Sıvı Dolgulu Sert Kapsüllerdeki (LFHC) Botanik Lipit Nanoformülasyonlarının Lipofilik Moleküllerin Merkezi Sinir Sistemine Taşınmasında Bir Strateji Olarak Kullanımı: Farmakokinetik Prensiplerin, Kan-Beyin Bariyeri Transport Mekanizmalarının ve Nootropik Katekolaminerjik Sistem Desteği Üzerindeki Çıkarımlarının Kritik Bir Derlemesi
Abstract
Kan-beyin bariyeri (BBB), maddelerin beyne girişini düzenlemesi ve CNS homeostazını sürdürmesi nedeniyle merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıklarının tedavisinde kritik bir engel teşkil etmektedir; nitekim birçok bileşiğin bu bariyerden geçişi kısıtlanmaktadır.[1–3] Uygulamada BBB, sıkı bağlantı (tight junction) seçiciliği, hızlı metabolizma, düşük çözünürlük ve taşıyıcı eflüksü gibi nedenlerle çok sayıda fitokimyasalın serebral maruziyetini sınırlamakta, bu durum klinik translasyonu azaltmakta ve lipit nanotaşıyıcılara dayalı "kolaylaştırıcı" (enabling) stratejileri haklı çıkarmaktadır.[4, 5] Eş zamanlı olarak, birçok fitokimyasal elverişsiz bir farmakokinetik profilden muzdariptir ve nanotaşıyıcılar; biyoyararlanımı, stabiliteyi ve iletimi artıran taşıyıcılar olarak tanımlanarak, lipofilik bir etkin maddeyi (payload) stabilize eden ve çözündüren oral sistemlerin tasarlanması için bir başlangıç noktası oluşturmaktadır.[6] Bu derlemenin amacı, lipit nanoformların (nanoemülsiyonlar, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, lipozomlar ve fosfolipit kompleksleri) botaniklerin sistemik ve/veya beyin maruziyetini artırabildiğini gösteren verilerin kritik bir sentezini sunmak ve kanıtların doğrudan (beyindeki veya BBB modellerindeki konsantrasyonun ölçümü) olmaktan ziyade hangi noktalarda dolaylı (plazma AUC artışı) kaldığını göstermektir.[7–9] Spesifik olarak, sıvı dolgulu sert kapsül (LFHC) teknolojisi, yumuşak veya sert jelatin kapsüllerde uygulanabilen stabil karışımlar olan yağ-sürfaktan-ko-sürfaktan karışımlarının (SEDDS) uygulanması için bir platform olarak ele alınmakta ve bağırsak modellerinde lipofilik bir ilacın salımını ve permeasyonunu artıran sert kapsüllerdeki kendiliğinden nanoemülsifiye olan granüllere ilişkin verilerle birlikte tartışılmaktadır.[10, 11] Derleme, artan biyoyararlanıma ilişkin kantitatif örnekleri (örneğin, curcuminoid nanoemülsiyonu: dispersiyondaki %8.7'ye kıyasla toplam curcuminoid biyoyararlanımı %46; veya oral curcumin NLC: beyin AUC'sinde 11.93 kat artış) ve BBB modellerinde artan permeabilite örneklerini (örneğin, ApoE-fonksiyonelleştirilmiş resveratrol-SLN'nin hCMEC/D3 tek tabakalarından geçişinde permeabilitede 1.8 kat artış) derlemektedir.[12–14] Nörofarmakolojik bölümde "katekolamin paradoksu" vurgulanmaktadır: katekolaminler tipik olarak (periventriküler alanlar dışında) olgun BBB'yi geçmezler, bu nedenle oral botaniklerle sağlanan "katekolamin homeostazı", dopamin veya norepinefrinin beyne doğrudan iletilmesinden ziyade dolaylı yollardan (sinyal iletiminin, enzimlerin, nörotrofinin modülasyonu) gerçekleşmektedir.[15] Sonuçlar, en iyi temellendirilmiş bulguların şunlar olduğunu göstermektedir: (i) lipit formülasyonlarından sonra iyileşmiş sistemik maruziyet, (ii) seçilmiş bileşikler (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL) için artan beyin maruziyetine dair preklinik kanıtların varlığı ve (iii) bazı verilerin insan popülasyonundaki oral LFHC uygulamalarına değil, intravenöz uygulamaya veya in vitro modellere dayanması nedeniyle nootropik ürünlere yönelik dikkatli bir ekstrapolasyon yapılması gerekliliği.[13, 16–18]
Keywords
Derleme; kan-beyin bariyeri, nanoemülsiyonlar, SEDDS/SNEDDS, katı lipit nanoparçacıkları (SLN/NLC), sıvı dolgulu sert kapsüller ve sınırlı biyoyararlanıma ve beyin erişimine sahip botanik bileşikler üzerine odaklanmaktadır.[4, 7, 9, 19]
1. Giriş
CNS hastalıklarının tedavisindeki en büyük engel, fiziksel bir bariyer olarak madde girişini düzenleyen ve CNS homeostazını sağlayan BBB'den ilaçların geçişidir.[1, 2] Fitokimyasallar bağlamında sorun iki yönlüdür: sınırlı sistemik yararlanım ve sınırlı beyne maruziyet; çünkü BBB, sıkı bağlantı seçiciliği, hızlı metabolizma, düşük çözünürlük ve taşıyıcı efluksu nedeniyle "pratikte" doğal fitokimyasalların çoğunu kısıtlamaktadır.[4] Derleme literatürü, BBB'nin benzersiz özelliklerinin fitokimyasalların hedef dokuya erişimini önemli ölçüde sınırlandırdığını ve dolayısıyla klinik translasyonu kısıtladığını vurgulamakta, bu da beyne geçişi olmayan bileşikler için iletimin "optimizasyonunu" sağlayan nanotaşıma platformları için doğrudan bir gerekçe sunmaktadır.[5]
Birçok botanik ürün için ortak payda, farmakolojik aktiviteyi sınırlayan elverişsiz bir farmakokinetik profildir ve nanoteknoloji, fitokimyasalların iletimini, biyoyararlanımını, biyouyumluluğunu ve stabilitesini iyileştirmek için bir araç olarak gösterilmektedir.[6] Aynı zamanda, nöroloji alanındaki nanotıp derlemeleri, lipid taşıyıcıları, resveratrol veya kurkumin gibi doğal kaynaklı bileşikler de dahil olmak üzere nörolojik durumların tedavilerini iyileştirmek ve toksisiteyi biyomimetik bir şekilde en aza indirmek amacıyla BBB'yi geçmeyi hedefleyen bir yaklaşım olarak tanımlamaktadır.[20]
Bu bağlamda, oral uygulamadan sonra taşınan yükü çözünmüş halde tutan ve gastrointestinal ortamda mikro-/nanoemülsiyonlar oluşturan lipid platformları özellikle çekicidir; çünkü SEDDS ilacı çözünmüş formda tutar, hedef bölgede stabil emülsiyonların oluşumunu kolaylaştırır ve emilimi artırır.[8] SEDDS'lerin, çözünmüş bir aktif madde içeren yağ, sürfaktan ve ko-sürfaktan karışımları olarak tanımlanması, fiziksel olarak stabil olmaları ve yumuşak veya sert jelatin kapsüllerde oral yolla uygulanabilmeleri de önemlidir; bu durum, takviye ve farmasötik uygulamalarda sıvı lipid karışımları için bir dozaj formu olarak LFHC konseptine doğrudan bir dayanak oluşturmaktadır.[10]
2. Kan-Beyin Bariyeri
BBB, maddelerin beyne girişini düzenleyen ve CNS homeostazını güvence altına alan fiziksel bir bariyer olarak tanımlanmakta olup, bu durum tedavilerin CNS'ye ulaştırılmasını özellikle zorlaştırmaktadır.[1, 2] Fitokimyasallar bağlamında, literatür incelemeleri BBB'nin sıkı bağlantı seçiciliği, hızlı metabolizma, düşük çözünürlük ve transporter eflüksü yoluyla doğal bitki moleküllerinin çoğunu kısıtladığını açıkça belirtmektedir; bu, serebral endotel ve perivasküler çevre düzeyindeki temel bariyerlerin sentetik bir açıklamasıdır.[4]
Deneysel kanıtlar, bariyer bütünlüğünün dinamik olduğunu ve inflamasyon ile endojen faktörlere bağlı olarak zayıflayabileceğini veya güçlenebileceğini göstermektedir; nitekim kortistatin eksikliği, artan geçirgenlik ve sıkı bağlantı yıkımı ile endotelyal zayıflamaya zemin hazırlarken, kortistatin uygulaması in vivo bir LPS modelinde hiperpermeabiliteyi tersine çevirmekte ve BBB sızıntısını azaltmaktadır.[21] Mekanistik bir perspektiften bakıldığında, bir insan BBB hasar modelinde (in vitro ko-kültür) hasar verici etkenlerin "labil demir havuzu" (LIP) düzeyini artırması ve stres yolaklarını (HIF2α) bozması, bir demir şelatörünün (Desferal, DFO) ise endotelyal sağkalımı kurtarması da önemlidir; bu durum, metabolik stres yolaklarının bariyer bütünlüğü ile kenetlendiğinin bir göstergesi olarak yorumlanmakta ve stabil beyin maruziyetini destekleyen müdahalelerin tasarlanmasında ek bir boyut sunabilmektedir.[22]
Katekolamin Paradoksu
"Katekolamin homeostazı" vaadinin önündeki temel bir kısıtlama, katekolaminlerin, BBB'nin bulunmadığı veya kusurlu olduğu periventriküler bölgeler hariç olmak üzere, genellikle olgun BBB'yi geçememesi ve beyne giriş sağlayamamasıdır.[15] Bir sıçan modelinde, farklı beyin bölgelerindeki BBB'nin doğumdan sonra sırasıyla oluştuğu, fiziksel ve iyon kısıtlayıcı unsurların erken dönemde oluştuğu, enzimatik unsurların ise daha geç geliştiği gösterilmiştir; bu durum, katekolamin benzeri moleküllere karşı geçirgenliğin yalnızca molekülün özelliklerinin değil, aynı zamanda bariyerin durumunun/aşamasının da bir fonksiyonu olduğunu vurgulamaktadır.[15]
Diğer yandan, dopaminin kendisi bariyer özelliklerini modüle edebilir; nitekim oksidatif stres (H2O2) koşulları altında, dopamin ve agonist A68930 monolayer hiperpermeabilitesini azaltmakta, sıkı bağlantı bütünlüğünü ve aktin hücre iskeleti kurulumunu korumaktadır ve bu koruyucu mekanizma doğrudan ROS inhibisyonuna değil, NLRP3 inflamazom inhibisyonuna bağlıdır.[23] Sonuç olarak, nöotropik bir bağlamda, şunlar arasında ayrım yapmak mantıklıdır: (i) CNS'ye doğrudan katekolamin sağlanması (BBB nedeniyle genellikle etkisizdir) ve (ii) beyin içindeki nöroenflamatuar ve nörotrofik "homeostazı" etkileyebilecek olan CNS ortamının ve endotelinin dolaylı modülasyonu.[15, 23]
Geçirgenliğin Farmakolojik Modülasyonu
Çalışmalarda in vitro ve in vivo olarak BBB'yi geri döndürülebilir ve toksik olmayan bir şekilde açan ve birçok tedavinin beyne girişini artıran NEO100 gibi BBB'yi açmaya yönelik stratejiler de mevcuttur; mekanistik olarak, beyin endotel hücrelerinde çeşitli BBB transport yolakları üzerinde bir etki ve sıkı bağlantı proteinlerinin membrandan sitoplazmaya translokasyonu gözlemlenmiştir.[24] Bununla birlikte, botanik formülasyonlar perspektifinden bakıldığında, böyle bir strateji, çözünürleştirme ve sistemik maruziyeti artırmaya dayalı yaklaşımlardan niteliksel olarak farklıdır ve takviye alanındaki uygulaması, titiz bir güvenlik değerlendirmesi ve BBB geçirgenliğindeki geçici artışlardan kaynaklanan bir risk-yarar dengesi gerektirecektir.[24]
3. Lipofilik Fitokimyasalların Farmakokinetik Zorlukları
Fitokimyasallar, BBB'nin hedef dokuya erişimlerini kısıtlaması nedeniyle nörolojide genellikle sınırlı bir klinik translasyon sergiler ve literatür, birçok fitokimyasalın polaritesinin ve "büyük boyutunun" seçici kan-beyin bariyerinden geçişi engellediğini vurgulamaktadır.[5, 25] Ek olarak, kısıtlamalar yalnızca BBB ile sınırlı değildir: derlemeler, fitokimyasalların farmakolojik aktivitelerini sınırlayan zayıf bir farmakokinetik profilden muzdarip olduğunu ve biyoyararlanım ile stabilitenin artırılmasının, ölçülebilir biyolojik etkiler elde etmek için genellikle gerekli bir koşul olduğunu göstermektedir.[6]
Curcumin, istenen özelliklere (antioksidan ve anti-inflamatuar aktivite dahil) sahip olan ancak aynı zamanda fizyolojik pH'taki instabilitesi, düşük suda çözünürlüğü ve hızlı metabolizması nedeniyle düşük oral biyoyararlanım gösteren bir bileşik örneğidir; bu durum, maruziyeti artıran formülasyonların geliştirilmesini teşvik etmektedir.[26] Benzer şekilde, resveratrol de düşük suda çözünürlük ve kimyasal instabilite (sıcaklık, pH, UV veya enzimlere yanıt olarak izomerizasyon yoluyla bozunma) sergilediği için formülasyon kısıtlamalarına sahiptir ve bu da düşük biyoyararlanım ve sınırlı biyolojik faydalarla sonuçlanır.[27]
Bir formülün plazma maruziyetini artırdığı durumlarda bile, biyoyararlanımın yorumlanmasının analitik problemler nedeniyle karmaşıklaşabileceğini belirtmek gerekir; nitekim curcumin üzerine yapılan bir derleme, birçok nano-/lipid formülasyonun varlığına rağmen "plazmadaki serbest, biyoaktif curcumin seviyelerinin belirlenmediğini" belirtmektedir, bu da çalışmaların karşılaştırılabilirliğini ve aktif forma olan "gerçek" maruziyete translasyonunu sınırlandırmaktadır.[28]
4. Lipid Taşıma Sistemleri
Lipid nanotaşıyıcılar, BBB boyunca ilaç iletimini iyileştirmek, biyoyararlanımı ve hedefleme özgüllüğünü artırmak amacıyla geliştirilmektedir; derlemeler, nörolojik bozukluklarda beyne iletimi ve terapötik potansiyeli artırmak için doğal kaynaklı bileşiklerle yüklenmiş lipid taşıyıcıların kullanımını vurgulamaktadır.[3, 20] Eş zamanlı olarak literatür, fitokimyasalların lipid nanotaşıyıcılar içinde kapsüllenmesinin, serbest forma kıyasla fizyolojik stabiliteyi artırdığını, BBB geçişini kolaylaştırdığını ve beyin dokusunda birikimi artırdığını göstermekte olup, bu durum "botaniklerin lipofilik kapsülasyonu" için genel bir zemin hazırlamaktadır.[25, 29]
Lipid Sistem Sınıfları
SEDDS; su ile seyreltildiğinde yüksek miktarda lipofilik ilaç taşıyabilen mikro- veya nanoemülsiyonlar oluşturan yağlar, sürfaktanlar ve ko-sürfaktanların karışımları olarak tanımlanmakta olup, hedefleri arasında emilim bölgesindeki çökmeyi sınırlamak, emici membranlar boyunca penetrasyonu artırmak ve labil moleküllerin enzimatik aktiviteye karşı stabilitesini iyileştirmek yer almaktadır.[30] SNEDDS; lipidler, sürfaktanlar ve ko-solventlerden oluşan, suyla karıştırıldığında kendiliğinden nanoemülsiyonlar oluşturan, sıvı veya katı formlarda tasarlanabilen ve arayüzey alanını artırmak, bozunmaya karşı koruma sağlamak ve lenfatik transportu kolaylaştırmak gibi mekanizmalarla emilimi artıran sistemler olarak tanımlanmaktadır.[31] Derlemeler, SNEDDS'in faydalı özellikleri arasında geliştirilmiş çözünürlük, çözünme hızı ve permeabilite, bağırsak duvarındaki metabolizmanın azaltılması, P-gp eflüksünün düşürülmesi ve lenfatik transportu uyararak ilk geçiş etkisinin baypas edilmesini vurgulamaktadır.[32]
Lipid nanoparçacıkları (SLN ve NLC dahil), BBB'yi "baypas etmek" ve beyin biyoyararlanımını iyileştirmek için etkili yaklaşımlardan biri olarak tanımlanmakta olup, SLN ve NLC özellikle beyne iletim bağlamında yoğun şekilde incelenmektedir.[9] Resveratrol durumunda, nörolojideki "nanoteknolojinin rolünün", ilaçların yarılanma ömrünü uzatmak ve BBB geçişini sağlamak amacıyla fizikokimyasal özelliklerinin maskelenmesi ihtiyacından kaynaklandığı belirtilmekte olup, resveratrol sıklıkla lipozomlar ve lipid nanoparçacıkları dahil olmak üzere çeşitli sistemler içinde kapsüllenmektedir.[27]
Nanoemülsiyonlar için, nanoölçekli damlacıkların bağırsak ve BBB permeabilitesini iyileştirerek sistemik dolaşımda ve beyinde ilaç penetrasyonunun artmasına yol açtığı savunulmakta ve lipofilik biyoaktif maddeler için kolloidal taşıma sistemleri üzerine yapılan bir derlemede, nanoemülsiyonlar için tipik damlacık boyutu aralığı 50–500 nm olarak verilmektedir.[7, 33]
Aşağıdaki tablo, seçilen lipid bazlı ilaç taşıma sistemi (LBDDS) sınıflarını bileşim tanımı, mevcut verilerdeki tipik parçacık/damlacık boyutları ve sistemik veya beyin maruziyetini artırmaya yönelik örnek uygulamalar açısından özetlemektedir.
| Class of LBDDS | Bileşim ve Seyreltme Sonrası Davranış | Örnek Boyut | Örnek Uygulama Hedefi |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsion | Nanoölçekli damlacıkların, bağırsak ve BBB permeabilitesini iyileştirmesi ve dolaşım ile beyindeki maruziyeti artırması amaçlanmaktadır.[7] | Lipofilik maddeler için kolloidal nanoemülsiyon sistemleri bağlamında 50–500 nm (genel aralık).[33] | Lipofilik biyoaktif maddelerin (örn. D3) artan biyoyararlanımı ve stabilitesi ile iyileştirilmiş sistemik maruziyet.[33] |
| SEDDS | Su ile seyreltildiğinde mikro/nanoemülsiyonlar oluşturan izotropik yağ, sürfaktan ve ko-sürfaktan karışımları; hedefler arasında çökelmeyi sınırlamak, permeabiliteyi artırmak ve enzimlere karşı stabilite yer alır.[30] | Atıfta bulunulan tanımlarda sayısal olarak belirtilmemiştir; nihai sonuç, seyreltme üzerine bir mikro/nanoemülsiyondur.[30] | İlacın GI sıvılarında çözünmüş halde tutulması ve emilimi artıran stabil bir emülsiyon oluşturulması, ayrıca nörolojik bozukluklardaki uygulamalar (BBB geçiş yeteneğine yönelik argüman).[8] |
| SNEDDS | Bileşim: lipidler, sürfaktanlar, ko-solventler; suda kendiliğinden nanoemülsiyon oluşumu; sıvı veya katı form; mekanizmalar arasında diğerlerinin yanı sıra lenfatik transportun kolaylaştırılması ve bozunmaya karşı koruma yer alır.[31] | Tanımda sayısal değer yoktur; SNEG (SNEDDS granülleri) verileri, işlevsel bir formülasyon örneği olarak yaklaşık 85 nm'lik nanodamlacıklara işaret etmektedir.[11] | Çok faktörlü mekanizmalar (örn. azaltılmış P-gp eflüksü ve lenfatik emilim yoluyla ilk geçiş metabolizmasının baypas edilmesi) aracılığıyla iyileştirilmiş oral biyoyararlanım.[34] |
| SLN/NLC | BBB geçişini sağlayarak beyin biyoyararlanımını iyileştirmede etkili bir yaklaşım olarak tanımlanır; SLN ve NLC, beyne iletimde yoğun şekilde çalışılmaktadır.[9] | Kurkumin NLC örneği: optimize edilmiş bir formülasyonda parçacık boyutu 165.9 nm.[35] | Artan sistemik ve/veya beyin maruziyeti ve iyileştirilmiş PK profili; örneğin kurkumin için süspansiyona kıyasla gelişmiş BBB geçiş yeteneği ve artan beyin AUC değeri bildirilmiştir.[13] |
| Phospholipid complex and phytosome | Fosfolipid-polifenol komplekslerinin, hidrofilik ortamdan hücre membranının lipid ortamına geçişi kolaylaştırması ve kan konsantrasyonlarını artırması amaçlanmaktadır; biyoyararlanım karşılaştırmalarında polifenol kan seviyelerinde 2–6 kat artış bildirilmiştir.[36, 37] | Atıfta bulunulan açıklamalarda parçacık boyutu belirtilmemiştir; bu bir emülsiyon değil, moleküler bir komplekstir.[36] | Emilimde belirgin artış (örn. formüle edilmemiş karışıma kıyasla Meriva için 29 kat) ile birlikte, esas olarak Faz II metabolitlerinin tespit edildiği ve konsantrasyonların birçok in vitro anti-inflamatuar hedef için gereken seviyelerin altında kalabileceği gözlemi.[38] |
Sistemik Maruziyeti Artırma Mekanizmaları
Artan sistemik maruziyet, nihai beyin geçişinden önceki temel bir "darboğazdır" ve nöroprotektif bileşiklerin nanokapsülasyonu üzerine yapılan bir derleme, gastrointestinal emilimin serbest ve nanokapsüllenmiş bileşiklerin kana alınmasını engelleyebileceğini ve dolayısıyla beyin konsantrasyonunu sınırlayabileceğini göstermektedir.[2] Bu anlamda, lenfatik emilim mekanizmaları lipofilik bileşikler için özellikle önemlidir; zira lenfatik transport, lipidler ve sayıları giderek artan lipofilik ilaçlar için paralel bir emilim yolu olarak tanımlanmaktadır. Burada emilim üzerine moleküller, enterosit lipoproteinleri ile birleşebilir ve portal dolaşım yerine lenfatik dolaşıma salgılanabilir, böylece metabolik olarak aktif karaciğeri baypas ederek ilk geçiş etkisini azaltabilir.[39] CBD gibi yüksek derecede lipofilik bileşikler için, (uzun zincirli trigliseridler veya yağ asitlerinin varlığında) şilomikronlara bağlanarak lenfatik dolaşıma yönlendirilmenin ilk geçiş metabolizmasını azaltabildiği, biyoyararlanımı artırabildiği ve maruziyetteki değişkenliği düşürebildiği belirtilmektedir.[40]
Mekanistik olarak, nanoemülsiyonlarda lipid sindirimi ve karışık misel oluşumu da rol oynar; çünkü ince bağırsakta trigliseridler, serbest yağ asitleri ve monoaçilgliserollere hidrolize edilir; bunlar da safra tuzları ve fosfolipidlerle birlikte karışık miseller oluşturarak lipofilik bileşiklerin misellerin hidrofobik çekirdeğine göç etmesini ve emilimin endositoz veya pasif difüzyon yoluyla gerçekleştiği mukus bariyerine nüfuz etmesini sağlar.[41] Aynı doğrultuda, sindirilemeyen yağların (örn. esansiyel/uçucu yağlar, mineral yağ) lipaz tarafından parçalanmadığı, bunun da karışık misel oluşumunu engellediği ve lipofilik maddeleri yağ damlacıklarında "hapsederek" biyoerişilebilirliği azalttığı vurgulanmaktadır.[41] Ek olarak, sindirilebilir yağlardaki uzun zincirli trigliseridlerin karışık misel oluşturmaya MCTs'ye kıyasla daha yatkın olduğu belirtilmektedir; bu durum, maksimum emilim için lipid formülasyonlarının tasarlanmasında yağ fazı seçilirken önem taşımaktadır.[41]
5. Sıvı Dolgulu Sert Kapsüller
SEDDS, yumuşak veya sert jelatin kapsüller içinde oral yolla uygulanan, üretimi kolay, fiziksel olarak stabil yağ, sürfaktan ve ko-sürfaktan karışımları olarak tanımlanmakta ve LFHC formlarının birim dozlarda sıvı lipid karışımlarının taşıyıcıları olarak değerlendirilmesi için doğrudan bir zemin hazırlamaktadır.[10] Derlemeler ayrıca, kapsüllerdeki lipid formülasyonlarının, lipid dışı formülasyonlara kıyasla zayıf çözünen ilaçların çözünürlüğünü ve çözünme hızını önemli ölçüde artırdığını ve emilim başarısının partikül boyutuna, emülsifikasyona, dispersiyon hızına ve dispersiyon sonrası ilaç çökelmesine bağlı olduğunu belirtmektedir; bu durum, sıvı kapsül dolgularının tasarımına ve bunların gastrointestinal kanalda salınım sırasındaki davranışlarına doğrudan yansımaktadır.[42]
Sert jelatin kapsüllere doldurulmuş kendinden nanoemülsifiye olan granüller (SNEGs) üzerine yapılan bir çalışma, bu tür bir formun (enkapsüle SNEGs), konvansiyonel bir tablete ve saf ilaca kıyasla lipofilik bir molekülün (cilostazol) 2 ila 3 kat daha fazla salınımını sağladığını göstermiş ve salınımı artırmak için kendinden nanoemülsifiye olan sistemlerin "enkapsüle edilmesinin" potansiyelini ortaya koymuştur.[11] Aynı çalışmada, bir ex vivo (non-everted sac) sıçan bağırsağı modelinde SNEGs'ten nüfuz eden ilaç miktarının, bir tablet süspansiyonundan nüfuz edenin iki katı olduğu belirtilmiştir; bu da LFHC/enkapsüle sistemlerin, hedef BBB permeasyonu değerlendirilmeden önce bile emilim basamağını iyileştirebileceği tezini desteklemektedir.[11]
6. Seçilmiş Botanikler için Kanıtlar
Curcumin
Bir sıçan çalışmasında, lesitin, Tween 80 ve su ile hazırlanan bir curcuminoid nanoemülsiyonu, 12.1 nm parçacık boyutuna ve %98.8 enkapsülasyon etkinliğine ulaşmıştır. Oral uygulamadan sonraki farmakokinetik parametreler (Tmax, Cmax ve AUC), aynı dozdaki dispersiyona kıyasla nanoemülsiyon için daha yüksek bulunmuş ve bu durum, nanoemülsiyon ile artan sistemik maruziyetin kantitatif bir doğrulamasını sağlamıştır.[12] Aynı çalışmada, nanoemülsiyona karşı dispersiyon için BDMC, DMC, curcumin ve toplam curcuminoids bileşenlerinin oral biyoyararlanımları sırasıyla %34.39'a karşı %4.65, %39.93'e karşı %5.49, %47.82'ye karşı %9.38 ve %46'ya karşı %8.7 olarak bulunmuştur; bu da nanoemülsiyon kullanımıyla oral biyoyararlanımda çok katlı bir artışa işaret etmektedir.[12]
Bir fare modelinde, oral yoldan verilen "pratik" bir curcumin nanoemülsiyonu (%20'ye kadar), %1 metilselüloz içindeki curcumin süspansiyonuna kıyasla AUC(0–24h) değerinde 10 kat ve Cmax değerinde >40 kat artış sağlayarak, nanoemülsiyon formülasyonu ile plazma maruziyetinde elde edilebilecek olası iyileşmenin boyutunu ortaya koymuştur.[43] Yağlar (SNO/LSO) kullanılan bir sıçan modelinde, nanoemülsiyon haline getirme, emülsifiye edilmemiş uygulamaya kıyasla bağırsak keselerindeki taşınımı %79 (SNO) ve %437 (LSO) oranında artırmıştır. Ayrıca, nanocurcumin sonrasında beyinde ve kalpte "az miktarda" curcumin gözlendiği bildirilmiş ve bu durum, bir lipid stratejisinin ardından CNS'de sınırlı ancak doğrudan bir doku maruziyeti sinyali sağlamıştır.[44]
Beyin maruziyetindeki artışa ilişkin daha kantitatif kanıtlar NLCs üzerine yapılan çalışmalardan gelmektedir; zira intragastrik uygulamadan sonra, curcumin içeren nanoyapılı lipid taşıyıcılar bir süspansiyona kıyasla plazmada daha yüksek Cmax (564.94 ± 14.98 ng/mL'ye karşı 279.43 ± 7.21 ng/mL), daha kısa bir Tmax (0.5 ± 0.01 h'ye karşı 1.0 ± 0.12 h) ve daha yüksek bir AUC0–∞ (820.36 ± 25.11 mg×h/L'ye karşı 344.11 ± 10.01 mg×h/L) sağlayarak gelişmiş bir sistemik maruziyete işaret etmiştir.[13] Aynı kaynakta, NLC formülasyonunun curcumin'in BBB'yi geçme yeteneğini geliştirdiği ve bir süspansiyona kıyasla beyin AUC değerinde 11.93 kat artış sağladığı doğrudan belirtilmiştir; bu da oral yolla CNS maruziyeti için lipid nanotaşıyıcıların kullanımına yönelik en doğrudan argümanlardan biridir (hayvan modeli).[13]
Ek veriler, SLN'nin yüzey modifikasyonunun (kuaternize kitosan, TMC-SLCN) simüle edilmiş bağırsak sıvılarında kontrollü salım sağladığını ve serbest curcumin, kitosan ve kaplanmamış SLCNs'e kıyasla curcumin'in "anlamlı derecede daha yüksek" oral biyoyararlanımını ve beyin dağılımını gerçekleştirdiğini göstermekte; böylece stabilite, salım ve CNS dağılım mekanizmalarını tek bir preklinik sonuçta ilişkilendirmektedir.[45] Bir zebra balığı modelinde, zerdeçal yağı içinde "beyin hedeflemesi için" tasarlanan bir curcumin mikroemülsiyonu, plazma PK'sinde 2 kat, beyin PK'sinde ise 1.87 kat iyileşmenin yanı sıra gelişmiş uzamsal bellek ve azalmış oksidatif stres sağlamış; bu da bir lipid sistemi aracılığıyla artan beyin maruziyetinin, bir nörodejenerasyon modelinde ölçülebilir fonksiyonel etkilerle ilişkili olabileceğini düşündürmüştür.[46]
Klinik verilerde (insanlar), lipid curcumin formülasyonları hızlı ve ölçülebilir bir emilim sağlayabilir; nitekim bir CRM-LF çalışması, 750 mg'lık bir dozda yaklaşık 0.18 h (12 dk) Tlag, 0.60 ± 0.05 h Tmax, 183.35 ± 37.54 ng/mL Cmax ve 321.12 ± 25.55 ng·h/mL AUC0–∞ değerleri bildirerek hızlı bir emilim fazına ve belirgin bir sistemik maruziyete (CNS ölçümü olmaksızın) işaret etmiştir.[47] Bir AQUATURM® çalışması, AUC0–12h değerinde >7 kat artış göstermiş ve saptanabilir curcumin seviyelerini tam 12 h boyunca korumuştur (karşılaştırma preparatı ise çoğu katılımcıda 4 h sonra kantifikasyon limitinin altına düşmüştür); bu da formülasyonla uzatılmış sistemik maruziyet olasılığına dair klinik bir kanıttır (bu formülasyon klasik bir lipid nanoemülsiyonu değil, "suda çözünür" bir formülasyon olsa da).[48]
Fosfolipid formülasyonları (fitozom) farklı bir paradigma temsil etmektedir; nitekim insanlarda yapılan çapraz geçişli bir çalışma, Meriva'nın (bir curcuminoid karışımının lesitin formülasyonu) formüle edilmemiş bir karışıma kıyasla yaklaşık 29 kat daha yüksek toplam curcuminoid emilimi sağladığını göstermiştir. Ancak sadece faz II metabolitleri saptanabilir düzeydeydi ve plazma konsantrasyonları, curcumin'in çoğu anti-inflamatuar hedefini inhibe etmek için gerekenlerden hala önemli ölçüde düşüktü; bu durum, "çok katlı biyoyararlanım artışının" CNS etkisinde otomatik bir iyileşme olarak aşırı yorumlanmasını sınırlamaktadır.[38]
Resveratrol
Resveratrol, düşük çözünürlüğü ve kimyasal kararsızlığının biyoyararlanımını ve biyolojik faydalarını sınırlaması nedeniyle formülasyon stratejilerine ihtiyaç duyar. Derlemeler, resveratrol'ün enkapsülasyonu ve beyne hedeflenmesine yönelik bir eğilime işaret etmekte ve nanoteknolojinin, fizikokimyasal özellikleri maskeleyerek ve yarı ömrü uzatarak BBB geçişini sağlamadaki rolünü haklı çıkarmaktadır.[27] Bir in vitro BBB modelinde, SLNs'in apolipoprotein E ile fonksiyonelleştirilmesi hCMEC/D3 tek tabakalarından geçirgenliği artırmış, fonksiyonelleştirilmemiş olanlara kıyasla SLN-ApoE için 1.8 kat daha yüksek geçirgenlik sağlanmış ve bu durum, lipid nanotaşıyıcının "ligandasyonu" yoluyla BBB modeli boyunca gelişmiş taşınımın doğrudan bir kanıtını sunmuştur.[14]
In vivo çalışmalarda, Alzheimer hastalığı özelliklerine sahip bir sıçan modelinde resveratrol içeren SLNs kullanımı, gelişmiş "sinirsel hedefleme" hipotezini desteklemiştir; nitekim SLN/resveratrol kullanımı HSP70 ekspresyonunu dört kat artırmış, IL-1β'yı azaltmış ve davranışsal testler modelde gelişmiş pasif kaçınma belleği göstermiştir; bu da lipid taşıyıcının resveratrol'ün CNS'deki fonksiyonel etkisini artırabileceğini düşündürmektedir (atıfta bulunulan pasajın kendisi doğrudan beyin konsantrasyonlarını bildirmese de).[49] Başka bir modelde (Aβ1–42 i.c.v.), lipid çekirdekli nanokapsüller resveratrol'ün Aβ1–42'nin zararlı etkilerini "kurtarmasını" sağlamış ve yazarlar bunu nanokapsüller tarafından elde edilen beyin dokusu resveratrol konsantrasyonundaki "güçlü artışa" bağlamıştır; bu da beyin maruziyetine dayalı bir etkililik mekanizması yorumunu temsil etmektedir.[50]
Daha fazla hedeflenmiş lipozomal stratejiler, eş zamanlı "taşınım" ve "nörotrofik" etkiler bildirmektedir; nitekim hücresel deneylerde bir ANG ligandı içeren bir resveratrol lipozomu, resveratrol'ün BBB'yi geçme yeteneğini ve nöronal alımını artırmış, bir fare yaşlanma modelinde ise beyindeki oksidatif stresi ve inflamasyonu azaltarak bilişsel işlevi iyileştirmiş ve BDNF'yi artırmıştır.[51] Bu tür veriler, kanıtlar oral LFHC'den değil, bir hayvan modelinden ve belirli bir lipozomal platformdan gelse de tek bir müdahalede şunları birleştirmektedir: (i) BBB geçişinin teknolojik olarak geliştirilmesi, (ii) inflamasyon/oksidatif stres biyobelirteçlerinin iyileştirilmesi ve (iii) "nörojenez" ve plastisite anlatısı için önem taşıyan bir nörotrofik faktörün artırılması.[51]
Bacopa monnieri
Bacopa monnieri vakasında, bacoside A'nın düşük su çözünürlüğüne ve "BBB kısıtlamasına" sahip olduğu, bunun da nörodejeneratif hastalıklarda biyoyararlanımını ve klinik etkinliğini sınırlayarak niozomlar gibi taşıyıcı stratejileri için bir gerekçe sağladığı belirtilmektedir.[52] bacoside A açısından zengin bir fraksiyonun (Fort-BAF) niozomal formülasyonuna ilişkin bir çalışma, fraksiyonla karşılaştırmalı olarak bilişsel özellikleri destekleyici özelliklerin in vivo değerlendirmesini içermiş ve yazarlar niozomların Fort-BAF'ın stabilitesini ve biyoyararlanımını önemli ölçüde artırabileceği sonucuna varmıştır; bu durum veziküler sistemlerin CNS hedefli iletimi destekleyebileceğini düşündürmektedir.[52]
Kendiliğinden nanoemülsifiye olan sistemler alanında, zayıf çözünürlüğe sahip bacosides'lerin çözünürlüğünü ve biyoyararlanımını artırmak amacıyla çeşitli yağlar/sürfaktanlar/ko-sürfaktanlar içeren SNEDDS kullanıldığı ve sıçanlarda beyin penetrasyonu ve farmakokinetik profil açısından "yeni bir lipofilik formülasyonun" değerlendirildiği gösterilmiştir; bu durum Bacopa'yı doğrudan CNS maruziyeti için lipid nanosistemleri paradigması ile ilişkilendirmektedir (atıfta bulunulan pasaj PK rakamları içermese de).[53] Nootropik mekanizmalar açısından bir derleme, Bacopa'nın diğer şeylerin yanı sıra, noradrenalin ve dopamin dahil olmak üzere nörotransmitter sistemlerini modüle ederek etki ettiğini belirtmektedir; bu durum BBB boyunca doğrudan katekolamin sağlanması ihtiyacını ortadan kaldırırken, "katekolamin homeostazı" anlatısına doğrudan bir bağlantı sunmaktadır.[15, 54]
Withania somnifera
Nörojenez ile ilgili olarak, bir derleme, preklinik çalışmaların withanolides'lerin nörojenezi destekleyebileceğini, nörodejeneratif hastalıklara karşı koruma sağlayabileceğini, oksidatif stresi ve inflamasyonu azaltabileceğini gösterdiğini ve iletim yöntemlerindeki (lipozomal ve nanoemülsiyon) gelişmelerin bunların biyoyararlanımını artırdığını belirtmektedir.[55] Hücresel düzeyde, Withania somnifera özütü (WSE) içeren MPEG-PCL nanopartiküllerinin U251 hücreleri tarafından etkili bir şekilde alındığı ve oksidatif hasara karşı, WSE içeren PCL (%56.4) ve serbest WSE'ye (%39.0) kıyasla daha yüksek koruma (%95.1) sağladığı gösterilmiştir; bu durum enkapsülasyonun, oksidatif stres koşulları altında etki etkinliğini artırdığı hipotezini desteklemektedir (doğrudan BBB geçişi ölçümü olmamasına rağmen).[56]
Ginkgo biloba
Bir sıçan çalışmasında, 600 mg/kg standartlaştırılmış EGb 761® ekstresinin tek bir oral uygulamasından sonra, plazmada ve CNS'de anlamlı ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) ve bilobalide (Bb) konsantrasyonları gösterilmiş; beyin konsantrasyonları hızla 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) ve 98 ng/g (Bb) seviyelerine yükselmiştir; bu durum, seçilmiş terpen trilaktonlarının bir hayvan modelinde oral yol vasıtasıyla CNS'ye nüfuz ettiğine dair doğrudan kanıt sağlamaktadır.[18] Bir derlemede, oral GBE uygulamasından sonra önemli seviyelerde TTLs ve Ginkgo biloba flavonoidlerinin sıçanlarda BBB'yi geçerek CNS'ye girdiği belirtilmekte ve PK parametreleri belirtilmese de gözlemin genelliğini desteklemektedir.[57]
Aynı zamanda, in vitro taşıma modelleri emilim ve efluks sınırlamalarının varlığına işaret etmektedir; nitekim MDR-MDCK modelinde absorptif yönde düşük geçirgenlik (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) ve sekretuar yönde anlamlı derecede daha yüksek akı (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) gözlenmiştir. Bu durum, net emilimin efluks mekanizmaları tarafından inhibe edilmesiyle tutarlıdır ve efluksu azaltan veya çözünürleştirmeyi iyileştiren lipid formülasyonlarının bu bağlamda yararlı olabileceğini göstermektedir.[32, 58] Aksine, bir hayvan modelinde, Ginkgo biloba ekstresinin susam ekstresi ve zerdeçal yağı karışımı ile birlikte uygulanması, tek başına GBE'ye kıyasla fare beynindeki ginkgolide A konsantrasyonunu artırmış; bu durum yağ ko-formülasyonlarının TTLs'in beyin maruziyetini artırabileceğini düşündürmüştür.[59]
α-Asarone
Hayvan çalışmalarında, lipid nanopartikülleri (A-LNPs) α-asarone'un "uzatılmış ve sürekli" salımını sağlamış ve intravenöz uygulamadan sonra, serbest α-asarone ile karşılaştırıldığında plazma ve beyin parankim fraksiyonlarında anlamlı derecede daha yüksek α-asarone seviyeleri gözlenerek, A-LNPs'in terapötik plazma konsantrasyonlarını koruma ve aynı zamanda BBB boyunca taşıma yeteneği doğrulanmıştır.[16] Bu sonuç, "maruziyet profilinin stabilizasyonu" tezi için önemlidir, ancak intravenöz uygulamadan kaynaklandığı ve dolayısıyla bu bileşik sınıfında oral LFHCs'in etkinliğini doğrudan kanıtlamadığı vurgulanmalıdır.[16]
Andrographolide
Andrographolide, düşük biyoyararlanıma, zayıf su çözünürlüğüne ve yüksek kimyasal ve metabolik kararsızlığa sahip bir bileşik olarak tanımlanmakta, bu da lipid nanopartiküllerinde formüle edilmesini haklı çıkarmaktadır.[17] In vitro çalışmalarda, nanopartiküllerin serbest forma kıyasla andrographolide geçirgenliğini iyileştirdiği gösterilmiş ve intravenöz uygulamadan sonra, vasküler yatağın dışındaki beyin parankiminde floresan SLNs tespit edilerek bu taşıyıcının ve/veya yükünün bir hayvan modelinde "BBB'yi aşma" yeteneği doğrulanmıştır.[17]
Cannabidiol
Fare çalışmalarında ve bir in vitro BBB modelinde, "kannabinoid ile süslenmiş" lipid nanokapsülleri (LNCs), en küçük boyutlar için en yüksek beyin hedefleme yeteneğine ulaşmış ve CBD'nin LNCs'e konjugasyonundan sonra beyin hedeflemesindeki artış, klinik "G-Technology" stratejisi için gözlenen artışı altı kat aşmıştır.[60] Bu sonuç, platform özelleşmiş olsa ve LFHC içindeki klasik oral SEDDS ile eşdeğer olmasa da BBB taşınımı ve beyin dağılımı için taşıyıcı boyutu ve yüzey fonksiyonelleştirme tasarımının önemini vurgulamaktadır.[60]
7. Artırılmış Beyin Penetrasyonu Mekanizmaları
Derleme literatürü, nano ölçekteki nanoemülsiyon damlacıklarının intestinal ve BBB permeabilitesini iyileştirerek sistemik sirkülasyonda ve beyinde ilaç permeabilitesini artırabileceğini ve bunun da absorbsiyon ile CNS dağılım fazları üzerinde eş zamanlı bir etkiye işaret ettiğini göstermektedir.[7] Eş zamanlı olarak derlemeler, fitokimyasalların lipid nanopartikülleri ile taşınmasının fizyolojik stabiliteyi artırdığını, BBB geçişini kolaylaştırdığını ve beyin dokusunda birikimi artırarak spesifik kargo kimyasından bağımsız genel bir mekanistik çerçeve sağladığını vurgulamaktadır.[29]
BBB hedefli sistemler için, in vitro kanıtlar transporter'ların ve ligandasyonun rolüne işaret etmektedir; nitekim glukozilseramid (GlcCer) ile fonksiyonelleştirilmiş bir nanoemülsiyon, glukoz transporter bağımlı (GLUT) alımdan yararlanacak şekilde tasarlanmış ve hedeflenmemiş kontrollere kıyasla nöronal alımda 1.6 kat artış ile endotelyal transportta 1.4 kat iyileşme kantitatif olarak gözlemlenmiştir.[61] Benzer şekilde, SLNs yapılarının apolipoprotein E ile fonksiyonelleştirilmesi, resveratrolün hCMEC/D3 monolayırları boyunca permeabilitesini 1.8 kat artırmış olup, bu durum yüzey fonksiyonelleştirmesinin BBB modellerinde transendotelyal transportu artırabileceği konseptiyle tutarlıdır.[14]
Kendiliğinden nanoemülsifye olan sistemler için, ilacın çözünmüş formda tutulması mekanizması ve absorbsiyon bölgesinde stabil bir emülsiyon oluşumu kritik öneme sahiptir; zira SEDDS, ilacı gastrointestinal sıvılarda çözünmüş halde tutar ve absorbsiyonu artıran stabil emülsiyonların oluşumunu kolaylaştırır; bu durum, CNS dağılımı için yeterli sistemik maruziyetin elde edilmesinde gerekli bir koşuldur.[8] SNEDDS bağlamında, intra-enterosit metabolizmasında (CYP P450) azalma, P-gp eflüksünde azalma ve lenfatik absorbsiyon yoluyla ilk geçiş etkisinin bypass edilmesi dahil olmak üzere biyoyararlanımdaki çoklu mekanizmalı artış vurgulanmaktadır; bu durum, lipofilik bileşikler için sistemik maruziyet profilinin "pürüzsüzleştirilmesi" adına mantıklı bir mekanizma oluşturur.[34]
Son olarak, beyin maruziyeti perspektifinden, "sistemik biyoyararlanım" ile "beyin biyoyararlanımı" arasında ayrım yapmak önemlidir; çünkü bir lipid sistemi plazma konsantrasyonlarını artırsa bile, BBB sıkı bağlantılar ve eflüks yoluyla doğal fitokimyasalların çoğunu hala kısıtlamaktadır; bu nedenle plazma AUC değerindeki bir artış, etkili beyin maruziyeti için gerekli ancak yeterli olmayan bir koşuldur.[2, 4]
8. Katekolaminler ve Nörojenez
Nootropik literatürde, botanik bileşikler sıklıkla "katekolamin homeostazı" ve nöroplastisiteyi destekleyici olarak sunulur; ancak temel bir kısıtlılık, katekolaminlerin genellikle periventriküler bölgelerin ötesinde olgun BBB'yi geçememesidir. Bu durum, "homeostaz" kavramının, oral uygulamayı takiben beyne doğrudan dopamin veya noradrenalin sağlanmasından ziyade, CNS içinde dolaylı bir etki (örn. nörotransmisyon, nöroinflamasyon, nörotrofi modülasyonu) olarak anlaşılmasını gerektirmektedir.[15]
BBB mekanizmaları ve oksidatif stres perspektifinden bakıldığında dopamin; sıkı bağlantı bütünlüğünü ve hücre iskeletini koruyarak ve NLRP3 inflammasome inhibe ederek bariyeri H2O2 kaynaklı hiperpermeabiliteden koruyabilir; bu durum, katekolamin sinyalizasyonunun BBB mikroçevresini etkileyebileceğini ve patolojik koşullar altında bileşiklerin CNS'ye dağılımını dolaylı olarak potansiyel olarak etkileyebileceğini göstermektedir.[23]
Botanik ürünler açısından, Bacopa monnieri mekanizmalarına yönelik bir derleme, bu etkilerin ne ölçüde bakositlerin veya metabolitlerinin BBB penetrasyonuna bağlı olduğu sorusunu çözüme kavuşturmasa bile, bitkinin noradrenalin ve dopamin dahil olmak üzere nörotransmitter sistemlerini modüle edebildiğini ve katekolaminerjik sistemle doğrudan bir bağlantı sağladığını göstermektedir.[54]
Nörojenez alanında, withanolides için preklinik veriler mevcut olup, yapılan bir derleme bunların nörojenezi destekleyebileceğini ve nöroprotektif etkiler gösterebileceğini belirtmektedir; ayrıca artan biyoyararlanım, lipozomal ve nanoemülsiyon formülasyonlarındaki ilerlemelerle desteklenmektedir.[55] Dahası, Ts65Dn modelinde (Down sendromu), P3'ten P15'e kadar uygulanan polydatin tedavisi; nörojenezin, nöron sayısının ve dendrit gelişiminin tamamen geri kazanılmasıyla sonuçlanmış ve ergenliğe kadar (~P50) uygulanan tedavide, vücut ve beyin ağırlığı üzerinde advers etkiler görülmeksizin hipokampusa bağımlı belleğin tamamen geri kazanıldığı gözlemlenmiştir; bu durum, seçilmiş bir polifenol için (nanoformülasyonla doğrudan bir bağlantı olmaksızın) güçlü bir pro-nörojenik ve pro-kognitif sinyal sunmaktadır.[62]
Aksine, resveratrol vakasında, beyin hedefli bir lipozomal sistem (ANG-RES-LIP), artırılmış BBB geçiş kabiliyetini ve nöronal alımı, fare beyninde iyileşmiş bilişsel işlev ve artmış BDNF ile birleştirmektedir; bu durum, geliştirilmiş CNS iletiminin, plastisite için önem taşıyan nörotrofik eksenleri güçlendirebileceği hipoteziyle tutarlıdır.[51]
9. Sınırlılıklar
Lipit nanotaşıyıcılar aracılığıyla iyileştirilmiş CNS iletimine yönelik kanıtlar değişkenlik göstermektedir; zira verilerin büyük bir kısmı, kapsül formundaki oral nutrasötik ürünlere doğrudan ekstrapolasyonu sınırlayan in vitro modellere (örneğin hCMEC/D3 aracılığıyla geçirgenlik) veya intravenöz uygulamaya dayanmaktadır.[14, 16] Artmış plazma AUC değerine sahip oral veriler mevcut olduğunda bile, BBB; sıkı bağlantılar (tight junctions), metabolizma ve efluks (efflux) yoluyla penetrasyonu yine de kısıtlayabilmektedir; bu da artan sistemik maruziyetin beyin maruziyetini garanti etmediği anlamına gelir ve sonuçlara ihtiyatla yaklaşılmalıdır.[2, 4]
Curcumin alanında, yorumlama riskleri de açıkça görülmektedir; zira fosfolipit formülasyonundan (Meriva) sonra emilimde 29 kat artış olmasına rağmen, yalnızca faz II metabolitleri tespit edilebilmiştir ve plazma konsantrasyonları in vitro olarak birçok anti-inflamatuar hedefi inhibe etmek için gerekenden hala daha düşüktür; bu durum "daha yüksek biyoyararlanım, daha güçlü biyolojik etki" şeklindeki basit anlatıyı çürütmektedir.[38] Ek olarak, curcumin üzerine yapılan bir derleme, plazmadaki serbest, biyoaktif curcumin seviyelerinin ölçülmediğine işaret ederek formülasyonlar (nanoemülsiyonlar, miseller, lipozomlar vb.) arasındaki karşılaştırmaları karmaşıklaştırmakta ve hangi fraksiyonun CNS dağılımı için gerçekten mevcut olduğunu tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır.[28]
"Biyoyararlanım artırıcılar" (örneğin piperine) söz konusu olduğunda, literatür çelişkili tablolar sunmaktadır: Bir yandan, piperine bileşiğinin 0.95 (toplam) ve 1.10 (bağlanmamış) beyin-plazma AUC0→∞ oranlarıyla beyne etkili bir şekilde nüfuz edebildiği ve homojen olarak dağılabildiği bildirilmekte, bu da CNS maruziyeti potansiyelini desteklemektedir.[63] Diğer yandan, bir derleme, daha önceki raporların piperine için BBB geçirgenliği de dahil olmak üzere zayıf PK özellikleri belgelediğini belirtmekte ve doza, formülasyona ve analitik yöntemlere bağlı olarak ihtiyatlı olunması ve doğrulama yapılması gerektiğini göstermektedir.[64] Ek olarak, piperine ile ilgili bir güvenlik incelemesi; eşzamanlı olarak birden fazla maddeye maruziyeti artıran "akıllı" nootropik formülasyonlardaki kullanımı düşünüldüğünde özellikle önem kazanan riskleri ve sınırlılıkları (zayıf suda çözünürlük, doza bağlı toksisite, üreme ve karaciğerle ilgili endişeler ve CYP3A4 ile P-gp inhibisyonundan kaynaklanan potansiyel olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri) vurgulamaktadır.[65]
LFHC teknolojisine atıfta bulunarak, SNEDDS enkapsülasyonu için atıfta bulunulan kanıtların sert kapsüllerdeki SNEGs granülleri ile ilgili olduğu ve intestinal modellerde artan salım ve permeasyon gösterdiği, ancak LFHC formundaki spesifik botanikler için henüz artan beyin maruziyetinin veya bilişsel fonksiyonda klinik iyileşmenin kanıtı niteliğinde olmadığı belirtilmelidir.[11]
10. Gelecekteki Araştırma Yönleri
BBB; sıkı bağlantı (tight junction) seçiciliği, metabolizma, düşük çözünürlük ve taşıyıcı eflüksü yoluyla doğal fitokimyasalların çoğunu sınırladığından, gelecekteki araştırmalar yalnızca artan plazma AUC değerine güvenmek yerine, formülasyon geliştirmeyi beyne maruziyetin doğrudan ölçümleri ve taşıma mekanizmalarının değerlendirilmesi ile birleştirmelidir.[4] GLUT hedefli sistemler (GlcCer) ile ApoE veya ligand (ANG) fonksiyonelleştirmesine ilişkin veriler, yüzey fonksiyonelleştirmesinin BBB modellerinde taşınımı ve/veya bilişsel etkileri ve BDNF seviyelerini iyileştirebileceğini göstermektedir; bu da oldukça lipofilik olan ve/veya sınırlı BBB penetrasyonuna sahip botanik bileşikler için "ligand hedefli" nanotaşıyıcılar üzerinde daha fazla çalışma yapılmasını haklı kılmaktadır.[14, 51, 61]
Buna paralel olarak, LFHC geliştirme süreçleri, dispersiyon parametrelerini ve gastrointestinal sistemde seyreltme sonrası çökelme riskini göz önünde bulundurmalıdır; çünkü lipid formülasyonundan emilim başarısı partiküllere/emülsifikasyona, dispersiyon hızına ve çökelmeye bağlıdır ve bu durum, ürün geliştirmede test edilebilir bir kritik kalite nitelikleri (CQA/CPP) setini oluşturur (atıfta bulunulan kaynaklarda spesifik enkapsülasyon üretim parametreleri kapsanmamış olsa bile).[42] SNEDDS, P-gp eflüksünü azaltarak ve lenfatik emilim yoluyla ilk geçiş metabolizmasını baypas ederek biyoyararlanımı artırabildiğinden, rasyonel bir yaklaşım, CBD ve şilomikronlar hakkındaki tartışmalara benzer şekilde, lipofilik botanik bileşikler için "lenfatik yönlendirmeyi" maksimize eden formülasyonlar tasarlamak ve ardından artan sistemik maruziyetin CNS maruziyetine dönüşüp dönüşmediğini doğrulamaktır.[34, 40]
SEDDS bağlamında alternatif uygulama yolları (örneğin intranazal) tartışılmaktadır; çünkü burun boşluğu, BBB'yi baypas ederek beyne kısmen doğrudan iletim sağlayabilir ve eş zamanlı olarak hepatik ilk geçiş etkisinden kaçınabilir, bu durum yüksek oranda metabolize olan bileşiklerin sistemik biyoyararlanımını artırabilir ve SEDDS ile intranazal yolun avantajlarını birleştirmek beyin hedeflemesini ve biyoyararlanımı artırabilir.[30, 66] Bu, oral LFHC'den farklı bir paradigma olsa da, hedefin GI emilim değişkenliğini sınırlarken beyne maruziyeti maksimize etmek olduğu durumlarda, "bilişsel performans" alanındaki gelecekteki araştırma programları için bir referans noktası işlevi görebilir.[30, 66]
11. Sonuçlar
Derleme ve klinik öncesi kanıtlar, lipit nanotaşıyıcıların (nanoemülsiyonlar, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, lipozomlar) serbest formlara kıyasla fitokimyasalların stabilitesini ve biyoyararlanımını artırabildiği, BBB'yi geçmelerini ve beyinde birikmelerini kolaylaştırabildiği tezini desteklemekte ve nootropiklerde "botaniklerin lipofilik enkapsülasyonu" tasarımı için bilimsel gerekçe sunmaktadır.[6, 29] Sunulan verilerde "beyne maruziyet" konusundaki en güçlü kanıtlar arasında, oral curcumin NLC için beyin AUC değerinde 11.93 kat artış, IV sonrası andrographolide için beyin damar sisteminin dışında SLN tespiti ve oral EGb 761® sonrasında beyinde ölçülebilir GA/GB/Bb konsantrasyonları yer almakta ve formülasyon tasarımı ve/veya bileşik seçiminde dağılım bariyeri ve PK ele alındığında, seçilmiş botanik veya doğal lipofilik bileşiklerin ölçülebilir CNS maruziyeti sağlayabileceğini göstermektedir.[13, 17, 18]
Teknolojik açıdan, pratik bir dozaj formu olarak LFHC lehine olan argümanlar, SEDDS'nin yumuşak veya sert jelatin kapsüllerde uygulanabilen karışımlar olmasından kaynaklanmaktadır; sert kapsüllerdeki SNEGs örnekleri ise salımda 2–3 kat ve intestinal modellerde geçirgenlikte 2 kat artış göstererek, kapsüllenmiş kendiliğinden nanoemülsifiye olan sistemlerin lipofilik moleküller için oral emilim basamağını iyileştirebileceği hipotezini desteklemektedir.[10, 11]
Aynı zamanda, catecholamines genellikle olgun BBB'yi geçmediğinden, "catecholamine homeostazı" temkinli bir şekilde ele alınmalıdır; bu nedenle botaniklerin ve formülasyonlarının CNS'deki gerçek etki mekanizmaları, dopamine veya norepinephrine'in beyne doğrudan iletilmesine dayanmak yerine, dolaylı olacaktır (örn. hedefli resveratrol lipozomlarından sonra Bacopa veya BDNF üzerindeki verilerde olduğu gibi nörotransmisyonun veya nörotrofinin modülasyonu).[15, 51, 54] Gelecekteki çalışmalar, nootropik alanında "farmasötik" bir BBB penetrasyon teknolojisi unvanını hak etmek için şunları bir araya getirmelidir:
- titiz PK yöntemleri (serbest form ve metabolitlerin ayrımı dahil),
- doğrudan CNS maruziyet ölçümleri ve
- serbest curcumin tayininin sınırlılıkları, emilimin dispersiyona bağımlılığı ve BBB modellerinde fonksiyonelleştirmenin faydaları hakkındaki gözlemlerden doğrudan kaynaklanan, çökelme/dispersiyon kontrolü ve potansiyel ligandasyon içeren lipit sistemlerinin tasarımı.[14, 28, 42]
