Λιπιδικές Νανοδιατυπώσεις Φυτικών Συστατικών σε Σκληρές Κάψουλες Υγρού Περιεχομένου (LFHC) ως Στρατηγική για τη Χορήγηση Λιπόφιλων Μορίων στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα: Μια Κριτική Ανασκόπηση των Φαρμακοκινητικών Αρχών, των Μηχανισμών Μεταφοράς μέσω του Αιματοεγκεφαλικού Φραγμού και των Επιπτώσεων στην Υποστήριξη του Νοοτροπικού Κατεχολαμινεργικού Συστήματος
Περίληψη
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) αποτελεί ένα κρίσιμο εμπόδιο στη θεραπεία των νόσων του κεντρικού νευρικού συστήματος (CNS), καθώς ρυθμίζει την εισροή ουσιών στον εγκέφαλο και διατηρεί την ομοιόσταση του CNS, με πολλές ενώσεις να παρουσιάζουν περιορισμένη διέλευση μέσω αυτού.[1–3] Στην πράξη, ο BBB περιορίζει την εγκεφαλική έκθεση πολυάριθμων φυτοχημικών συστατικών, μεταξύ άλλων λόγων, λόγω της εκλεκτικότητας των στενών συνδέσμων (tight junctions), του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής μέσω μεταφορέων (transporter efflux), γεγονός που μειώνει την κλινική μετάφραση και δικαιολογεί στρατηγικές «διευκόλυνσης» που βασίζονται σε λιπιδικούς νανοφορείς.[4, 5] Ταυτόχρονα, πολλά φυτοχημικά συστατικά παρουσιάζουν δυσμενές φαρμακοκινητικό προφίλ, και οι νανοφορείς περιγράφονται ως οχήματα που αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα, τη σταθερότητα και τη χορήγηση, χρησιμεύοντας ως σημείο εκκίνησης για τον σχεδιασμό από του στόματος συστημάτων που σταθεροποιούν και διαλυτοποιούν ένα λιπόφιλο φορτίο.[6] Ο στόχος της παρούσας ανασκόπησης είναι η κριτική σύνθεση δεδομένων που υποδεικνύουν ότι οι λιπιδικές νανομορφές (νανογαλακτώματα, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, λιποσώματα και φωσφολιπιδικά συμπλέγματα) μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική ή/και την εγκεφαλική έκθεση των φυτικών συστατικών, καθώς και να υποδείξει πού τα στοιχεία παραμένουν έμμεσα (αύξηση της AUC του πλάσματος) και όχι άμεσα (μέτρηση της συγκέντρωσης στον εγκέφαλο ή σε μοντέλα BBB).[7–9] Συγκεκριμένα, η τεχνολογία των σκληρών καψουλών υγρού περιεχομένου (LFHC) συζητείται ως πλατφόρμα για τη χορήγηση μιγμάτων ελαίου–επιφανειοδραστικής ουσίας–συνεπιφανειοδραστικής ουσίας (SEDDS), τα οποία είναι σταθερά μίγματα δυνάμενα να χορηγηθούν σε μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης, μαζί με δεδομένα για αυτο-νανογαλακτωματοποιήσιμα κοκκία σε σκληρές κάψουλες που αυξάνουν την απελευθέρωση και τη διείσδυση ενός λιπόφιλου φαρμάκου σε εντερικά μοντέλα.[10, 11] Η ανασκόπηση συγκεντρώνει ποσοτικά παραδείγματα αυξημένης βιοδιαθεσιμότητας (π.χ. νανογαλάκτωμα κουρκουμινοειδών: συνολική βιοδιαθεσιμότητα κουρκουμινοειδών 46% έναντι 8.7% σε διασπορά, ή από του στόματος curcumin NLC: 11.93-πλάσια αύξηση της AUC του εγκεφάλου) και παραδείγματα αυξημένης διαπερατότητας σε μοντέλα BBB (π.χ. 1.8-πλάσια αύξηση της διαπερατότητας του λειτουργικοποιημένου με ApoE resveratrol-SLN μέσω μονοστιβάδων hCMEC/D3).[12–14] Στο νευροφαρμακολογικό τμήμα, επισημαίνεται το «παράδοξο των κατεχολαμινών»: οι κατεχολαμίνες τυπικά δεν διαπερνούν τον ώριμο BBB (εκτός των περικοιλιακών περιοχών), επομένως η «ομοιόσταση των κατεχολαμινών» που επιτυγχάνεται από από του στόματος χορηγούμενα φυτικά συστατικά είναι έμμεση (ρύθμιση της σηματοδότησης, των ενζύμων, της νευροτροφίας) και όχι μέσω άμεσης παροχής ντοπαμίνης ή νορεπινεφρίνης στον εγκέφαλο.[15] Τα συμπεράσματα υποδεικνύουν ότι τα πλέον τεκμηριωμένα ευρήματα είναι: (i) η βελτιωμένη συστηματική έκθεση μετά από λιπιδικές διατυπώσεις, (ii) η ύπαρξη προκλινικών στοιχείων αυξημένης εγκεφαλικής έκθεσης για επιλεγμένες ενώσεις (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), και (iii) η αναγκαιότητα για προσεκτική αναγωγή στα νοοτροπικά προϊόντα, καθώς ορισμένα δεδομένα σχετίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση ή in vitro μοντέλα, και όχι με από του στόματος LFHC στον ανθρώπινο πληθυσμό.[13, 16–18]
Λέξεις-κλειδιά
Η ανασκόπηση εστιάζει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, στα νανογαλακτώματα, στα SEDDS/SNEDDS, στα στερεά λιπιδικά νανοσωματίδια (SLN/NLC), στις σκληρές κάψουλες υγρού περιεχομένου και στις φυτικές ενώσεις με περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα και πρόσβαση στον εγκέφαλο.[4, 7, 9, 19]
1. Εισαγωγή
Το μεγαλύτερο εμπόδιο στη θεραπεία των παθήσεων του CNS είναι η διέλευση των φαρμάκων μέσω του BBB, ο οποίος, ως φυσικός φραγμός, ρυθμίζει την εισροή ουσιών και διασφαλίζει την ομοιόσταση του CNS.[1, 2] Στο πλαίσιο των φυτοχημικών ενώσεων, το πρόβλημα είναι διπλό: περιορισμένη συστηματική διαθεσιμότητα και περιορισμένη έκθεση του εγκεφάλου, καθώς ο BBB «στην πράξη» περιορίζει τα περισσότερα φυσικά φυτοχημικά λόγω της επιλεκτικότητας των στεγανών συνδέσεων, του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής μέσω μεταφορέων.[4] Η βιβλιογραφία ανασκόπησης τονίζει ότι τα μοναδικά χαρακτηριστικά του BBB περιορίζουν σημαντικά την πρόσβαση των φυτοχημικών στον ιστό-στόχο και, ως εκ τούτου, περιορίζουν την κλινική μετάφραση, παρέχοντας μια άμεση αιτιολόγηση για τις πλατφόρμες νανομεταφοράς που επιτρέπουν τη «βελτιστοποίηση» της μεταφοράς μη διαπερατών ενώσεων στον εγκέφαλο.[5]
Ένας κοινός παρονομαστής για πολλά βοτανικά συστατικά είναι το μη ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ που περιορίζει τη φαρμακολογική δραστηριότητα, και η νανοτεχνολογία υποδεικνύεται ως εργαλείο για τη βελτίωση της χορήγησης, της βιοδιαθεσιμότητας, της βιοσυμβατότητας και της σταθερότητας των φυτοχημικών.[6] Ταυτόχρονα, οι ανασκοπήσεις της νανοϊατρικής στη νευρολογία περιγράφουν τους λιπιδικούς φορείς ως μια προσέγγιση που στοχεύει στη διέλευση του BBB για τη βελτίωση των θεραπειών για νευρολογικές παθήσεις και την ελαχιστοποίηση της τοξικότητας με βιομιμητικό τρόπο, συμπεριλαμβανομένων ενώσεων φυσικής προέλευσης όπως η resveratrol ή η curcumin.[20]
Στο πλαίσιο αυτό, οι λιπιδικές πλατφόρμες οι οποίες, μετά από του στόματος χορήγηση, διατηρούν το δραστικό φορτίο σε διαλυτοποιημένη κατάσταση και σχηματίζουν μικρο-/νανογαλακτώματα στο γαστρεντερικό περιβάλλον είναι ιδιαίτερα ελκυστικές, καθώς τα SEDDS διατηρούν το φάρμακο σε διαλυμένη μορφή, διευκολύνουν τον σχηματισμό σταθερών γαλακτωμάτων στη θέση-στόχο και αυξάνουν την απορρόφηση.[8] Είναι επίσης σημαντικό ότι τα SEDDS περιγράφονται ως μείγματα ελαίου, επιφανειοδραστικής ουσίας και συν-επιφανειοδραστικής ουσίας με διαλυμένη δραστική ουσία, τα οποία είναι φυσικώς σταθερά και μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος σε μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης, παρέχοντας μια άμεση βάση για τη φιλοσοφία των LFHC ως φαρμακοτεχνική μορφή για υγρά λιπιδικά μείγματα στη συμπλήρωση διατροφής και τη φαρμακευτική πρακτική.[10]
2. Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός
Ο BBB περιγράφεται ως ένας φυσικός φραγμός που ρυθμίζει την είσοδο ουσιών στον εγκέφαλο και διασφαλίζει την ομοιόσταση του CNS, γεγονός που καθιστά τη χορήγηση θεραπειών στο CNS ιδιαίτερα δύσκολη.[1, 2] Στο πλαίσιο των φυτοχημικών ενώσεων, οι ανασκοπήσεις αναφέρουν ρητά ότι ο BBB περιορίζει τα περισσότερα φυσικά φυτικά μόρια μέσω της εκλεκτικότητας των στεγανών συνδέσεων (tight junctions), του ταχέος μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής μέσω μεταφορέων (transporter efflux), αποτελώντας μια συνοπτική περιγραφή των κύριων φραγμών σε επίπεδο εγκεφαλικού ενδοθηλίου και περιαγγειακού περιβάλλοντος.[4]
Τα πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ακεραιότητα του φραγμού είναι δυναμική και μπορεί να εξασθενήσει ή να ενισχυθεί ανάλογα με τη φλεγμονή και τους ενδογενείς παράγοντες, καθώς η έλλειψη κορτιστατίνης προδιαθέτει σε ενδοθηλιακή εξασθένηση με αυξημένη διαπερατότητα και διάσπαση των στεγανών συνδέσεων, ενώ η χορήγηση κορτιστατίνης αναστρέφει την υπερδιαπερατότητα και μειώνει τη διαρροή του BBB in vivo σε ένα μοντέλο LPS.[21] Από μηχανιστική άποψη, είναι επίσης σημαντικό ότι σε ένα ανθρώπινο μοντέλο βλάβης του BBB (in vitro συν-καλλιέργεια), οι προσβολές αυξάνουν τη «δεξαμενή ασταθούς σιδήρου» (LIP) και διαταράσσουν τα μονοπάτια του στρες (HIF2α), ενώ ένας χηλικός παράγοντας σιδήρου (Desferal, DFO) διασώζει την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, γεγονός που ερμηνεύεται ως ένδειξη ότι τα μονοπάτια του μεταβολικού στρες είναι συζευγμένα με την ακεραιότητα του φραγμού και ενδέχεται να προσφέρουν μια πρόσθετη διάσταση στον σχεδιασμό παρεμβάσεων που υποστηρίζουν τη σταθερή έκθεση του εγκεφάλου.[22]
Παράδοξο των Κατεχολαμινών
Ένας βασικός περιορισμός για την υπόσχεση της «ομοιόστασης των κατεχολαμινών» είναι το γεγονός ότι οι κατεχολαμίνες γενικά αδυνατούν να διαπεράσουν τον ώριμο BBB και να εισέλθουν στον εγκέφαλο, με εξαίρεση τις περικοιλιακές περιοχές όπου ο BBB απουσιάζει ή δυσλειτουργεί.[15] Σε ένα μοντέλο επίμυος, φάνηκε επίσης ότι ο BBB σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου σχηματίζεται διαδοχικά μετά τη γέννηση, με πρώιμο σχηματισμό των φυσικών και ιοντικών-περιοριστικών στοιχείων και μεταγενέστερη ανάπτυξη των ενζυμικών στοιχείων, υπογραμμίζοντας ότι η διαπερατότητα σε μόρια παρόμοια με τις κατεχολαμίνες δεν αποτελεί συνάρτηση μόνο των ιδιοτήτων του μορίου αλλά και της κατάστασης/σταδίου του φραγμού.[15]
Από την άλλη πλευρά, η ίδια η ντοπαμίνη μπορεί να ρυθμίσει τις ιδιότητες του φραγμού, καθώς υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες (H2O2), η ντοπαμίνη και ο αγωνιστής A68930 μειώνουν την υπερδιαπερατότητα της μονοστοιβάδας, προστατεύουν την ακεραιότητα των στεγανών συνδέσεων και τη συναρμολόγηση του κυτταροσκελετού ακτίνης, ενώ ο προστατευτικός μηχανισμός συνδέεται με την αναστολή του φλεγμονοσώματος NLRP3 και όχι με την άμεση αναστολή των ROS.[23] Κατά συνέπεια, σε ένα νοοτροπικό πλαίσιο, είναι λογικό να γίνεται διάκριση μεταξύ: (i) της άμεσης παροχής κατεχολαμινών στο CNS (συνήθως αναποτελεσματική μέσω του BBB) και (ii) της έμμεσης ρύθμισης του περιβάλλοντος του CNS και του ενδοθηλίου, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη νευροφλεγμονώδη και νευροτροφική «ομοιόσταση» εντός του εγκεφάλου.[15, 23]
Φαρμακολογική Ρύθμιση της Διαπερατότητας
Υπάρχουν επίσης στρατηγικές για τη διάνοιξη του BBB, όπως το NEO100, το οποίο σε μελέτες ανοίγει αναστρέψιμα και μη τοξικά τον BBB in vitro και in vivo και αυξάνει την είσοδο πολλών θεραπειών στον εγκέφαλο, παρατηρώντας μηχανιστικά μια επίδραση σε διάφορες οδούς μεταφοράς του BBB και τη μετατόπιση πρωτεϊνών των στεγανών συνδέσεων από τη μεμβράνη στο κυτταρόπλασμα των εγκεφαλικών ενδοθηλιακών κυττάρων.[24] Από την πλευρά των βοτανικών σκευασμάτων, ωστόσο, μια τέτοια στρατηγική διαφέρει ποιοτικά από προσεγγίσεις που βασίζονται στη διαλυτοποίηση και την αύξηση της συστηματικής έκθεσης, και η εφαρμογή της στον τομέα των συμπληρωμάτων θα απαιτούσε αυστηρή αξιολόγηση της ασφάλειας και μια ισορροπία κινδύνου-οφέλους που προκύπτει από την προσωρινή αύξηση της διαπερατότητας του BBB.[24]
3. Φαρμακοκινητικές Προκλήσεις των Λιπόφιλων Φυτοχημικών
Τα φυτοχημικά συστατικά συχνά εμφανίζουν περιορισμένη κλινική μετάφραση στη νευρολογία καθώς ο BBB περιορίζει την πρόσβασή τους στον ιστό-στόχο, και η βιβλιογραφία τονίζει ότι η πολικότητα και το «μεγάλο μέγεθος» πολλών φυτοχημικών εμποδίζουν τη διέλευση από τον εκλεκτικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό.[5, 25] Επιπλέον, οι περιορισμοί δεν σταματούν στον BBB: ανασκοπήσεις υποδεικνύουν ότι τα φυτοχημικά χαρακτηρίζονται από ένα φτωχό φαρμακοκινητικό προφίλ που περιορίζει τη φαρμακολογική τους δραστηριότητα, και η βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας και της σταθερότητας αποτελεί συχνά αναγκαία προϋπόθεση για την επίτευξη μετρήσιμων βιολογικών αποτελεσμάτων.[6]
Η Curcumin αποτελεί παράδειγμα μιας ένωσης με επιθυμητές ιδιότητες (συμπεριλαμβανομένης της αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης) αλλά ταυτόχρονα χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα λόγω αστάθειας στο φυσιολογικό pH, χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και ταχέος μεταβολισμού, γεγονός που παρακινεί την ανάπτυξη σκευασμάτων που βελτιώνουν την έκθεση.[26] Παρομοίως, η resveratrol παρουσιάζει περιορισμούς στη μορφοποίηση επειδή εμφανίζει χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και χημική αστάθεια (αποικοδόμηση μέσω ισομερειώσεως ως απόκριση στη θερμοκρασία, το pH, την UV ή ένζυμα), με αποτέλεσμα χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα και περιορισμένα βιολογικά οφέλη.[27]
Αξίζει να σημειωθεί ότι ακόμη και όταν μια φόρμουλα αυξάνει την έκθεση στο πλάσμα, η ερμηνεία της βιοδιαθεσιμότητας μπορεί να περιπλακεί από αναλυτικά προβλήματα, καθώς μια ανασκόπηση για την Curcumin αναφέρει ότι «τα επίπεδα ελεύθερης, βιοενεργής Curcumin στο πλάσμα δεν προσδιορίζονται», παρά την ύπαρξη πολλών νανο-/λιπιδικών σκευασμάτων, γεγονός που περιορίζει τη συγκρισιμότητα των μελετών και τη μετάφρασή τους σε «πραγματική» έκθεση στη δραστική μορφή.[28]
4. Συστήματα Χορήγησης Λιπιδίων
Οι λιπιδικοί νανοφορείς αναπτύσσονται για τη βελτίωση της χορήγησης φαρμάκων μέσω του BBB και την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας και της ειδικότητας στόχευσης, και οι ανασκοπήσεις υπογραμμίζουν τη χρήση λιπιδικών φορέων φορτωμένων με ενώσεις φυσικής προέλευσης για την ενίσχυση της μεταφοράς στον εγκέφαλο και του θεραπευτικού δυναμικού σε νευρολογικές διαταραχές.[3, 20] Ταυτόχρονα, η βιβλιογραφία υποδεικνύει ότι η ενθυλάκωση φυτοχημικών σε λιπιδικούς νανοφορείς βελτιώνει τη φυσιολογική σταθερότητα, προάγει τη διέλευση από το BBB και αυξάνει τη συσσώρευση στον εγκεφαλικό ιστό σε σύγκριση με την ελεύθερη μορφή, γεγονός που παρέχει μια γενική βάση για τη «λιπόφιλη ενθυλάκωση βοτανικών συστατικών».[25, 29]
Κατηγορίες Λιπιδικών Συστημάτων
Τα SEDDS ορίζονται ως μείγματα ελαίων, επιφανειοδραστικών και συν-επιφανειοδραστικών ουσιών τα οποία, κατά την αραίωση με νερό, σχηματίζουν μικρο- ή νανογαλακτώματα ικανά να μεταφέρουν μεγάλες ποσότητες λιπόφιλων φαρμάκων, και οι στόχοι τους περιλαμβάνουν τον περιορισμό της καθίζησης στο σημείο απορρόφησης, την ενίσχυση της διείσδυσης μέσω των απορροφητικών μεμβρανών και τη βελτίωση της σταθερότητας των ασταθών μορίων έναντι της ενζυματικής δραστηριότητας.[30]
Τα SNEDDS περιγράφονται ως συστήματα αποτελούμενα από λιπίδια, επιφανειοδραστικές ουσίες και συν-διαλύτες που σχηματίζουν αυθόρμητα νανογαλακτώματα κατά την ανάμειξη με νερό, μπορούν να σχεδιαστούν σε υγρή ή στερεά μορφή, και βελτιώνουν την απορρόφηση μέσω μηχανισμών όπως η αύξηση της διεπιφανειακής επιφάνειας, η προστασία από την αποδόμηση και η διευκόλυνση της λεμφικής μεταφοράς.[31]
Οι ανασκοπήσεις τονίζουν ότι τα ευεργετικά χαρακτηριστικά των SNEDDS περιλαμβάνουν τη βελτιωμένη διαλυτότητα, τον ρυθμό διάλυσης και τη διαπερατότητα, τον μειωμένο μεταβολισμό στο εντερικό τοίχωμα, τη μειωμένη εκροή μέσω P-gp και την παράκαμψη του φαινομένου πρώτης διέλευσης μέσω της διέγερσης της λεμφικής μεταφοράς.[32]
Τα λιπιδικά νανοσωματίδια (συμπεριλαμβανομένων των SLN και NLC) περιγράφονται ως μία από τις αποτελεσματικές προσεγγίσεις για την «παράκαμψη» του BBB και τη βελτίωση της εγκεφαλικής βιοδιαθεσιμότητας, με τα SLN και NLC να μελετώνται ιδιαίτερα εντατικά στο πλαίσιο της μεταφοράς στον εγκέφαλο.[9]
Στην περίπτωση του resveratrol, επισημαίνεται ότι ο «ρόλος της νανοτεχνολογίας» στη νευρολογία προκύπτει από την ανάγκη κάλυψης των φυσικοχημικών ιδιοτήτων των φαρμάκων για την παράταση του χρόνου ημιζωής τους και τη δυνατότητα διέλευσης του BBB, και το resveratrol συχνά ενθυλακώνεται σε λιποσώματα και λιπιδικά νανοσωματίδια, μεταξύ άλλων.[27]
Για τα νανογαλακτώματα, διατυπώνονται επιχειρήματα ότι τα σταγονίδια νανοκλίμακας βελτιώνουν την εντερική διαπερατότητα και τη διαπερατότητα του BBB, οδηγώντας σε αυξημένη διείσδυση του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία και τον εγκέφαλο, και το τυπικό εύρος μεγέθους σταγονιδίων για τα νανογαλακτώματα αναφέρεται ως 50–500 nm σε μια ανασκόπηση σχετικά με τα κολλοειδή συστήματα χορήγησης για λιπόφιλες βιοδραστικές ουσίες.[7, 33]
Ο παρακάτω πίνακας συνθέτει επιλεγμένες κατηγορίες συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με βάση τα λιπίδια ως προς τον ορισμό της σύνθεσης, τα τυπικά μεγέθη σωματιδίων/σταγονιδίων στα διαθέσιμα δεδομένα και τις ενδεικτικές εφαρμογές που σχετίζονται με τη βελτίωση της συστηματικής ή εγκεφαλικής έκθεσης.
| Κατηγορία LBDDS | Σύνθεση και Συμπεριφορά κατά την Αραίωση | Ενδεικτικό Μέγεθος | Ενδεικτικός Στόχος Εφαρμογής |
|---|---|---|---|
| Νανογαλάκτωμα | Τα σταγονίδια νανοκλίμακας προορίζονται για τη βελτίωση της εντερικής διαπερατότητας και της διαπερατότητας του BBB και την αύξηση της έκθεσης στην κυκλοφορία και τον εγκέφαλο.[7] | 50–500 nm στο πλαίσιο κολλοειδών συστημάτων νανογαλακτώματος για λιπόφιλες ουσίες (γενικό εύρος).[33] | Αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα και σταθερότητα των λιπόφιλων βιοδραστικών ουσιών (π.χ., D3) και βελτιωμένη συστηματική έκθεση.[33] |
| SEDDS | Ισότροπα μείγματα ελαίου, επιφανειοδραστικής και συν-επιφανειοδραστικής ουσίας που σχηματίζουν μικρο/νανογαλακτώματα κατά την αραίωση με νερό· οι στόχοι περιλαμβάνουν τον περιορισμό της καθίζησης, τη βελτίωση της διείσδυσης και τη σταθερότητα έναντι των ενζύμων.[30] | Δεν προσδιορίζεται αριθμητικά στους αναφερόμενους ορισμούς· το τελικό αποτέλεσμα είναι ένα μικρο/νανογαλάκτωμα κατά την αραίωση.[30] | Διατήρηση του φαρμάκου σε διαλυτοποιημένη κατάσταση στα υγρά του GI και σχηματισμός σταθερού γαλακτώματος που αυξάνει την απορρόφηση, καθώς και εφαρμογές σε νευρολογικές διαταραχές (επιχείρημα για την ικανότητα διέλευσης του BBB).[8] |
| SNEDDS | Σύνθεση: λιπίδια, επιφανειοδραστικές ουσίες, συν-διαλύτες· αυθόρμητος σχηματισμός νανογαλακτώματος στο νερό· υγρή ή στερεά μορφή· οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τη διευκόλυνση της λεμφικής μεταφοράς και την προστασία από την αποδόμηση.[31] | Δεν υπάρχει αριθμός στον ορισμό· τα δεδομένα για SNEG (κοκκία SNEDDS) υποδεικνύουν νανοσταγονίδια περίπου 85 nm ως παράδειγμα λειτουργικής μορφοποίησης.[11] | Βελτιωμένη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα μέσω πολυπαραγοντικών μηχανισμών (π.χ., μειωμένη εκροή μέσω P-gp και παράκαμψη του μεταβολισμού πρώτης διέλευσης μέσω λεμφικής απορρόφησης).[34] |
| SLN/NLC | Περιγράφονται ως μια αποτελεσματική προσέγγιση για τη βελτίωση της εγκεφαλικής βιοδιαθεσιμότητας επιτρέποντας τη διέλευση του BBB· τα SLN και NLC μελετώνται εντατικά στη μεταφορά στον εγκέφαλο.[9] | Παράδειγμα NLC curcumin: μέγεθος σωματιδίων 165.9 nm σε βελτιστοποιημένη μορφοποίηση.[35] | Αυξημένη συστηματική και/ή εγκεφαλική έκθεση και βελτιωμένο προφίλ PK· π.χ., για το curcumin, αναφέρονται βελτιωμένη ικανότητα διέλευσης του BBB και αυξημένο εγκεφαλικό AUC σε σχέση με το εναιώρημα.[13] |
| Σύμπλοκο φωσφολιπιδίων και phytosome | Τα συμπλέγματα φωσφολιπιδίων-πολυφαινολών προορίζονται να διευκολύνουν τη μετάβαση από ένα υδρόφιλο περιβάλλον στο λιπιδικό περιβάλλον της κυτταρικής μεμβράνης και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο αίμα· αναφέρεται αύξηση 2–6× στα επίπεδα πολυφαινολών στο αίμα σε συγκρίσεις βιοδιαθεσιμότητας.[36, 37] | Δεν αναφέρεται μέγεθος σωματιδίων στις παρατιθέμενες περιγραφές· πρόκειται για μοριακό σύμπλοκο, όχι για γαλάκτωμα.[36] | Σημαντική αύξηση στην απορρόφηση (π.χ., 29× για το Meriva σε σύγκριση με το μη μορφοποιημένο μείγμα) με ταυτόχρονη παρατήρηση ότι ανιχνεύονται κυρίως μεταβολίτες Phase II και οι συγκεντρώσεις ενδέχεται να παραμένουν κάτω από τα επίπεδα που απαιτούνται για πολλούς in vitro αντιφλεγμονώδεις στόχους.[38] |
Μηχανισμοί για την Αύξηση της Συστηματικής Έκθεσης
Η αυξημένη συστηματική έκθεση αποτελεί βασικό «σημείο συμφόρησης» πριν από την τελική διέλευση στον εγκέφαλο, και μια ανασκόπηση σχετικά με τη νανοενθυλάκωση νευροπροστατευτικών ενώσεων υποδεικνύει ότι η γαστρεντερική απορρόφηση μπορεί να αναστείλει την πρόσληψη ελεύθερων και νανοενθυλακωμένων ενώσεων στο αίμα, περιορίζοντας κατά συνέπεια τη συγκέντρωση στον εγκέφαλο.[2]
Υπό αυτή την έννοια, οι μηχανισμοί λεμφικής απορρόφησης είναι ιδιαίτερα σημαντικοί για τις λιπόφιλες ενώσεις, καθώς η λεμφική μεταφορά περιγράφεται ως μια παράλληλη οδός απορρόφησης για τα λιπίδια και έναν αυξανόμενο αριθμό λιπόφιλων φαρμάκων, όπου κατά την απορρόφηση, τα μόρια μπορούν να συνδεθούν με λιποπρωτεΐνες των εντεροκυττάρων και να εκκριθούν στη λεμφική κυκλοφορία αντί για την πυλαία κυκλοφορία, παρακάμπτοντας έτσι το μεταβολικά ενεργό ήπαρ και μειώνοντας το φαινόμενο πρώτης διέλευσης.[39]
Για εξαιρετικά λιπόφιλες ενώσεις, όπως το CBD, επισημαίνεται ότι η ανακατεύθυνση στη λεμφική κυκλοφορία μέσω της σύνδεσης με χυλομικρά (παρουσία τριγλυκεριδίων μακράς αλύσου ή λιπαρών οξέων) μπορεί να μειώσει τον μεταβολισμό πρώτης διέλευσης, να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα και να μειώσει τη μεταβλητότητα στην έκθεση.[40]
Μηχανιστικά, στα νανογαλακτώματα, η πέψη των λιπιδίων και ο σχηματισμός μικτών μικκυλίων παίζουν επίσης ρόλο, καθώς στο λεπτό έντερο, τα τριγλυκερίδια υδρολύονται σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και μονοακυλογλυκερόλες, τα οποία, μαζί με τα χολικά άλατα και τα φωσφολιπίδια, συν-σχηματίζουν μικτά μικκύλια επιτρέποντας τη μετανάστευση των λιπόφιλων ενώσεων στον υδρόφοβο πυρήνα των μικκυλίων και τη διείσδυση του βλεννογόνιου φραγμού, όπου η απορρόφηση λαμβάνει χώρα μέσω ενδοκυττάρωσης ή παθητικής διάχυσης.[41]
Στο ίδιο πνεύμα, τονίζεται ότι τα μη εύπεπτα έλαια (π.χ., αρωματικά/αιθέρια έλαια, ορυκτέλαιο) δεν διασπώνται από τη λιπάση, γεγονός που εμποδίζει τον σχηματισμό μικτών μικκυλίων και «παγιδεύει» τις λιπόφιλες ουσίες στα σταγονίδια ελαίου, μειώνοντας τη βιοπροσβασιμότητα.[41]
Επιπλέον, επισημαίνεται ότι τα τριγλυκερίδια μακράς αλύσου στα εύπεπτα έλαια είναι πιο επιρρεπή στον σχηματισμό μικτών μικκυλίων σε σύγκριση με τα MCTs, γεγονός που είναι σημαντικό κατά την επιλογή της ελαιώδους φάσης στον σχεδιασμό λιπιδικών μορφοποιήσεων για μέγιστη απορρόφηση.[41]
5. Σκληρές Κάψουλες Υγρής Πλήρωσης
Τα SEDDS περιγράφονται ως εύκολης παρασκευής, φυσικώς σταθερά μείγματα ελαίου, επιφανειοδραστικού και συν-επιφανειοδραστικού που χορηγούνται από του στόματος σε μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης, παρέχοντας μια άμεση βάση για την εξέταση των μορφών LFHC ως φορέων υγρών λιπιδικών μειγμάτων σε μοναδιαίες δόσεις.[10]
Ανασκοπήσεις υποδεικνύουν επίσης ότι οι λιπιδικές μορφές σε κάψουλες βελτιώνουν σημαντικά τη διαλυτότητα και τον ρυθμό διάλυσης των δυσδιάλυτων φαρμάκων σε σύγκριση με τις μη λιπιδικές μορφές, και η επιτυχία της απορρόφησης εξαρτάται από το μέγεθος των σωματιδίων, τη γαλακτωματοποίηση, τον ρυθμό διασποράς και την καθίζηση του φαρμάκου μετά τη διασπορά, γεγονός που σχετίζεται άμεσα με τον σχεδιασμό των υγρών πληρώσεων καψουλών και τη συμπεριφορά τους κατά την αποδέσμευση στη γαστρεντερική οδό.[42]
Μια μελέτη σε αυτο-νανογαλακτωματοποιήσιμα κοκκία (SNEGs) που πληρώθηκαν σε σκληρές κάψουλες ζελατίνης έδειξε ότι μια τέτοια μορφή (ενθυλακωμένα SNEGs) οδήγησε σε 2 έως 3 φορές μεγαλύτερη αποδέσμευση ενός λιπόφιλου μορίου (cilostazol) σε σύγκριση με ένα συμβατικό δισκίο και το καθαρό φάρμακο, καταδεικνύοντας τη δυνατότητα της "ενθυλάκωσης" αυτο-νανογαλακτωματοποιήσιμων συστημάτων για τη βελτίωση της αποδέσμευσης.[11]
Η ίδια μελέτη σημείωσε ότι η ποσότητα του φαρμάκου που διαπερνούσε από τα SNEGs ήταν διπλάσια από εκείνη ενός εναιωρήματος δισκίου σε ένα ex vivo (μη ανεστραμμένου θυλάκου) μοντέλο εντέρου επίμυος, υποστηρίζοντας τη θέση ότι τα LFHC/ενθυλακωμένα συστήματα μπορούν να βελτιώσουν το στάδιο της απορρόφησης ακόμη και πριν εξεταστεί η διέλευση του BBB-στόχου.[11]
6. Στοιχεία για Επιλεγμένα Βοτανικά Συστατικά
Curcumin
Σε μια μελέτη σε επίμυες, ένα νανογαλάκτωμα curcuminoid που παρασκευάστηκε με λεκιθίνη, Tween 80 και νερό πέτυχε μέγεθος σωματιδίων 12.1 nm και απόδοση εγκλεισμού 98.8%. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (Tmax, Cmax και AUC) μετά από από στόματος χορήγηση ήταν υψηλότερες για το νανογαλάκτωμα σε σύγκριση με τη διασπορά στην ίδια δόση, παρέχοντας ποσοτική επιβεβαίωση της βελτιωμένης συστηματικής έκθεσης μέσω του νανογαλακτώματος.[12] Στην ίδια μελέτη, οι από στόματος βιοδιαθεσιμότητες για BDMC, DMC, curcumin και συνολικά curcuminoids στο νανογαλάκτωμα έναντι της διασποράς ήταν 34.39% έναντι 4.65%, 39.93% έναντι 5.49%, 47.82% έναντι 9.38% και 46% έναντι 8.7% αντίστοιχα, υποδεικνύοντας πολλαπλάσια αύξηση της από στόματος βιοδιαθεσιμότητας με τη χρήση του νανογαλακτώματος.[12]
Σε ένα μοντέλο μυών, ένα από στόματος «πρακτικό» νανογαλάκτωμα curcumin (έως 20%) οδήγησε σε 10-πλάσια αύξηση του AUC(0–24h) και σε >40-πλάσια αύξηση της Cmax σε σύγκριση με ένα εναιώρημα curcumin σε 1% μεθυλοκυτταρίνη, καταδεικνύοντας την κλίμακα της πιθανής βελτίωσης στην έκθεση του πλάσματος μέσω της μορφοποίησης νανογαλακτώματος.[43] Σε ένα μοντέλο επίμυων με έλαια (SNO/LSO), η νανογαλακτωματοποίηση αύξησε τη μεταφορά σε εντερικούς θύλακες κατά 79% (SNO) και 437% (LSO) σε σχέση με τη μη γαλακτωματοποιημένη χορήγηση. Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι μια «μικρή ποσότητα» curcumin παρατηρήθηκε στον εγκέφαλο και την καρδιά μετά από χορήγηση nanocurcumin, παρέχοντας ένα περιορισμένο αλλά άμεσο σήμα ιστικής έκθεσης στο CNS μετά από μια λιπιδική στρατηγική.[44]
Πιο ποσοτικά στοιχεία για αυξημένη έκθεση του εγκεφάλου προέρχονται από εργασίες σε NLCs, καθώς μετά από ενδογαστρική χορήγηση, οι νανοδομημένοι λιπιδικοί φορείς της curcumin απέδωσαν υψηλότερη Cmax στο πλάσμα (564.94 ± 14.98 ng/mL έναντι 279.43 ± 7.21 ng/mL), συντομότερο Tmax (0.5 ± 0.01 h έναντι 1.0 ± 0.12 h) και υψηλότερο AUC0–∞ (820.36 ± 25.11 mg×h/L έναντι 344.11 ± 10.01 mg×h/L) σε σύγκριση με ένα εναιώρημα, υποδεικνύοντας βελτιωμένη συστηματική έκθεση.[13] Η ίδια μελέτη ανέφερε άμεσα ότι η μορφή NLC βελτίωσε την ικανότητα της curcumin να διαπερνά τον BBB, με 11.93-πλάσια αύξηση του AUC εγκεφάλου σε σύγκριση με ένα εναιώρημα, γεγονός που αποτελεί ένα από τα πιο άμεσα επιχειρήματα υπέρ των λιπιδικών νανοφορέων για την έκθεση του CNS μέσω της από στόματος οδού (ζωικό μοντέλο).[13]
Πρόσθετα δεδομένα δείχνουν ότι η τροποποίηση της επιφάνειας των SLN (τεταρτοταγής χιτοζάνη, TMC-SLCN) παρείχε ελεγχόμενη αποδέσμευση σε προσομοιωμένα εντερικά υγρά και «σημαντικά υψηλότερη» από στόματος βιοδιαθεσιμότητα και εγκεφαλική κατανομή της curcumin σε σύγκριση με την ελεύθερη curcumin, τη χιτοζάνη και τα μη επικαλυμμένα SLCNs, συνδέοντας τους μηχανισμούς σταθερότητας, αποδέσμευσης και κατανομής στο CNS σε ένα ενιαίο προκλινικό αποτέλεσμα.[45] Σε ένα μοντέλο zebrafish, ένα μικρογαλάκτωμα curcumin σε έλαιο κουρκουμά, σχεδιασμένο «για στόχευση του εγκεφάλου», οδήγησε σε 2-πλάσια βελτίωση της PK πλάσματος και 1.87-πλάσια βελτίωση της PK εγκεφάλου, παράλληλα με βελτιωμένη χωρική μνήμη και μειωμένο οξειδωτικό στρες, υποδηλώνοντας ότι η βελτιωμένη έκθεση του εγκεφάλου μέσω ενός λιπιδικού συστήματος μπορεί να σχετίζεται με μετρήσιμα λειτουργικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο νευροεκφυλισμού.[46]
Σε κλινικά δεδομένα (άνθρωποι), οι λιπιδικές μορφές curcumin μπορούν να παρέχουν ταχεία και μετρήσιμη απορρόφηση, καθώς μια μελέτη CRM-LF ανέφερε Tlag περίπου 0.18 h (12 min), Tmax 0.60 ± 0.05 h, Cmax 183.35 ± 37.54 ng/mL και AUC0–∞ 321.12 ± 25.55 ng·h/mL σε δόση 750 mg, υποδεικνύοντας μια φάση ταχείας απορρόφησης και σημαντική συστηματική έκθεση (χωρίς μέτρηση στο CNS).[47] Μια μελέτη με AQUATURM® κατέδειξε μια >7-πλάσια αύξηση στο AUC0–12h και διατήρησε ανιχνεύσιμα επίπεδα curcumin για ολόκληρο το 12ωρο (ενώ το συγκριτικό σκεύασμα έπεσε κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης μετά από 4 h στους περισσότερους συμμετέχοντες), γεγονός που αποτελεί κλινική απόδειξη για την πιθανότητα παρατεταμένης συστηματικής έκθεσης μέσω της μορφοποίησης (αν και πρόκειται για μια «υδατοδιαλυτή» μορφή και όχι για ένα κλασικό λιπιδικό νανογαλάκτωμα).[48]
Οι φωσφολιπιδικές μορφές (phytosome) αντιπροσωπεύουν ένα ξεχωριστό παράδειγμα, καθώς μια διασταυρούμενη μελέτη σε ανθρώπους έδειξε ότι το Meriva (μια μορφή λεκιθίνης ενός μείγματος curcuminoid) οδήγησε σε ~29-πλάσια υψηλότερη απορρόφηση συνολικών curcuminoids σε σύγκριση με ένα μη μορφοποιημένο μείγμα. Ωστόσο, μόνο οι μεταβολίτες φάσης ΙΙ ήταν ανιχνεύσιμοι, και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρέμεναν σημαντικά χαμηλότερες από εκείνες που απαιτούνται για την αναστολή των περισσότερων αντιφλεγμονωδών στόχων της curcumin, γεγονός που περιορίζει την υπερερμηνεία της «πολλαπλάσιας αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας» ως αυτόματης βελτίωσης της επίδρασης στο CNS.[38]
Resveratrol
Το Resveratrol απαιτεί στρατηγικές μορφοποίησης επειδή η χαμηλή διαλυτότητά του και η χημική του αστάθεια περιορίζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τα βιολογικά του οφέλη. Ανασκοπήσεις υποδεικνύουν μια τάση προς την ενθυλάκωση και τη στόχευση του εγκεφάλου για το resveratrol και δικαιολογούν τον ρόλο της νανοτεχνολογίας στη διευκόλυνση της διέλευσης του BBB μέσω της κάλυψης των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της παράτασης του χρόνου ημιζωής.[27] Σε ένα in vitro μοντέλο BBB, η λειτουργικοποίηση των SLNs με apolipoprotein E αύξησε τη διαπερατότητα μέσω μονοστοιβάδων hCMEC/D3, με 1.8-πλάσια υψηλότερη διαπερατότητα για το SLN-ApoE σε σύγκριση με τα μη λειτουργικοποιημένα, παρέχοντας άμεση απόδειξη βελτιωμένης μεταφοράς μέσω του μοντέλου BBB μέσω «ligandation» του λιπιδικού νανοφορέα.[14]
Σε in vivo μελέτες, τα SLNs με resveratrol σε ένα μοντέλο επίμυων με χαρακτηριστικά νόσου Alzheimer υποστήριξαν την υπόθεση της βελτιωμένης «νευρικής στόχευσης», καθώς το σύστημα SLN/resveratrol τετραπλασίασε την έκφραση της HSP70 και μείωσε την IL-1β, ενώ οι συμπεριφορικές δοκιμασίες έδειξαν βελτιωμένη μνήμη παθητικής αποφυγής στο μοντέλο, υποδηλώνοντας ότι ο λιπιδικός φορέας μπορεί να ενισχύσει τη λειτουργική δράση του resveratrol στο CNS (αν και το αναφερόμενο χωρίο δεν αναφέρει άμεσες συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο).[49] Σε ένα άλλο μοντέλο (Aβ1–42 i.c.v.), οι νανοκάψουλες λιπιδικού πυρήνα επέτρεψαν στο resveratrol να «διασώσει» τις επιβλαβείς επιδράσεις του Aβ1–42, και οι συγγραφείς συνδέουν αυτό το αποτέλεσμα με μια «ισχυρή αύξηση» στη συγκέντρωση του resveratrol στον εγκεφαλικό ιστό που επιτεύχθηκε από τις νανοκάψουλες, κάτι που αποτελεί ερμηνεία του μηχανισμού αποτελεσματικότητας βάσει της έκθεσης του εγκεφάλου.[50]
Πιο στοχευμένες λιποσωμικές στρατηγικές αναφέρουν ταυτόχρονα «μεταφορικά» και «νευροτροφικά» αποτελέσματα, καθώς ένα λιπόσωμα resveratrol με πρόσδεμα ANG σε κυτταρικά πειράματα αύξησε την ικανότητα του resveratrol να διαπερνά τον BBB και τη νευρωνική πρόσληψη, ενώ σε ένα μοντέλο γήρανσης μυών, βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή στον εγκέφαλο και αύξησε τον BDNF.[51] Αυτά τα δεδομένα συνδυάζουν έτσι σε μία μόνο παρέμβαση: (i) τεχνολογική ενίσχυση της διέλευσης του BBB, (ii) βελτίωση των βιοδεικτών φλεγμονής/οξειδωτικού στρες και (iii) αύξηση ενός νευροτροφικού παράγοντα, γεγονός που είναι σημαντικό για την αφήγηση της «νευρογένεσης» και της πλαστικότητας, αν και τα στοιχεία προέρχονται από ζωικό μοντέλο και μια συγκεκριμένη λιποσωμική πλατφόρμα, όχι από από στόματος LFHC.[51]
Bacopa monnieri
Στην περίπτωση του Bacopa monnieri, επισημαίνεται ότι το bacoside A έχει χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και «περιορισμό λόγω BBB», γεγονός που περιορίζει τη βιοδιαθεσιμότητα και την κλινική του αποτελεσματικότητα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, παρέχοντας μια λογική βάση για στρατηγικές φορέων όπως τα νιοσώματα.[52] Μια μελέτη μιας νιοσωμικής μορφής ενός κλάσματος πλούσιου σε bacoside A (Fort-BAF) περιελάμβανε μια in vivo αξιολόγηση των προγνωστικών ιδιοτήτων σε σύγκριση με το κλάσμα, και οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα νιοσώματα μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα του Fort-BAF, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα κυστιδιακά συστήματα μπορούν να υποστηρίξουν τη στοχευμένη παράδοση στο CNS.[52]
Στον τομέα των αυτο-νανογαλακτωματοποιήσιμων συστημάτων, φάνηκε ότι για την αύξηση της διαλυτότητας και της βιοδιαθεσιμότητας των ελάχιστα διαλυτών bacosides, χρησιμοποιήθηκαν SNEDDS με διάφορα έλαια/επιφανειοδραστικές ουσίες/συν-επιφανειοδραστικές ουσίες, και μια «νέα λιπόφιλη μορφή» αξιολογήθηκε για τη διείσδυση στον εγκέφαλο και το φαρμακοκινητικό προφίλ σε επίμυες, συνδέοντας άμεσα το Bacopa με το παράδειγμα των λιπιδικών νανοσυστημάτων για έκθεση του CNS (αν και το αναφερόμενο χωρίο δεν περιέχει τιμές PK).[53] Όσον αφορά τους νοοτροπικούς μηχανισμούς, μια ανασκόπηση δείχνει ότι το Bacopa δρα, μεταξύ άλλων, ρυθμίζοντας τα συστήματα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης, γεγονός που παρέχει άμεση σύνδεση με την αφήγηση περί «ομοιόστασης των κατεχολαμινών», ενώ καθιστά περιττή την ανάγκη για άμεση παροχή κατεχολαμινών μέσω του BBB.[15, 54]
Withania somnifera
Όσον αφορά τη νευρογένεση, μια ανασκόπηση δείχνει ότι οι προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα withanolides μπορούν να προάγουν τη νευρογένεση, να προστατεύσουν από νευροεκφυλιστικές ασθένειες και να μειώσουν το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή, ενώ οι εξελίξεις στις μεθόδους χορήγησης (λιποσωμικές και νανογαλακτώματα) βελτιώνουν τη βιοδιαθεσιμότητά τους.[55] Σε κυτταρικό επίπεδο, φάνηκε ότι τα νανοσωματίδια MPEG-PCL που περιέχουν εκχύλισμα Withania somnifera (WSE) προσλαμβάνονται αποτελεσματικά από τα κύτταρα U251 και παρέχουν μεγαλύτερη προστασία έναντι της οξειδωτικής βλάβης (95.1%) σε σχέση με το PCL με WSE (56.4%) και το ελεύθερο WSE (39.0%), υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι η ενθυλάκωση αυξάνει την αποτελεσματικότητα της δράσης υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες (απουσία άμεσης μέτρησης της διέλευσης του BBB).[56]
Ginkgo biloba
Σε μια μελέτη σε επίμυες, μετά από μία εφάπαξ από στόματος χορήγηση 600 mg/kg τυποποιημένου εκχυλίσματος EGb 761®, καταδείχθηκαν σημαντικές συγκεντρώσεις ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) και bilobalide (Bb) στο πλάσμα και το CNS, με τις εγκεφαλικές συγκεντρώσεις να αυξάνονται γρήγορα σε 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) και 98 ng/g (Bb), παρέχοντας άμεση απόδειξη ότι επιλεγμένες τερπενικές τριλακτόνες διεισδύουν στο CNS μέσω της από στόματος οδού σε ένα ζωικό μοντέλο.[18] Σε μια ανασκόπηση αναφέρεται ότι σημαντικά επίπεδα TTLs και φλαβονοειδών Ginkgo biloba διαπερνούν τον BBB και εισέρχονται στο CNS επιμύων μετά από από στόματος χορήγηση GBE, υποστηρίζοντας τη γενικότητα της παρατήρησης, αν και δεν καθορίζονται οι παράμετροι PK.[57]
Ταυτόχρονα, τα in vitro μοντέλα μεταφοράς υποδηλώνουν την ύπαρξη περιορισμών απορρόφησης και εκροής, καθώς παρατηρήθηκε χαμηλή διαπερατότητα στην κατεύθυνση απορρόφησης (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) και σημαντικά υψηλότερη ροή στην κατεύθυνση έκκρισης (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) στο μοντέλο MDR-MDCK. Αυτό είναι σύμφωνο με την αναστολή της καθαρής απορρόφησης από μηχανισμούς εκροής και υποδεικνύει ότι οι λιπιδικές μορφές που μειώνουν την εκροή ή βελτιώνουν τη διαλυτοποίηση μπορεί να είναι χρήσιμες σε αυτό το πλαίσιο.[32, 58] Αντίθετα, σε ένα ζωικό μοντέλο, η συγχορήγηση εκχυλίσματος Ginkgo biloba με ένα μείγμα εκχυλίσματος σουσαμιού και ελαίου κουρκουμά αύξησε τη συγκέντρωση του ginkgolide A στον εγκέφαλο των μυών σε σύγκριση με το GBE μόνο του, υποδηλώνοντας ότι οι ελαιώδεις συν-μορφοποιήσεις μπορούν να αυξήσουν την έκθεση των TTLs στον εγκέφαλο.[59]
α-Asarone
Σε ζωικές μελέτες, τα λιπιδικά νανοσωματίδια (A-LNPs) παρείχαν «παρατεταμένη και συνεχή» αποδέσμευση της α-asarone, και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, παρατηρήθηκαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα α-asarone στο πλάσμα και στα κλάσματα του εγκεφαλικού παρεγχύματος σε σύγκριση με την ελεύθερη α-asarone, επιβεβαιώνοντας την ικανότητα των A-LNPs να διατηρούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ταυτόχρονα να μεταφέρονται μέσω του BBB.[16] Αυτό το αποτέλεσμα είναι σημαντικό για τη θέση περί «σταθεροποίησης του προφίλ έκθεσης», αλλά θα πρέπει να τονιστεί ότι προέρχεται από ενδοφλέβια χορήγηση και, ως εκ τούτου, δεν αποδεικνύει άμεσα την αποτελεσματικότητα των από στόματος LFHCs σε αυτή την κατηγορία ενώσεων.[16]
Andrographolide
Το Andrographolide περιγράφεται ως μια ένωση με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, κακή υδατοδιαλυτότητα και υψηλή χημική και μεταβολική αστάθεια, γεγονός που δικαιολογεί τη μορφοποίησή του σε λιπιδικά νανοσωματίδια.[17] Σε in vitro μελέτες, φάνηκε ότι τα νανοσωματίδια βελτίωσαν τη διαπερατότητα του andrographolide σε σύγκριση με την ελεύθερη μορφή, και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ανιχνεύθηκαν φθορίζοντα SLNs στο εγκεφαλικό παρέγχυμα εκτός της αγγειακής κοίτης, επιβεβαιώνοντας την ικανότητα αυτού του φορέα ή/και του φορτίου του να «υπερνικά τον BBB» σε ένα ζωικό μοντέλο.[17]
Cannabidiol
Σε μελέτες σε μύες και σε ένα in vitro μοντέλο BBB, οι «διακοσμημένες με κανναβινοειδή» λιπιδικές νανοκάψουλες (LNCs) πέτυχαν την υψηλότερη ικανότητα στόχευσης του εγκεφάλου για τα μικρότερα μεγέθη, και η ενίσχυση της στόχευσης του εγκεφάλου μετά τη σύζευξη του CBD με τις LNCs ξεπέρασε κατά έξι φορές την ενίσχυση που παρατηρήθηκε για την κλινική στρατηγική «G-Technology».[60] Αυτό το αποτέλεσμα υπογραμμίζει τη σημασία του μεγέθους του φορέα και του σχεδιασμού της λειτουργικοποίησης της επιφάνειας για τη μεταφορά μέσω του BBB και την κατανομή στον εγκέφαλο, αν και η πλατφόρμα είναι εξειδικευμένη και δεν ισοδυναμεί με τα κλασικά από στόματος SEDDS σε μορφή LFHC.[60]
7. Μηχανισμοί Αυξημένης Εγκεφαλικής Διείσδυσης
Η βιβλιογραφική ανασκόπηση υποδεικνύει ότι τα νανοσταγονίδια νανογαλακτωμάτων νανοκλίμακας μπορούν να βελτιώσουν την εντερική διαπερατότητα και τη διαπερατότητα του BBB, αυξάνοντας τη διαπερατότητα του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία και τον εγκέφαλο, υποδηλώνοντας μια ταυτόχρονη επίδραση στις φάσεις απορρόφησης και κατανομής στο CNS.[7] Ταυτόχρονα, οι ανασκοπήσεις τονίζουν ότι η μεταφορά φυτοχημικών συστατικών μέσω λιπιδικών νανοσωματιδίων βελτιώνει τη φυσιολογική σταθερότητα, προάγει τη διέλευση του BBB και αυξάνει τη συσσώρευση στον εγκεφαλικό ιστό, παρέχοντας ένα γενικό μηχανιστικό πλαίσιο ανεξάρτητα από τη συγκεκριμένη χημεία του φορτίου.[29]
Για συστήματα στοχευμένα στο BBB, in vitro ενδείξεις υποδηλώνουν έναν ρόλο για τους μεταφορείς και τη λειτουργικοποίηση με προσδέματα, καθώς ένα νανογαλάκτωμα λειτουργικοποιημένο με γλυκοσυλοκεραμίδιο (GlcCer) σχεδιάστηκε για να χρησιμοποιεί την εξαρτώμενη από τους μεταφορείς γλυκόζης (GLUT) πρόσληψη, και παρατηρήθηκαν ποσοτικά μια αύξηση κατά 1.6 φορές στη νευρωνική πρόσληψη και μια βελτίωση κατά 1.4 φορές στην ενδοθηλιακή μεταφορά σε σύγκριση με τους μη στοχευμένους μάρτυρες.[61] Ανάλογα, η λειτουργικοποίηση των SLNs με απολιποπρωτεΐνη E αύξησε τη διαπερατότητα της ρεσβερατρόλης διαμέσου μονοστοιβάδων hCMEC/D3 κατά 1.8 φορές, σε συμφωνία με τη θεωρία ότι η επιφανειακή λειτουργικοποίηση μπορεί να ενισχύσει τη διαενδοθηλιακή μεταφορά σε μοντέλα BBB.[14]
Για τα αυτο-νανογαλακτωματοποιούμενα συστήματα, ο μηχανισμός διατήρησης του φαρμάκου σε διαλυτοποιημένη μορφή και ο σχηματισμός ενός σταθερού γαλακτώματος στη θέση απορρόφησης είναι κρίσιμος, καθώς τα SEDDS διατηρούν το φάρκαμο διαλυμένο στα γαστρεντερικά υγρά και διευκολύνουν τον σχηματισμό σταθερών γαλακτωμάτων που ενισχύουν την απορρόφηση, κάτι που αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την επίτευξη επαρκούς συστημικής έκθεσης για την κατανομή στο CNS.[8] Στο πλαίσιο των SNEDDS, τονίζεται η πολυμηχανιστική αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του ενδοεντεροκυτταρικού μεταβολισμού (CYP P450), της μείωσης της εκροής μέσω P-gp και της παράκαμψης του φαινομένου πρώτης διέλευσης μέσω της λεμφικής απορρόφησης, που αποτελεί έναν λογικό μηχανισμό για την «εξομάλυνση» του προφίλ συστημικής έκθεσης για λιπόφιλες ενώσεις.[34]
Τέλος, από την προοπτική της εγκεφαλικής έκθεσης, είναι σημαντικό να γίνεται διάκριση μεταξύ της «συστημικής βιοδιαθεσιμότητας» και της «εγκεφαλικής βιοδιαθεσιμότητας», καθώς ακόμη και όταν ένα λιπιδικό σύστημα αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, το BBB εξακολουθεί να περιορίζει τα περισσότερα φυσικά φυτοχημικά συστατικά μέσω στενών συνδέσμων και εκροής, και, ως εκ τούτου, η αύξηση της AUC στο πλάσμα αποτελεί απαραίτητη αλλά όχι επαρκή προϋπόθεση για αποτελεσματική εγκεφαλική έκθεση.[2, 4]
8. Κατεχολαμίνες και Νευρογένεση
Στο πλαίσιο των νοοτρόπων, οι φυτικές ενώσεις συχνά παρουσιάζονται ως υποστηρικτικές της «ομοιόστασης των κατεχολαμινών» και της νευροπλαστικότητας, ωστόσο ένας θεμελιώδης περιορισμός είναι ότι οι κατεχολαμίνες γενικά δεν διαπερνούν τον ώριμο BBB πέρα από τις παρακοιλιακές περιοχές, γεγονός που καθιστά αναγκαία την κατανόηση της «ομοιόστασης» ως έμμεσης επίδρασης εντός του CNS (π.χ. ρύθμιση της νευροδιαβίβασης, της νευροφλεγμονής, της νευροτροφίας), παρά ως άμεσης παροχής ντοπαμίνης ή νοραδρεναλίνης στον εγκέφαλο μετά από από του στόματος χορήγηση.[15]
Από την προοπτική των μηχανισμών του BBB και του οξειδωτικού στρες, η ντοπαμίνη μπορεί να προστατεύσει τον φραγμό από την προκαλούμενη από H2O2 υπερδιαπερατότητα, διατηρώντας την ακεραιότητα των στενοσυνδέσμων και του κυτταροσκελετού και αναστέλλοντας το NLRP3 φλεγμονόσωμα, υποδεικνύοντας ότι η σηματοδότηση των κατεχολαμινών μπορεί να επηρεάσει το μικροπεριβάλλον του BBB και ενδεχομένως να επιδράσει έμμεσα στη διανομή των ενώσεων στο CNS υπό παθολογικές συνθήκες.[23]
Όσον αφορά τα βοτανικά συστατικά, μια ανασκόπηση των μηχανισμών της Bacopa monnieri υποδεικνύει ότι το φυτό μπορεί να ρυθμίζει τα συστήματα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης, παρέχοντας μια άμεση σύνδεση με το κατεχολαμινεργικό σύστημα, ακόμη και αν δεν επιλύει το ερώτημα σε ποιο βαθμό αυτές οι επιδράσεις εξαρτώνται από τη διείσδυση των bacosides ή των μεταβολιτών τους στον BBB.[54]
Στο πεδίο της νευρογένεσης, υπάρχουν προκλινικά δεδομένα για τις withanolides, όπου μια ανασκόπηση υποδεικνύει ότι μπορούν να προάγουν τη νευρογένεση και να ασκήσουν νευροπροστατευτική δράση, ενώ η βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα υποστηρίζεται από τις προόδους στα λιποσωμικά σκευάσματα και τα σκευάσματα νανογαλακτωμάτων.[55] Επιπλέον, στο μοντέλο Ts65Dn (σύνδρομο Down), η θεραπεία με polydatin από την P3 έως την P15 οδήγησε σε πλήρη αποκατάσταση της νευρογένεσης, του αριθμού των νευρώνων και της ανάπτυξης των δενδριτών, ενώ με τη θεραπεία μέχρι την εφηβεία (~P50) παρατηρήθηκε πλήρης αποκατάσταση της εξαρτώμενης από τον ιππόκαμπο μνήμης χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες στο βάρος του σώματος και του εγκεφάλου, παρέχοντας ένα ισχυρό προ-νευρογενετικό και προ-γνωστικό σήμα για μια επιλεγμένη πολυφαινόλη (χωρίς άμεση σύνδεση με νανοδιατύπωση).[62]
Αντίθετα, στην περίπτωση της resveratrol, ένα στοχευμένο στον εγκέφαλο λιποσωμικό σύστημα (ANG-RES-LIP) συνδυάζει την αυξημένη ικανότητα διέλευσης του BBB και τη νευρωνική πρόσληψη με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία και αυξημένο BDNF στον εγκέφαλο ποντικιών, συμβατό με την υπόθεση ότι η βελτιωμένη μεταφορά στο CNS μπορεί να ενισχύσει τους νευροτροφικούς άξονες που είναι σημαντικοί για την πλαστικότητα.[51]
9. Περιορισμοί
Τα στοιχεία για τη βελτιωμένη μεταφορά στο CNS μέσω λιπιδικών νανοφορέων είναι ανομοιογενή, καθώς πολλά δεδομένα αφορούν in vitro μοντέλα (π.χ., διαπερατότητα μέσω hCMEC/D3) ή ενδοφλέβια χορήγηση, γεγονός που περιορίζει την άμεση αναγωγή σε από του στόματος προϊόντα nutraceuticals σε κάψουλες.[14, 16] Ακόμη και όταν υπάρχουν διαθέσιμα από του στόματος δεδομένα με αυξημένη AUC πλάσματος, ο BBB μπορεί ακόμα να περιορίσει τη διείσδυση μέσω στενών συνδέσεων (tight junctions), τον μεταβολισμό και την εκροή (efflux), πράγμα που σημαίνει ότι η αυξημένη συστηματική έκθεση δεν εγγυάται την έκθεση του εγκεφάλου, και τα συμπεράσματα πρέπει να εξάγονται με προσοχή.[2, 4]
Στον τομέα της κουρκουμίνης, οι κίνδυνοι ερμηνείας είναι επίσης σαφώς ορατοί, καθώς παρά την 29-πλάσια αύξηση της απορρόφησης μετά από σκεύασμα φωσφολιπιδίων (Meriva), μόνο μεταβολίτες phase II ήταν ανιχνεύσιμοι, και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρέμεναν χαμηλότερες από τις απαιτούμενες για την αναστολή πολλών αντιφλεγμονωδών στόχων in vitro, γεγονός που υπονομεύει το απλό αφήγημα περί «υψηλότερης βιοδιαθεσιμότητας, ισχυρότερης βιολογικής δράσης».[38] Επιπλέον, μια ανασκόπηση για την κουρκουμίνη επισημαίνει το πρόβλημα ότι τα επίπεδα της ελεύθερης, βιοενεργής κουρκουμίνης στο πλάσμα δεν ποσοτικοποιούνται, καθιστώντας πολύπλοκες τις συγκρίσεις μεταξύ σκευασμάτων (νανογαλακτώματα, μικκύλια, λιποσώματα κ.λπ.) και δυσχεραίνοντας το συμπεράσμα σχετικά με το ποιο κλάσμα είναι πραγματικά διαθέσιμο για κατανομή στο CNS.[28]
Όσον αφορά τους «βιοενισχυτές» (e.g., piperine), η βιβλιογραφία παρουσιάζει αποκλίνουσες εικόνες: από τη μία πλευρά, αναφέρεται ότι η πιπερίνη μπορεί να διεισδύσει αποτελεσματικά και να κατανεμηθεί ομοιογενώς στον εγκέφαλο με λόγους AUC0→∞ εγκεφάλου προς πλάσμα 0.95 (συνολική) και 1.10 (μη δεσμευμένη), υποστηρίζοντας τη δυνατότητά της για έκθεση στο CNS.[63] Από την άλλη πλευρά, μια ανασκόπηση υποδεικνύει ότι παλαιότερες αναφορές τεκμηρίωναν ανεπαρκείς PK ιδιότητες της πιπερίνης, συμπεριλαμβανομένης της διαπερατότητας του BBB, υποδηλώνοντας την ανάγκη για προσοχή και επαλήθευση ανάλογα με τη δόση, το σκεύασμα και τις αναλυτικές μεθόδους.[64] Επιπλέον, μια ανασκόπηση ασφάλειας της πιπερίνης υπογραμμίζει κινδύνους και περιορισμούς (χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα, ανησυχίες για την αναπαραγωγή και το ήπαρ, καθώς και δυνητικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου που προκύπτουν από την αναστολή των CYP3A4 και P-gp), γεγονός ιδιαίτερα σημαντικό όταν εξετάζεται η χρήση της σε «έξυπνα» νοοτροπικά σκευάσματα που αυξάνουν την έκθεση σε πολλαπλές ουσίες ταυτόχρονα.[65]
Όσον αφορά την τεχνολογία LFHC, θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα αναφερόμενα στοιχεία για την ενθυλάκωση σε SNEDDS αφορούν κοκκία SNEGs σε σκληρές κάψουλες και δείχνουν αυξημένη απελευθέρωση και διείσδυση σε εντερικά μοντέλα, αλλά δεν αποτελούν ακόμη απόδειξη αυξημένης έκθεσης του εγκεφάλου ή κλινικής βελτίωσης της γνωστικής λειτουργίας για συγκεκριμένα botanicals σε μορφή LFHC.[11]
10. Κατευθύνσεις για Μελλοντική Έρευνα
Καθώς ο BBB περιορίζει τα περισσότερα φυσικά φυτοχημικά συστατικά μέσω της εκλεκτικότητας των στεγανών συνδέσεων (tight junctions), του μεταβολισμού, της χαμηλής διαλυτότητας και της εκροής μέσω μεταφορέων, η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να συνδυάζει την ανάπτυξη μορφοποιήσεων με άμεσες μετρήσεις της εγκεφαλικής έκθεσης και αξιολόγηση των μηχανισμών μεταφοράς, αντί να βασίζεται αποκλειστικά στην αυξημένη AUC του πλάσματος.[4] Τα δεδομένα για συστήματα στοχευμένα στον GLUT (GlcCer) και για τη λειτουργικοποίηση με ApoE ή ligand (ANG) δείχνουν ότι η επιφανειακή λειτουργικοποίηση μπορεί να βελτιώσει τη μεταφορά σε μοντέλα BBB ή/και τις γνωστικές επιδράσεις και τον BDNF, γεγονός που δικαιολογεί περαιτέρω εργασία σε νανοφορείς στοχευμένους σε ligand («ligand-targeted») για εξαιρετικά λιπόφιλα βοτανικά συστατικά ή/και για εκείνα με περιορισμένη διείσδυση στον BBB.[14, 51, 61]
Παράλληλα, η ανάπτυξη LFHC θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τις παραμέτρους διασποράς και τον κίνδυνο κατακρήμνισης μετά την αραίωση στον γαστρεντερικό σωλήνα, καθώς η επιτυχία της απορρόφησης από ένα λιπιδικό σκεύασμα εξαρτάται από τα σωματίδια/γαλακτωματοποίηση, τον ρυθμό διασποράς και την κατακρήμνιση, γεγονός που αποτελεί ένα ελέγξιμο σύνολο κρίσιμων χαρακτηριστικών ποιότητας (CQA/CPP) κατά την ανάπτυξη προϊόντων (ακόμη και αν οι συγκεκριμένες παράμετροι παραγωγής ενθυλάκωσης δεν καλύπτονται στις αναφερόμενες πηγές).[42] Δεδομένου ότι τα SNEDDS μπορούν να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα μειώνοντας την εκροή μέσω P-gp και παρακάμπτοντας τον μεταβολισμό πρώτης διόδου μέσω της λεμφικής απορρόφησης, μια ορθολογική κατεύθυνση είναι ο σχεδιασμός σκευασμάτων που μεγιστοποιούν τη «λεμφική εκτροπή» (lymphatic diversion) για λιπόφιλα βοτανικά συστατικά, κατ' αναλογία με τις συζητήσεις για την CBD και τα χυλομικρά, και στη συνέχεια η επαλήθευση του εάν η αυξημένη συστηματική έκθεση μεταφράζεται σε έκθεση στο CNS.[34, 40]
Εναλλακτικές οδοί χορήγησης (π.χ. ενδορινική) συζητούνται στο πλαίσιο των SEDDS, καθώς η ρινική κοιλότητα μπορεί να επιτρέψει την εν μέρει άμεση μεταφορά στον εγκέφαλο, παρακάμπτοντας τον BBB, και ταυτόχρονα να αποφύγει το ηπατικό φαινόμενο πρώτης διόδου, το οποίο μπορεί να αυξήσει τη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των ενώσεων με υψηλό μεταβολισμό, ενώ ο συνδυασμός των πλεονεκτημάτων των SEDDS και της ενδορινικής οδού μπορεί να αυξήσει την εγκεφαλική στόχευση και τη βιοδιαθεσιμότητα.[30, 66] Αν και αυτό αποτελεί ένα διαφορετικό μοντέλο από τα από του στόματος LFHC, μπορεί να χρησιμεύσει ως σημείο αναφοράς για μελλοντικά ερευνητικά προγράμματα στη «γνωστική απόδοση» όταν ο στόχος είναι η μεγιστοποίηση της εγκεφαλικής έκθεσης, περιορίζοντας παράλληλα τη μεταβλητότητα της απορρόφησης από το GI.[30, 66]
11. Συμπεράσματα
Τα βιβλιογραφικά και προκλινικά δεδομένα υποστηρίζουν τη θέση ότι οι λιπιδικοί νανοφορείς (nanoemulsions, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomes) μπορούν να αυξήσουν τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα των φυτοχημικών συστατικών και να προωθήσουν τη διέλευσή τους μέσω του BBB και τη συσσώρευσή τους στον εγκέφαλο σε σύγκριση με τις ελεύθερες μορφές, παρέχοντας επιστημονική τεκμηρίωση για τον σχεδιασμό της «lipophilic encapsulation of botanicals» στα νοοτρόπα.[6, 29] Οι ισχυρότερες ενδείξεις για την «έκθεση του εγκεφάλου» στο παρουσιαζόμενο υλικό περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, μια αύξηση κατά 11.93 φορές του AUC του εγκεφάλου για το από του στόματος χορηγούμενο curcumin NLC, την ανίχνευση SLN εκτός του αγγειακού δικτύου του εγκεφάλου για andrographolide μετά από IV χορήγηση, και μετρήσιμες συγκεντρώσεις GA/GB/Bb στον εγκέφαλο μετά από από του στόματος λήψη EGb 761®, αποδεικνύοντας ότι επιλεγμένα βοτανικά ή φυσικά λιπόφιλα συστατικά μπορούν να επιτύχουν μετρήσιμη έκθεση στο CNS, όταν ο φραγμός κατανομής και η PK λαμβάνονται υπόψη στον σχεδιασμό της φόρμουλας ή/και στην επιλογή της ένωσης.[13, 17, 18]
Από τεχνολογική άποψη, τα επιχειρήματα υπέρ των LFHC ως πρακτικής φαρμακοτεχνικής μορφής απορρέουν από το γεγονός ότι τα SEDDS είναι μείγματα που μπορούν να χορηγηθούν σε μαλακές ή σκληρές κάψουλες ζελατίνης, και παραδείγματα SNEGs σε σκληρές κάψουλες δείχνουν αύξηση κατά 2–3 φορές στην αποδέσμευση και αύξηση κατά 2 φορές στη διαπερατότητα σε εντερικά μοντέλα, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι τα ενθυλακωμένα αυτο-νανογαλακτωματοποιήσιμα συστήματα μπορούν να βελτιώσουν το στάδιο της από του στόματος απορρόφησης για λιπόφιλα μόρια.[10, 11]
Παράλληλα, η «catecholamine homeostasis» θα πρέπει να διατυπώνεται με επιφύλαξη, καθώς οι catecholamines συνήθως δεν διαπερνούν τον ώριμο BBB, και ως εκ τούτου οι πραγματικοί μηχανισμοί δράσης των βοτανικών συστατικών και των σκευασμάτων τους στο CNS θα είναι έμμεσοι (π.χ. ρύθμιση της νευροδιαβίβασης ή της νευροτροφίας, όπως δείχνουν τα δεδομένα για το Bacopa ή τον BDNF μετά από στοχευμένα λιποσώματα resveratrol), αντί να βασίζονται στην άμεση μεταφορά dopamine ή norepinephrine στον εγκέφαλο.[15, 51, 54] Η μελλοντική έρευνα, προκειμένου να δικαιούται τον χαρακτηρισμό μιας «φαρμακευτικής» τεχνολογίας διείσδυσης του BBB στον τομέα των νοοτρόπων, θα πρέπει να συνδυάζει:
- αυστηρές μεθόδους PK (συμπεριλαμβανομένης της διάκρισης μεταξύ ελεύθερης μορφής και μεταβολιτών),
- άμεσες μετρήσεις της έκθεσης του CNS, και
- τον σχεδιασμό λιπιδικών συστημάτων με έλεγχο καθίζησης/διασποράς και πιθανή προσδεσμοποίηση, που προκύπτει άμεσα από τις παρατηρήσεις σχετικά με τους περιορισμούς στον προσδιορισμό του ελεύθερου curcumin, την εξάρτηση της απορρόφησης από τη διασπορά, και τα οφέλη της λειτουργικοποίησης σε μοντέλα BBB.[14, 28, 42]
