növelheti a nagymértékben metabolizálódó vegyületek szisztémás biohasznosulását, és a SEDDS, valamint az intranazális alkalmazás előnyeinek kombinálása fokozhatja az agyi célzást és a biohasznosulást.[30, 66] Bár ez egy eltérő paradigma, mint az orális LFHC, viszonyítási pontként szolgálhat a „kognitív teljesítmény” területén folyó jövőbeli kutatási programok számára, amikor a cél az agyi expozíció maximalizálása a GI felszívódási variabilitás korlátozása mellett.[30, 66]
11. Következtetések
A szakirodalmi és preklinikai bizonyítékok alátámasztják azt a tézist, hogy a lipid nanohordozók (nanoemulziók, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposzómák) képesek fokozni a fitokemikáliák stabilitását és biohasznosulását, valamint elősegíthetik a BBB-n való átjutásukat és agyi akkumulációjukat a szabad formákhoz képest, tudományos megalapozást biztosítva a nootropikumok körében a „növényi hatóanyagok lipofil kapszulázása” tervezéséhez.[6, 29] A bemutatott adatokban az „agyi expozícióra” vonatkozó legerősebb bizonyítékok közé tartozik többek között az orális curcumin NLC esetében tapasztalt 11.93-szoros növekedés az agyi AUC értékben, az SLN kimutatása az agyi ereken kívül az andrographolide IV adagolását követően, valamint a GA/GB/Bb mérhető koncentrációja az agyban az orális EGb 761® alkalmazása után, ami demonstrálja, hogy a kiválasztott növényi vagy természetes lipofil vegyületek mérhető CNS expozíciót érhetnek el, amennyiben az eloszlási gátat és a PK-t figyelembe veszik a formuláció tervezése és/vagy a vegyület kiválasztása során.[13, 17, 18]
Technológiai szempontból az LFHC mint praktikus gyógyszerforma melletti érvek abból a tényből származnak, hogy a SEDDS olyan keverékek, amelyek lágy vagy kemény zselatinkapszulákban is adagolhatók, és a kemény kapszulákba töltött SNEGs példái 2–3-szoros növekedést mutatnak a hatóanyag-leadásban és 2-szeres növekedést a permeabilitásban bélmodelleken, alátámasztva azt a hipotézist, hogy a kapszulázott ön-nanoemulgeáló rendszerek képesek javítani a lipofil molekulák orális abszorpciós fázisát.[10, 11]
Ugyanakkor a „katekolamin-homeosztázis” kérdését óvatosan kell megfogalmazni, mivel a katekolaminok jellemzően nem jutnak át az érett BBB-n, és így a növényi hatóanyagok és formulációik valós hatásmechanizmusai a CNS-ben közvetettek lesznek (pl. a neurotranszmisszió vagy a neurotrófia modulálása, mint a Bacopa esetében kapott adatok vagy a BDNF expresszió célzott resveratrol liposzómák alkalmazása után), nem pedig a dopamin vagy a norepinefrin közvetlen agyi célbajuttatásán alapulnak.[15, 51, 54] A jövőbeli fejlesztéseknek – ahhoz, hogy kiérdemeljék a „gyógyszerészeti” szintű BBB penetrációs technológia megnevezést a nootropikumok területén – az alábbiakat kell ötvözniük:
- szigorú PK módszerek (beleértve a szabad forma és a metabolitok megkülönböztetését),
- közvetlen CNS expozíciós mérések, valamint
- olyan lipidrendszerek tervezése precipitáció- és diszperziókontrollal, valamint potenciális ligandum-kapcsolással, ami közvetlenül következik a szabad curcumin meghatározásának korlátaira, az abszorpció diszperziófüggőségére vonatkozó megfigyelésekből, valamint a BBB modellekben alkalmazott funkcionalizálás előnyeiből.[14, 28, 42]
