Nanoformulazioni lipidiche di estratti botanici in capsule rigide riempite di liquido (LFHC) come strategia per il veicolamento di molecole lipofile al sistema nervoso centrale: una rassegna critica dei principi farmacocinetici, dei meccanismi di trasporto attraverso la barriera emato-encefalica e delle implicazioni per il supporto del sistema catecolaminergico nootropo
Abstract
La barriera emato-encefalica (BBB) rappresenta un ostacolo cruciale nel trattamento delle patologie del sistema nervoso centrale (CNS), poiché regola l'afflusso di sostanze nel cervello e mantiene l'omeostasi del CNS, con molti composti che presentano un passaggio limitato attraverso di essa.[1–3] All'atto pratico, la BBB limita l'esposizione cerebrale di numerosi fitochimici a causa, tra gli altri fattori, della selettività delle giunzioni serrate, del rapido metabolismo, della bassa solubilità e dell'efflusso mediato da trasportatori, il che riduce la traslabilità clinica e giustifica strategie "abilitanti" basate su nanocarrier lipidici.[4, 5] Contemporaneamente, molti fitochimici risentono di un profilo farmacocinetico sfavorevole, e i nanocarrier sono descritti come veicoli in grado di aumentare la biodisponibilità, la stabilità e il rilascio, fungendo da punto di partenza per la progettazione di sistemi orali che stabilizzino e solubilizzino un carico utile lipofilo.[6] Lo scopo di questa rassegna è una sintesi critica dei dati che indicano come le nanoforme lipidiche (nanoemulsioni, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomi e complessi fosfolipidici) possano aumentare l'esposizione sistemica e/o cerebrale degli estratti botanici, e indicare dove le prove rimangono indirette (aumento dell'AUC plasmatica) anziché dirette (misurazione della concentrazione nel cervello o in modelli di BBB).[7–9] In particolare, la tecnologia delle capsule rigide riempite di liquido (LFHC) viene discussa come piattaforma per la somministrazione di miscele di olio-tensioattivo-cotensioattivo (SEDDS), che sono miscele stabili somministrabili in capsule di gelatina molle o rigida, unitamente a dati su granuli auto-nanoemulsionanti in capsule rigide che aumentano il rilascio e la permeazione di un farmaco lipofilo in modelli intestinali.[10, 11] La rassegna raccoglie esempi quantitativi di aumentata biodisponibilità (ad es. nanoemulsione di curcuminoidi: biodisponibilità totale dei curcuminoidi pari al 46% rispetto all'8.7% nella dispersione; o NLC di curcumina orale: aumento di 11.93 volte dell'AUC cerebrale) ed esempi di aumentata permeabilità in modelli di BBB (ad es. aumento di 1.8 volte della permeabilità di SLN di resveratrolo funzionalizzate con ApoE attraverso monostrati di hCMEC/D3).[12–14] Nella sezione neurofarmacologica viene evidenziato il "paradosso delle catecolamine": le catecolamine in genere non attraversano la BBB matura (al di fuori delle aree periventricolari), pertanto l'"omeostasi delle catecolamine" ottenuta tramite estratti botanici orali è indiretta (modulazione del signaling, degli enzimi, della neurotrofia) piuttosto che attraverso il rilascio diretto di dopamina o norepinefrina al cervello.[15] Le conclusioni indicano che i risultati più consolidati sono: (i) un miglioramento dell'esposizione sistemica dopo formulazioni lipidiche, (ii) la presenza di evidenze precliniche di un'aumentata esposizione cerebrale per composti selezionati (curcumina, α-asarone, andrografolide, Ginkgo TTL) e (iii) la necessità di una cauta estrapolazione ai prodotti nootropi, poiché alcuni dati si riferiscono alla somministrazione endovenosa o a modelli in vitro, e non alle LFHC orali nella popolazione umana.[13, 16–18]
Keywords
La rassegna si concentra sulla barriera emato-encefalica, sulle nanoemulsioni, sui sistemi SEDDS/SNEDDS, sulle nanoparticelle lipidiche solide (SLN/NLC), sulle capsule rigide riempite di liquido e sui composti botanici con biodisponibilità e accesso cerebrale limitati.[4, 7, 9, 19]
1. Introduction
Il principale ostacolo nella terapia delle patologie del CNS è il passaggio dei farmaci attraverso la BBB, la quale, in quanto barriera fisica, regola l'afflusso di sostanze e garantisce l'omeostasi del CNS.[1, 2] Nel contesto dei fitocomposti, il problema è duplice: una limitata disponibilità sistemica e una limitata esposizione cerebrale, poiché la BBB "all'atto pratico" limita la maggior parte dei fitocomposti nativi a causa della selettività delle giunzioni strette, del rapido metabolismo, della scarsa solubilità e dell'efflusso mediato da trasportatori.[4] La letteratura scientifica evidenzia come le caratteristiche uniche della BBB limitino significativamente l'accesso dei fitocomposti al tessuto bersaglio e, di conseguenza, la loro traduzione clinica, fornendo una diretta giustificazione per lo sviluppo di piattaforme di nanoveicolazione che consentano l'"ottimizzazione" del rilascio di composti impermeabili al cervello.[5]
Un denominatore comune per molti estratti vegetali è un profilo farmacocinetico sfavorevole che ne limita l'attività farmacologica, e la nanotecnologia viene indicata come uno strumento per migliorare la veicolazione, la biodisponibilità, la biocompatibilità e la stabilità dei fitocomposti.[6] Contemporaneamente, le rassegne di nanomedicina in ambito neurologico descrivono i carrier lipidici come un approccio mirato a superare la BBB per migliorare le terapie per le condizioni neurologiche e minimizzare la tossicità in modo biomimetico, inclusi i composti di origine naturale come resveratrol o curcumin.[20]
In questo contesto, le piattaforme lipidiche che, in seguito a somministrazione orale, mantengono il payload in uno stato solubilizzato e formano micro-/nanoemulsioni nell'ambiente gastrointestinale risultano particolarmente interessanti, poiché i SEDDS mantengono il farmaco in forma disciolta, facilitano la formazione di emulsioni stabili nel sito bersaglio e ne aumentano l'assorbimento.[8] È altrettanto importante che i SEDDS siano descritti come miscele di olio, tensioattivo e co-tensioattivo contenenti una sostanza attiva disciolta, fisicamente stabili e somministrabili per via orale in capsule di gelatina rigida o molle, fornendo un presupposto diretto per il concetto di LFHC come forma farmaceutica per miscele lipidiche liquide nell'integrazione e nella pratica farmaceutica.[10]
2. Barriera emato-encefalica
La BBB è descritta come una barriera fisica che regola l'ingresso di sostanze nel cervello e garantisce l'omeostasi del CNS, il che rende la somministrazione di terapie al CNS particolarmente complessa.[1, 2] Nel contesto dei fitocomposti, la letteratura scientifica evidenzia esplicitamente come la BBB limiti il passaggio della maggior parte delle molecole vegetali native attraverso la selettività delle tight junction, il rapido metabolismo, la bassa solubilità e l'efflusso mediato da trasportatori, offrendo una descrizione di sintesi delle principali barriere a livello dell'endotelio cerebrale e dell'ambiente perivascolare.[4]
Le evidenze sperimentali indicano che l'integrità della barriera è dinamica e può essere indebolita o rafforzata in base all'infiammazione e a fattori endogeni; ad esempio, la carenza di cortistatina predispone all'indebolimento endoteliale con conseguente aumento della permeabilità e degradazione delle tight junction, mentre la somministrazione di cortistatina inverte l'iperpermeabilità e riduce la perdita (leakage) della BBB in vivo in un modello LPS.[21] Da una prospettiva meccanicistica, è inoltre significativo che in un modello di danno alla BBB umana (co-coltura in vitro), gli insulti aumentino il "labile iron pool" (LIP) e alterino i pathway dello stress (HIF2α), e che un chelante del ferro (Desferal, DFO) ripristini la sopravvivenza endoteliale, il che viene interpretato come un segnale del fatto che i pathway dello stress metabolico sono accoppiati all'integrità della barriera e possono fornire una dimensione aggiuntiva nella progettazione di interventi volti a supportare un'esposizione cerebrale stabile.[22]
Paradosso delle catecolamine
Un limite chiave per la promessa di un'"omeostasi delle catecolamine" risiede nel fatto che le catecolamine sono generalmente incapaci di penetrare la BBB matura e accedere al cervello, a eccezione dei siti periventricolari in cui la BBB è assente o difettosa.[15] In un modello di ratto, è stato inoltre dimostrato che la BBB in diverse regioni cerebrali si forma in sequenza dopo la nascita, con una precoce formazione di elementi fisici e restrittivi degli ioni e un successivo sviluppo di elementi enzimatici, sottolineando come la permeabilità alle molecole simil-catecolaminiche sia funzione non solo delle proprietà della molecola ma anche dello stato/stadio della barriera.[15]
D'altro canto, la dopamina stessa può modulare le proprietà della barriera: in condizioni di stress ossidativo (H2O2), la dopamina e l'agonista A68930 riducono l'iperpermeabilità del monostrato, proteggono l'integrità delle tight junction e l'assemblaggio del citoscheletro di actina, e il meccanismo protettivo è legato all'inibizione dell'inflammasoma NLRP3, non all'inibizione diretta dei ROS.[23] Di conseguenza, in un contesto nootropico, è ragionevole distinguere tra: (i) apporto diretto di catecolamine al CNS (solitamente inefficace attraverso la BBB) e (ii) indiretta modulazione dell'ambiente del CNS e dell'endotelio, in grado di influenzare l'"omeostasi" neuroinfiammatoria e neurotrofica all'interno del cervello.[15, 23]
Modulazione farmacologica della permeabilità
Esistono anche strategie per l'apertura della BBB, come NEO100, che negli studi apre in modo reversibile e non tossico la BBB in vitro e in vivo e aumenta l'ingresso nel cervello di molte terapie; dal punto di vista meccanicistico, si osserva un effetto su vari pathway di trasporto della BBB e sulla traslocazione delle proteine delle tight junction dalla membrana al citoplasma nelle cellule endoteliali cerebrali.[24] Nella prospettiva delle formulazioni botaniche, tuttavia, tale strategia è qualitativamente diversa dagli approcci basati sulla solubilizzazione e sull'incremento dell'esposizione sistemica, e la sua applicazione nel campo dell'integrazione richiederebbe una rigorosa valutazione della sicurezza e un bilancio rischio-beneficio derivante dagli aumenti temporanei della permeabilità della BBB.[24]
3. Sfide farmacocinetiche dei fitochimici lipofili
I fitochimici mostrano spesso una traslazione clinica limitata in neurologia poiché la BBB ne limita l'accesso al tessuto bersaglio, e la letteratura sottolinea come la polarità e le "grandi dimensioni" di molti fitochimici ostacolino il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica selettiva.[5, 25] Inoltre, le limitazioni non si esauriscono a livello della BBB: le revisioni indicano che i fitochimici risentono di un profilo farmacocinetico scarso che ne limita l'attività farmacologica, e il miglioramento della biodisponibilità e della stabilità è spesso una condizione necessaria per ottenere effetti biologici misurabili.[6]
La curcumina è un esempio di composto con proprietà desiderabili (tra cui attività antiossidante e antinfiammatoria) ma, al contempo, con una bassa biodisponibilità orale dovuta all'instabilità al pH fisiologico, alla scarsa solubilità in acqua e al rapido metabolismo, il che motiva lo sviluppo di formulazioni volte a migliorarne l'esposizione.[26] Analogamente, il resveratrolo presenta limitazioni formulative in quanto mostra una scarsa solubilità in acqua e instabilità chimica (degradazione per isomerizzazione in risposta a temperatura, pH, UV o enzimi), con conseguente bassa biodisponibilità e benefici biologici limitati.[27]
Vale la pena notare che, anche quando una formulazione aumenta l'esposizione plasmatica, l'interpretazione della biodisponibilità può essere complicata da problemi analitici; come indicato in una revisione sulla curcumina, infatti, "i livelli di curcumina libera e bioattiva nel plasma non vengono determinati", nonostante l'esistenza di numerose nano-formulazioni e formulazioni lipidiche, il che limita la comparabilità degli studi e la loro traslazione a una "reale" esposizione alla forma attiva.[28]
4. Sistemi di rilascio lipidici
I nanocarrier lipidici vengono sviluppati per migliorare il rilascio di farmaci attraverso la BBB e aumentare la biodisponibilità e la specificità di targeting, e diverse rassegne evidenziano l'uso di carrier lipidici caricati con composti di origine naturale per potenziare il rilascio cerebrale e il potenziale terapeutico nei disturbi neurologici.[3, 20] Contemporaneamente, la letteratura indica che l'incapsulamento di fitocomposti in nanocarrier lipidici migliora la stabilità fisiologica, promuove il passaggio della BBB e aumenta l'accumulo nel tessuto cerebrale rispetto alla forma libera, il che fornisce una premessa generale per l'"incapsulamento lipofilo di derivati vegetali".[25, 29]
Classi di sistemi lipidici
I SEDDS sono definiti come miscele di oli, tensioattivi e co-tensioattivi che, in seguito a diluizione con acqua, formano micro- o nanoemulsioni in grado di trasportare elevate quantità di farmaci lipofili; i loro obiettivi includono la limitazione della precipitazione nel sito di assorbimento, il potenziamento della permeazione attraverso le membrane assorbenti e il miglioramento della stabilità delle molecole labili contro l'attività enzimatica.[30]
I SNEDDS sono descritti come sistemi composti da lipidi, tensioattivi e co-solventi che formano spontaneamente nanoemulsioni in seguito a miscelazione con acqua, possono essere formulati in forma liquida o solida e migliorano l'assorbimento attraverso meccanismi quali l'aumento dell'area interfacciale, la protezione dalla degradazione e la facilitazione del trasporto linfatico.[31]
Le rassegne scientifiche sottolineano che le caratteristiche vantaggiose dei SNEDDS includono una migliore solubilità, velocità di dissoluzione e permeabilità, un ridotto metabolismo nella parete intestinale, un ridotto efflusso mediato da P-gp e il superamento dell'effetto di primo passaggio mediante la stimolazione del trasporto linfatico.[32]
Le nanoparticelle lipidiche (incluse SLN e NLC) sono descritte come uno degli approcci efficaci per "bypassare" la BBB e migliorare la biodisponibilità cerebrale, con SLN e NLC che sono studiate in modo particolarmente intenso nel contesto del rilascio cerebrale.[9]
Inoltre, nel caso del resveratrolo, viene indicato che il "ruolo delle nanotecnologie" in neurologia nasce dalla necessità di mascherare le proprietà fisico-chimiche dei farmaci per prolungarne l'emivita e consentire il superamento della BBB, e il resveratrolo viene spesso incapsulato in liposomi e nanoparticelle lipidiche, tra gli altri.[27]
Per le nanoemulsioni, si sostiene che le goccioline su scala nanometrica migliorino la permeabilità intestinale e della BBB, portando a una maggiore permeazione del farmaco nella circolazione sistemica e nel cervello; l'intervallo tipico delle dimensioni delle goccioline per le nanoemulsioni è indicato come 50–500 nm in una rassegna sui sistemi di rilascio colloidali per sostanze bioattive lipofile.[7, 33]
La tabella seguente sintetizza classi selezionate di sistemi di rilascio di farmaci su base lipidica (LBDDS) in termini di definizione della composizione, dimensioni tipiche di particelle/goccioline nei dati disponibili ed esempi di applicazioni relative al miglioramento dell'esposizione sistemica o cerebrale.
| Classe di LBDDS | Composizione e comportamento alla diluizione | Dimensione d'esempio | Esempio di obiettivo applicativo |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsione | Le goccioline su scala nanometrica hanno lo scopo di migliorare la permeabilità intestinale e della BBB e aumentare l'esposizione nella circolazione e nel cervello.[7] | 50–500 nm nel contesto di sistemi di nanoemulsione colloidale per sostanze lipofile (intervallo generale).[33] | Maggiore biodisponibilità e stabilità di sostanze bioattive lipofile (es. D3) e migliorata esposizione sistemica.[33] |
| SEDDS | Miscele isotrope di olio, tensioattivo e co-tensioattivo che formano micro/nanoemulsioni in seguito a diluizione con acqua; gli obiettivi includono la limitazione della precipitazione, il miglioramento della permeazione e la stabilità contro gli enzimi.[30] | Non specificato numericamente nelle definizioni citate; il risultato finale è una micro/nanoemulsione alla diluizione.[30] | Mantenimento del farmaco in uno stato solubilizzato nei fluidi GI e formazione di un'emulsione stabile che aumenta l'assorbimento, nonché applicazioni nei disturbi neurologici (argomentazione a favore della capacità di superamento della BBB).[8] |
| SNEDDS | Composizione: lipidi, tensioattivi, co-solventi; formazione spontanea di nanoemulsione in acqua; forma liquida o solida; i meccanismi includono, tra gli altri, la facilitazione del trasporto linfatico e la protezione dalla degradazione.[31] | Nessun numero nella definizione; i dati sui SNEG (granuli SNEDDS) suggeriscono nanogocce di circa 85 nm come esempio di formulazione operativa.[11] | Miglioramento della biodisponibilità orale attraverso meccanismi multifattoriali (es. riduzione dell'efflusso di P-gp e superamento del metabolismo di primo passaggio tramite assorbimento linfatico).[34] |
| SLN/NLC | Descritto come un approccio efficace per migliorare la biodisponibilità cerebrale consentendo il passaggio della BBB; SLN e NLC sono intensamente studiati per il rilascio cerebrale.[9] | Esempio di NLC di curcumina: dimensione delle particelle 165.9 nm in una formulazione ottimizzata.[35] | Aumento dell'esposizione sistemica e/o cerebrale e miglioramento del profilo PK; ad es., per la curcumina, sono riportati una migliore capacità di superamento della BBB e un aumento dell'AUC cerebrale rispetto alla sospensione.[13] |
| Complesso fosfolipidico e fitosoma | I complessi fosfolipide-polifenolo hanno lo scopo di facilitare il passaggio da un ambiente idrofilo all'ambiente lipidico della membrana cellulare e aumentare le concentrazioni ematiche; nei confronti di biodisponibilità è riportato un aumento di 2–6× dei livelli ematici di polifenoli.[36, 37] | Nessuna dimensione delle particelle nelle descrizioni citate; si tratta di un complesso molecolare, non di un'emulsione.[36] | Significativo aumento dell'assorbimento (es. 29× per Meriva rispetto alla miscela non formulata) con la contemporanea osservazione che vengono rilevati principalmente metaboliti di Fase II e le concentrazioni possono rimanere al di sotto dei livelli richiesti per molti target antinfiammatori in vitro.[38] |
Meccanismi per l'aumento dell'esposizione sistemica
L'aumento dell'esposizione sistemica rappresenta un "collo di bottiglia" cruciale prima dell'eventuale passaggio cerebrale, e una rassegna sull'nanoincapsulamento di composti neuroprotettivi indica che l'assorbimento gastrointestinale può inibire l'assorbimento nel sangue di composti liberi e nanoincapsulati, limitando di conseguenza la concentrazione cerebrale.[2]
In questo senso, i meccanismi di assorbimento linfatico sono particolarmente importanti per i composti lipofili, poiché il trasporto linfatico è descritto come una via di assorbimento parallela per i lipidi e un numero crescente di farmaci lipofili, in cui, dopo l'assorbimento, le molecole possono associarsi alle lipoproteine degli enterociti ed essere secrete nella circolazione linfatica anziché in quella portale, bypassando così il fegato metabolicamente attivo e riducendo l'effetto di primo passaggio.[39]
Per i composti altamente lipofili, come il CBD, viene indicato che il reindirizzamento verso la circolazione linfatica tramite il legame con i chilomicroni (in presenza di trigliceridi a catena lunga o acidi grassi) può ridurre il metabolismo di primo passaggio, aumentare la biodisponibilità e diminuire la variabilità dell'esposizione.[40]
Dal punto di vista meccanicistico, nelle nanoemulsioni anche la digestione dei lipidi e la formazione di micelle miste svolgono un ruolo, in quanto nell'intestino tenue i trigliceridi vengono idrolizzati in acidi grassi liberi e monoacilgliceroli che, insieme ai sali biliari e ai fosfolipidi, co-formano micelle miste che consentono la migrazione dei composti lipofili nel nucleo idrofobico delle micelle e la penetrazione della barriera mucosa, dove l'assorbimento avviene per endocitosi o diffusione passiva.[41]
Sulla stessa linea, viene sottolineato che gli oli non digeribili (ad es. oli profumati/essenziali, olio minerale) non vengono degradati dalla lipasi, il che inibisce la formazione di micelle miste e "intrappola" le sostanze lipofile nelle goccioline d'olio, riducendone la bioaccessibilità.[41]
Inoltre, viene indicato che i trigliceridi a catena lunga negli oli digeribili sono più inclini a formare micelle miste rispetto agli MCT, il che è rilevante nella selezione della fase oleosa durante la progettazione di formulazioni lipidiche per ottenere il massimo assorbimento.[41]
5. Capsule rigide riempite di liquido
I SEDDS sono descritti come miscele di facile produzione e fisicamente stabili di olio, tensioattivo e co-tensioattivo, somministrate per via orale in capsule di gelatina molle o rigida, il che fornisce una premessa diretta per considerare le forme LFHC come vettori di miscele lipidiche liquide in dosi unitarie.[10]
Le rassegne indicano inoltre che le formulazioni lipidiche in capsule migliorano significativamente la solubilità e la velocità di dissoluzione dei farmaci scarsamente solubili rispetto alle formulazioni non lipidiche, e che il successo dell'assorbimento dipende dalla dimensione delle particelle, dall'emulsionamento, dalla velocità di dispersione e dalla precipitazione del farmaco dopo la dispersione, il che si traduce direttamente nella progettazione dei riempimenti liquidi delle capsule e nel loro comportamento al momento del rilascio nel tratto gastrointestinale.[42]
Uno studio sui granuli auto-nanoemulsionanti (SNEGs) inseriti in capsule di gelatina rigida ha dimostrato che tale forma (SNEGs incapsulati) ha prodotto un rilascio da 2 a 3 volte superiore di una molecola lipofila (cilostazol) rispetto a una compressa convenzionale e al farmaco puro, illustrando il potenziale dell'"incapsulamento" dei sistemi auto-nanoemulsionanti nel migliorare il rilascio.[11]
Il medesimo studio ha rilevato che la quantità di farmaco permeata dagli SNEGs era doppia rispetto a quella di una sospensione in compresse in un modello ex vivo di intestino di ratto (sacco non rovesciato), supportando la tesi secondo cui i sistemi LFHC/incapsulati possono migliorare la fase di assorbimento ancor prima di considerare la permeazione mirata della BBB.[11]
6. Evidenze per botanici selezionati
Curcumin
In uno studio su ratti, una nanoemulsione di curcuminoidi preparata con lecitina, Tween 80 e acqua ha raggiunto una dimensione delle particelle di 12.1 nm e un'efficienza di incapsulamento del 98.8%. I parametri farmacocinetici (Tmax, Cmax e AUC) dopo la somministrazione orale sono risultati più elevati per la nanoemulsione rispetto alla dispersione alla stessa dose, fornendo una conferma quantitativa del miglioramento dell'esposizione sistemica grazie alla nanoemulsione.[12] Nello stesso studio, la biodisponibilità orale per BDMC, DMC, curcumin e curcuminoidi totali nella nanoemulsione rispetto alla dispersione è stata rispettivamente del 34.39% contro 4.65%, 39.93% contro 5.49%, 47.82% contro 9.38% e 46% contro 8.7%, indicando un aumento di diverse volte della biodisponibilità orale con l'uso della nanoemulsione.[12]
In un modello murino, una nanoemulsione orale "pratica" di curcumin (fino al 20%) ha prodotto un aumento di 10 volte dell'AUC(0–24h) e un aumento di oltre 40 volte della Cmax rispetto a una sospensione di curcumin in metilcellulosa all'1%, dimostrando l'entità del possibile miglioramento dell'esposizione plasmatica mediante formulazione in nanoemulsione.[43] In un modello di ratto con oli (SNO/LSO), la nanoemulsificazione ha aumentato il trasporto nei sacchi intestinali del 79% (SNO) e del 437% (LSO) rispetto alla somministrazione non emulsionata. Inoltre, è stato riportato che una "piccola quantità" di curcumin è stata osservata nel cervello e nel cuore dopo la somministrazione di nanocurcumin, fornendo un segnale limitato ma diretto di esposizione tissutale nel CNS a seguito di una strategia lipidica.[44]
Ulteriori evidenze quantitative di un'aumentata esposizione cerebrale provengono dal lavoro sui NLC, poiché dopo somministrazione intragastrica, i trasportatori lipidici nanostrutturati di curcumin hanno generato una Cmax plasmatica più elevata (564.94 ± 14.98 ng/mL contro 279.43 ± 7.21 ng/mL), una Tmax più breve (0.5 ± 0.01 h contro 1.0 ± 0.12 h) e una AUC0–∞ superiore (820.36 ± 25.11 mg×h/L contro 344.11 ± 10.01 mg×h/L) rispetto a una sospensione, indicando un miglioramento dell'esposizione sistemica.[13] Lo stesso studio ha dichiarato direttamente che la formulazione NLC ha migliorato la capacità del curcumin di attraversare la BBB, con un aumento di 11.93 volte dell'AUC cerebrale rispetto a una sospensione, il che rappresenta uno degli argomenti più diretti a favore dei nanotrasportatori lipidici per l'esposizione al CNS per via orale (modello animale).[13]
Dati aggiuntivi indicano che la modifica superficiale delle SLN (chitosan quaternizzato, TMC-SLCN) ha fornito un rilascio controllato nei fluidi intestinali simulati e una biodisponibilità orale e distribuzione cerebrale di curcumin "significativamente più elevate" rispetto al curcumin libero, al chitosan e alle SLCN non rivestite, collegando i meccanismi di stabilità, rilascio e distribuzione nel CNS in un singolo endpoint preclinico.[45] In un modello di zebrafish, una microemulsione di curcumin in olio di curcuma, progettata "per il targeting cerebrale", ha portato a un miglioramento di 2 volte della PK plasmatica e di 1.87 volte della PK cerebrale, insieme a un miglioramento della memoria spaziale e a una riduzione dello stress ossidativo, suggerendo che un'aumentata esposizione cerebrale tramite un sistema lipidico possa essere associata a effetti funzionali misurabili in un modello di neurodegenerazione.[46]
Nei dati clinici (uomini), le formulazioni lipidiche di curcumin possono fornire un assorbimento rapido e misurabile, come riportato da uno studio su CRM-LF che ha registrato un Tlag di circa 0.18 h (12 min), una Tmax di 0.60 ± 0.05 h, una Cmax di 183.35 ± 37.54 ng/mL e una AUC0–∞ di 321.12 ± 25.55 ng·h/mL a una dose di 750 mg, indicando una fase di assorbimento rapido e una significativa esposizione sistemica (senza misurazione nel CNS).[47] Uno studio su AQUATURM® ha dimostrato un incremento superiore a 7 volte dell'AUC0–12h e ha mantenuto livelli rilevabili di curcumin per ben 12 h (mentre la preparazione di confronto è scesa al di sotto del limite di quantificazione dopo 4 h nella maggior parte dei partecipanti), il che costituisce un'evidenza clinica della possibilità di un'esposizione sistemica prolungata da parte della formulazione (sebbene si tratti di una formulazione "idrosolubile", non di una classica nanoemulsione lipidica).[48]
Le formulazioni fosfolipidiche (fitosomi) rappresentano un paradigma distinto, poiché uno studio crossover sull'uomo ha mostrato che Meriva (una formulazione in lecitina di una miscela di curcuminoidi) ha determinato un assorbimento totale di curcuminoidi circa 29 volte superiore rispetto a una miscela non formulata. Tuttavia, erano rilevabili solo i metaboliti di fase II e le concentrazioni plasmatiche erano ancora significativamente inferiori a quelle necessarie per inibire la maggior parte dei target antinfiammatori del curcumin, il che limita la sovrainterpretazione di un "aumento di diverse volte della biodisponibilità" come un miglioramento automatico dell'effetto sul CNS.[38]
Resveratrol
Resveratrol richiede strategie di formulazione poiché la sua scarsa solubilità e l'instabilità chimica ne limitano la biodisponibilità e i benefici biologici. Le rassegne indicano una tendenza verso l'incapsulamento e il targeting cerebrale del resveratrol e giustificano il ruolo delle nanotecnologie nel consentire il superamento della BBB mascherando le proprietà chimico-fisiche e prolungando l'emivita.[27] In un modello di BBB in vitro, la funzionalizzazione delle SLN con apolipoprotein E ha aumentato la permeabilità attraverso monostrati di hCMEC/D3, con una permeabilità superiore di 1.8 volte per SLN-ApoE rispetto a quelle non funzionalizzate, fornendo una prova diretta del miglioramento del trasporto attraverso il modello di BBB tramite "ligandizzazione" del nanotrasportatore lipidico.[14]
Negli studi in vivo, le SLN con resveratrol in un modello di ratto con caratteristiche della malattia di Alzheimer hanno supportato l'ipotesi di un migliore "targeting neurale", poiché le SLN/resveratrol hanno aumentato di quattro volte l'espressione di HSP70 e ridotto l'IL-1β, e i test comportamentali hanno mostrato un miglioramento della memoria di evitamento passivo nel modello, suggerendo che il trasportatore lipidico possa potenziare l'effetto funzionale del resveratrol nel CNS (sebbene il passaggio citato non riporti direttamente le concentrazioni cerebrali).[49] In un altro modello (Aβ1–42 i.c.v.), le nanocapsule a nucleo lipidico hanno consentito al resveratrol di "salvare" gli effetti deleteri di Aβ1–42, e gli autori collegano questo a un "robusto aumento" della concentrazione di resveratrol nel tessuto cerebrale ottenuto con le nanocapsule, il che rappresenta un'interpretazione del meccanismo di efficacia basata sull'esposizione cerebrale.[50]
Strategie liposomiali più mirate riportano effetti simultanei di "trasporto" e "neurotrofici", poiché un liposoma di resveratrol con un ligando ANG in esperimenti cellulari ha aumentato la capacità del resveratrol di attraversare la BBB e l'uptake neuronale, e in un modello di invecchiamento murino, ha migliorato la funzione cognitiva riducendo lo stress ossidativo e l'infiammazione nel cervello e aumentando il BDNF.[51] Tali dati combinano quindi in un unico intervento: (i) il potenziamento tecnologico del superamento della BBB, (ii) il miglioramento dei biomarcatori di infiammazione/stress ossidativo e (iii) l'aumento di un fattore neurotrofico, il che è significativo per la narrativa della "neurogenesi" e della plasticità, sebbene l'evidenza provenga da un modello animale e da una specifica piattaforma liposomiale, non da LFHC orali.[51]
Bacopa monnieri
Nel caso di Bacopa monnieri, viene indicato che il bacoside A presenta una bassa solubilità in acqua e una "limitazione della BBB", il che ne limita la biodisponibilità e l'efficacia clinica nelle malattie neurodegenerative, fornendo una logica per strategie di trasporto come i niosomi.[52] Uno studio su una formulazione niosomiale di una frazione ricca di bacoside A (Fort-BAF) ha incluso una valutazione in vivo delle proprietà procognitive rispetto alla frazione, e gli autori concludono che i niosomi possono migliorare significativamente la stabilità e la biodisponibilità di Fort-BAF, suggerendo che i sistemi vescicolari possano supportare il rilascio mirato al CNS.[52]
Nell'ambito dei sistemi auto-nanoemulsionanti, è stato dimostrato che, per aumentare la solubilità e la biodisponibilità di bacosidi scarsamente solubili, sono stati utilizzati SNEDDS con vari oli/tensioattivi/co-tensioattivi, e una "nuova formulazione lipofila" è stata valutata per la penetrazione cerebrale e il profilo farmacocinetico nei ratti, collegando direttamente la Bacopa al paradigma dei nanosistemi lipidici per l'esposizione al CNS (sebbene il passaggio citato non contenga dati di PK).[53] In termini di meccanismi nootropici, una rassegna indica che la Bacopa agisce, tra le altre cose, modulando i sistemi neurotrasmettitoriali, inclusi noradrenalina e dopamina, il che fornisce un collegamento diretto alla narrativa dell'omeostasi delle catecolamine, ovviando al contempo alla necessità di un apporto diretto di catecolamine attraverso la BBB.[15, 54]
Withania somnifera
Per quanto riguarda la neurogenesi, una rassegna indica che gli studi preclinici suggeriscono che i withanolides possono promuovere la neurogenesi, proteggere dalle malattie neurodegenerative e ridurre lo stress ossidativo e l'infiammazione, e i progressi nei metodi di somministrazione (liposomiale e nanoemulsione) ne migliorano la biodisponibilità.[55] A livello cellulare, è stato dimostrato che le nanoparticelle di MPEG-PCL contenenti estratto di Withania somnifera (WSE) vengono efficacemente internalizzate dalle cellule U251 e forniscono una protezione maggiore contro il danno ossidativo (95.1%) rispetto a PCL con WSE (56.4%) e WSE libero (39.0%), supportando l'ipotesi che l'incapsulamento aumenti l'efficacia dell'azione in condizioni di stress ossidativo (in assenza di una misurazione diretta del superamento della BBB).[56]
Ginkgo biloba
In uno studio su ratti, dopo una singola somministrazione orale di 600 mg/kg dell'estratto standardizzato EGb 761®, sono state dimostrate concentrazioni significative di ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) e bilobalide (Bb) nel plasma e nel CNS, con concentrazioni cerebrali in rapido aumento fino a 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) e 98 ng/g (Bb), fornendo la prova diretta che i trilattoni terpenici selezionati penetrano nel CNS per via orale in un modello animale.[18] In una rassegna viene affermato che livelli significativi di TTLs e flavonoidi di Ginkgo biloba attraversano la BBB ed entrano nel CNS dei ratti dopo la somministrazione orale di GBE, supportando la generalità dell'osservazione, sebbene non vengano specificati i parametri di PK.[57]
Allo stesso tempo, i modelli di trasporto in vitro suggeriscono l'esistenza di limitazioni all'assorbimento e all'efflusso, poiché nel modello MDR-MDCK sono state osservate una bassa permeabilità nella direzione assorbitiva (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) e un flusso significativamente più elevato nella direzione secretoria (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s). Ciò è coerente con l'inibizione dell'assorbimento netto da parte dei meccanismi di efflusso e indica che le formulazioni lipidiche in grado di ridurre l'efflusso o migliorare la solubilizzazione potrebbero essere utili in questo contesto.[32, 58] Al contrario, in un modello animale, la co-somministrazione di estratto di Ginkgo biloba con una miscela di estratto di sesamo e olio di curcuma ha aumentato la concentrazione di ginkgolide A nel cervello di topo rispetto al solo GBE, suggerendo che le co-formulazioni oleose possano aumentare l'esposizione cerebrale di TTLs.[59]
α-Asarone
Negli studi sugli animali, le nanoparticelle lipidiche (A-LNPs) hanno fornito un rilascio "prolungato e sostenuto" di α-asarone e, dopo la somministrazione endovenosa, sono stati osservati livelli significativamente più elevati di α-asarone nelle frazioni del plasma e del parenchima cerebrale rispetto all'α-asarone libero, confermando la capacità delle A-LNPs di mantenere concentrazioni plasmatiche terapeutiche e, al contempo, di trasportare la sostanza attraverso la BBB.[16] Questo risultato è importante per la tesi della "stabilizzazione del profilo di esposizione", ma va sottolineato che deriva da una somministrazione endovenosa e pertanto non dimostra direttamente l'efficacia delle LFHCs orali in questa classe di composti.[16]
Andrographolide
Andrographolide è descritto come un composto a bassa biodisponibilità, scarsa solubilità in acqua ed elevata instabilità chimica e metabolica, il che ne giustifica la formulazione in nanoparticelle lipidiche.[17] In studi in vitro, è stato dimostrato che le nanoparticelle hanno migliorato la permeabilità di andrographolide rispetto alla forma libera e, dopo la somministrazione endovenosa, sono state rilevate SLNs fluorescenti nel parenchima cerebrale al di fuori del letto vascolare, confermando la capacità di questo vettore e/o del suo carico di "superare la BBB" in un modello animale.[17]
Cannabidiol
In studi su topi e in un modello di BBB in vitro, le nanocapsule lipidiche (LNCs) "decorate con cannabinoidi" hanno raggiunto la massima capacità di targeting cerebrale per le dimensioni più ridotte, e il potenziamento del targeting cerebrale dopo la coniugazione del CBD alle LNCs ha superato di sei volte il potenziamento osservato per la strategia clinica "G-Technology".[60] Questo risultato evidenzia l'importanza del design della dimensione del vettore e della funzionalizzazione superficiale per il trasporto attraverso la BBB e la distribuzione cerebrale, sebbene la piattaforma sia specializzata e non equivalente ai classici SEDDS orali in LFHC.[60]
7. Meccanismi di maggiore penetrazione cerebrale
La letteratura scientifica indica che le goccioline di nanoemulsione su scala nanometrica possono migliorare la permeabilità intestinale e della BBB, aumentando la permeabilità del farmaco nella circolazione sistemica e nel cervello, suggerendo un effetto simultaneo sulle fasi di assorbimento e di distribuzione nel CNS.[7] Contemporaneamente, le revisioni sottolineano che la veicolazione di fitocomposti tramite nanoparticelle lipidiche migliora la stabilità fisiologica, favorisce il superamento della BBB e aumenta l'accumulo nel tessuto cerebrale, fornendo un quadro meccanicistico generale indipendentemente dalla chimica specifica del carico.[29]
Per i sistemi mirati alla BBB, le evidenze in vitro suggeriscono un ruolo per i trasportatori e la funzionalizzazione con ligandi, in quanto una nanoemulsione funzionalizzata con glucosylceramide (GlcCer) è stata progettata per utilizzare l'uptake dipendente dal trasportatore del glucosio (GLUT), e sono stati quantitativamente osservati un incremento di 1.6 volte dell'uptake neuronale e un miglioramento di 1.4 volte del trasporto endoteliale rispetto ai controlli non mirati.[61]
Analogamente, la funzionalizzazione delle SLNs con apolipoprotein E ha aumentato la permeabilità di resveratrol attraverso i monostrati di hCMEC/D3 di 1.8 volte, in linea con il concetto che la funzionalizzazione superficiale possa migliorare il trasporto transendoteliale nei modelli di BBB.[14]
Per i sistemi auto-nanoemulsionanti, il meccanismo di mantenimento del farmaco in forma solubilizzata e la formazione di un'emulsione stabile nel sito di assorbimento sono cruciali, poiché i SEDDS mantengono il farmaco disciolto nei fluidi gastrointestinali e facilitano la formazione di emulsioni stabili che migliorano l'assorbimento, il che costituisce una condizione necessaria per ottenere un'esposizione sistemica sufficiente per la distribuzione nel CNS.[8]
Nel contesto dei SNEDDS, viene sottolineato l'aumento multi-meccanicistico della biodisponibilità, che include una riduzione del metabolismo intra-enterocitario (CYP P450), una riduzione dell'efflusso mediato da P-gp e il bypass dell'effetto di primo passaggio attraverso l'assorbimento linfatico, il che costituisce un meccanismo logico per "smussare" il profilo di esposizione sistemica dei composti lipofili.[34]
Infine, dal punto di vista dell'esposizione cerebrale, è importante distinguere tra "biodisponibilità sistemica" e "biodisponibilità cerebrale", poiché, anche quando un sistema lipidico aumenta le concentrazioni plasmatiche, la BBB limita comunque la maggior parte dei fitocomposti nativi attraverso giunzioni serrate ed efflusso; pertanto, un aumento dell'AUC plasmatica è una condizione necessaria ma non sufficiente per un'efficace esposizione cerebrale.[2, 4]
8. Catecolamine e neurogenesi
Nella narrativa dei nootropi, i composti botanici sono spesso presentati come sostenitori dell'"omeostasi delle catecolamine" e della neuroplasticità, ma un limite fondamentale è che le catecolamine generalmente non penetrano la BBB matura oltre le regioni periventricolari, il che impone di intendere l'"omeostasi" come un effetto indiretto all'interno del CNS (ad es., modulazione della neurotrasmissione, della neuroinfiammazione, della neurotrofia), piuttosto che come un apporto diretto di dopamina o noradrenalina al cervello dopo la somministrazione orale.[15]
Dal punto di vista dei meccanismi della BBB e dello stress ossidativo, la dopamina può proteggere la barriera dall'iperpermeabilità indotta da H2O2 preservando l'integrità delle tight junction e del citoscheletro e inibendo l'inflammasoma NLRP3, indicando che la segnalazione catecolaminergica può influenzare il microambiente della BBB e potenzialmente influenzare indirettamente la distribuzione dei composti nel CNS in condizioni patologiche.[23]
Per quanto riguarda gli estratti botanici, una rassegna dei meccanismi di Bacopa monnieri indica che la pianta può modulare i sistemi neurotrasmettitoriali, inclusi noradrenalina e dopamina, fornendo un legame diretto con il sistema catecolaminergico, anche se ciò non risolve la questione di fino a che punto questi effetti dipendano dalla penetrazione della BBB da parte dei bacosidi o dei loro metaboliti.[54]
Nell'ambito della neurogenesi, esistono dati preclinici per i withanolidi, per i quali una rassegna indica che possono promuovere la neurogenesi ed esercitare effetti neuroprotettivi, e una migliore biodisponibilità è supportata dai progressi nelle formulazioni liposomiali e in nanoemulsione.[55] Inoltre, nel modello Ts65Dn (sindrome di Down), il trattamento con polidatina da P3 a P15 ha determinato il ripristino completo della neurogenesi, del numero di neuroni e dello sviluppo dei dendriti, e con il trattamento fino all'adolescenza (~P50) si ha osservato il ripristino completo della memoria ippocampo-dipendente senza effetti avversi sul peso corporeo e cerebrale, fornendo un forte segnale pro-neurogenico e pro-cognitivo per un polifenolo selezionato (senza un legame diretto alla nanoformulazione).[62]
Al contrario, nel caso del resveratrolo, un sistema liposomiale mirato al cervello (ANG-RES-LIP) combina una maggiore capacità di attraversare la BBB e l'uptake neuronale con una migliore funzione cognitiva e un aumento del BDNF nel cervello murino, coerentemente con l'ipotesi che una migliore somministrazione al CNS possa potenziare gli assi neurotrofici importanti per la plasticità.[51]
9. Limitazioni
Le evidenze relative a un miglioramento del rilascio nel CNS da parte di nanovettori lipidici sono disomogenee, poiché gran parte dei dati riguarda modelli in vitro (ad es., permeabilità attraverso hCMEC/D3) o la somministrazione endovenosa, il che limita l'estrapolazione diretta ai prodotti nutraceutici orali in capsule.[14, 16] Anche quando sono disponibili dati sulla somministrazione orale che mostrano un incremento dell'AUC plasmatica, la BBB può comunque limitare la penetrazione attraverso le giunzioni serrate, il metabolismo e l'efflusso, il che significa che un'aumentata esposizione sistemica non garantisce l'esposizione cerebrale, e le conclusioni devono essere tratte con cautela.[2, 4]
Nell'ambito della curcumina, i rischi interpretativi sono altrettanto evidenti, poiché, nonostante un aumento di 29 volte dell'assorbimento a seguito della formulazione fosfolipidica (Meriva), erano rilevabili solo metaboliti di fase II e le concentrazioni plasmatiche erano comunque inferiori a quelle necessarie per inibire molti target antinfiammatori in vitro, il che indebolisce la semplice narrazione di "maggiore biodisponibilità, effetto biologico più forte".[38] Inoltre, una review sulla curcumina evidenzia il problema che i livelli di curcumina libera e bioattiva nel plasma non vengono quantificati, complicando i confronti tra le formulazioni (nanoemulsioni, micelle, liposomi, ecc.) e rendendo difficile dedurre quale frazione sia realmente disponibile per la distribuzione nel CNS.[28]
Per quanto riguarda i "bioenhancer" (ad es. la piperina), la letteratura presenta quadri divergenti: da un lato, viene riferito che la piperina può penetrare efficacemente e distribuirsi in modo omogeneo nel cervello con rapporti AUC0→∞ cervello-plasma di 0.95 (totale) e 1.10 (frazione non legata), supportando il suo potenziale di esposizione al CNS.[63] Dall'altro lato, una review indica che studi precedenti avevano documentato scarse proprietà PK della piperina, inclusa la permeabilità della BBB, suggerendo la necessità di cautela e verifica a seconda della dose, della formulazione e dei metodi analitici.[64] Inoltre, una revisione della sicurezza della piperina evidenzia rischi e limitazioni (scarsa solubilità in acqua, tossicità dose-dipendente, problematiche riproduttive ed epatiche e interazioni farmaco-farmaco potenzialmente significative derivanti dall'inibizione di CYP3A4 e P-gp), il che è particolarmente rilevante quando si considera il suo utilizzo in formulazioni nootrope "smart" che aumentano l'esposizione a più sostanze contemporaneamente.[65]
Con riferimento alla tecnologia LFHC, va notato che le prove citate per l'incapsulamento in SNEDDS si riferiscono a granuli SNEGs in capsule rigide e mostrano un aumento del rilascio e della permeazione in modelli intestinali, ma non costituiscono ancora una prova di un'aumentata esposizione cerebrale o di un miglioramento clinico della funzione cognitiva per specifici estratti vegetali in forma LFHC.[11]
10. Direzioni per la ricerca futura
Poiché la BBB limita la maggior parte dei fitochimici nativi attraverso la selettività delle giunzioni strette, il metabolismo, la bassa solubilità e l'efflusso dei trasportatori, la ricerca futura dovrebbe combinare lo sviluppo formulativo con misurazioni dirette dell'esposizione cerebrale e la valutazione dei meccanismi di trasporto, anziché basarsi esclusivamente sull'incremento dell'AUC plasmatica.[4] I dati sui sistemi mirati a GLUT (GlcCer) e sulla funzionalizzazione con ApoE o ligandi (ANG) dimostrano che la funzionalizzazione superficiale può migliorare il trasporto nei modelli di BBB e/o gli effetti cognitivi e il BDNF, giustificando ulteriori ricerche sui nanocarrier "ligand-targeted" per estratti vegetali altamente lipofili e/o con limitata penetrazione attraverso la BBB.[14, 51, 61]
In parallelo, lo sviluppo di LFHC dovrebbe prendere in considerazione i parametri di dispersione e il rischio di precipitazione a seguito della diluizione nel tratto gastrointestinale, poiché il successo dell'assorbimento da una formulazione lipidica dipende dalle particelle/emulsionamento, dal tasso di dispersione e dalla precipitazione, fattori che costituiscono un set testabile di attributi critici di qualità e parametri critici di processo (CQA/CPP) nello sviluppo del prodotto (anche se i parametri specifici di produzione dell'incapsulamento non sono trattati nelle fonti citate).[42] Poiché i SNEDDS possono incrementare la biodisponibilità riducendo l'efflusso mediato da P-gp e bypassando il metabolismo di primo passaggio attraverso l'assorbimento linfatico, una direzione razionale consiste nel progettare formulazioni che massimizzino la "deviazione linfatica" per gli estratti vegetali lipofili, analogamente a quanto discusso per il CBD e i chilomicroni, verificando successivamente se l'aumento dell'esposizione sistemica si traduca in un'esposizione a livello del CNS.[34, 40]
Vie di somministrazione alternative (ad es. intranasale) vengono discusse nel contesto dei SEDDS, in quanto la cavità nasale può consentire un rilascio parzialmente diretto al cervello, bypassando la BBB, e al contempo evitare l'effetto di primo passaggio epatico, incrementando così la biodisponibilità sistemica di composti altamente metabolizzati; la combinazione dei vantaggi dei SEDDS e della via intranasale può quindi potenziare il targeting cerebrale e la biodisponibilità.[30, 66] Sebbene questo rappresenti un paradigma differente rispetto ai LFHC per via orale, può fungere da punto di riferimento per futuri programmi di ricerca nel campo delle "prestazioni cognitive" quando l'obiettivo sia massimizzare l'esposizione cerebrale limitando la variabilità dell'assorbimento GI.[30, 66]
11. Conclusioni
Le evidenze della letteratura e precliniche supportano la tesi che i nanocarrier lipidici (nanoemulsioni, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomi) possano aumentare la stabilità e la biodisponibilità dei fitochimici e favorire il loro passaggio attraverso la BBB e l'accumulo cerebrale rispetto alle forme libere, fornendo una giustificazione scientifica per la progettazione dell'"incapsulamento lipofilo di sostanze botaniche" nei nootropi.[6, 29] Le prove più solide dell'"esposizione cerebrale" nel materiale presentato includono, tra le altre, un aumento di 11.93 volte dell'AUC cerebrale per il curcumin NLC orale, il rilevamento di SLN al di fuori della vascolarizzazione cerebrale per andrographolide dopo IV, e concentrazioni misurabili di GA/GB/Bb nel cervello dopo EGb 761® per via orale, dimostrando che selezionati composti lipofili botanici o naturali possono raggiungere un'esposizione misurabile nel CNS quando la barriera di distribuzione e la PK vengono affrontate nella progettazione della formulazione e/o nella selezione del composto.[13, 17, 18]
Dal punto di vista tecnologico, le argomentazioni a favore delle LFHC come forma di dosaggio pratica derivano dal fatto che i SEDDS sono miscele che possono essere somministrate in capsule di gelatina molle o rigida, e gli esempi di SNEGs in capsule rigide mostrano un aumento di 2–3 volte del rilascio e un aumento di 2 volte della permeabilità nei modelli intestinali, supportando l'ipotesi che i sistemi auto-nanoemulsionanti incapsulati possano migliorare la fase di assorbimento orale per le molecole lipofile.[10, 11]
Allo stesso tempo, l'"omeostasi delle catecolamine" dovrebbe essere formulata con cautela, poiché le catecolamine tipicamente non attraversano la BBB matura, e pertanto i reali meccanismi d'azione delle sostanze botaniche e delle loro formulazioni nel CNS saranno indiretti (ad es., modulazione della neurotrasmissione o della neurotrofia, come nei dati su Bacopa o BDNF dopo liposomi di resveratrol mirati), anziché basati sulla somministrazione diretta di dopamine o norepinephrine al cervello.[15, 51, 54] I lavori futuri, per meritare la designazione di tecnologia "farmaceutica" di penetrazione della BBB nel campo dei nootropi, dovrebbero combinare:
- metodi PK rigorosi (inclusa la differenziazione tra forma libera e metaboliti),
- misurazioni dirette dell'esposizione del CNS, e
- la progettazione di sistemi lipidici con controllo della precipitazione/dispersione e potenziale ligandazione, il che deriva direttamente dalle osservazioni sui limiti della determinazione del curcumin libero, sulla dipendenza dell'assorbimento dalla dispersione e sui benefici della funzionalizzazione nei modelli di BBB.[14, 28, 42]
