Kasviperäisten aineiden lipidipohjaiset nanoformulaatiot nesteellä täytetyissä kovissa kapseleissa (LFHC) strategiana lipofiilisten molekyylien kuljettamiseksi keskushermostoon (CNS): Kriittinen katsaus farmakokineettisiin periaatteisiin, veri-aivoesteen (BBB) kuljetusmekanismeihin ja vaikutuksiin nootrooppisen katekoliaminergisen järjestelmän tukemisessa
Abstract
Veri-aivoeste (BBB) on kriittinen este keskushermoston (CNS) sairauksien hoidossa, sillä se säätelee aineiden virtausta aivoihin ja ylläpitää CNS-homeostaasia, jolloin monien yhdisteiden pääsy sen läpi on rajoitettua.[1–3] Käytännössä BBB rajoittaa lukuisten fytokemikaalien aivoaltistusta muun muassa tiiviiden liitosten selektiivisyyden, nopean metabolian, alhaisen liukoisuuden ja transporter-välitteisen effluxin vuoksi, mikä heikentää kliinistä translaatiota ja puoltaa lipidipohjaisiin nanokantajiin perustuvia "mahdollistavia" (enabling) strategioita.[4, 5] Samanaikaisesti monilla fytokemikaaleilla on epäsuotuisa farmakokineettinen profiili, ja nanokantajia kuvaillaan kuljetusjärjestelmiksi, jotka lisäävät hyötyosuutta, stabiiliutta ja perillepääsyä, toimien lähtökohtana sellaisten suun kautta otettavien systeemien suunnittelulle, jotka stabiloivat ja solubiloivat lipofiilisen hyötykuorman.[6] Tämän katsauksen tavoitteena on kriittinen synteesi tiedoista, jotka osoittavat, että lipidipohjaiset nanomuodot (nanoemulsiot, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomit ja fosfolipididikompleksit) voivat lisätä kasviperäisten aineiden systeemistä ja/tai aivoaltistusta, sekä osoittaa, missä näytöt ovat edelleen epäsuoria (plasman AUC-arvon nousu) pikemminkin kuin suoria (pitoisuuden mittaus aivoissa tai BBB-malleissa).[7–9] Erityisesti tarkastellaan nesteellä täytettyjen kovien kapselien (LFHC) teknologiaa alustana öljy–tensidi–kotensidi-seosten (SEDDS) annostelulle, jotka ovat stabiileja pehmeisiin tai koviin gelatiinikapseleihin annosteltavia seoksia, sekä tietoa kovien kapselien itse-nanoemulgoituvista rakeista, jotka lisäävät lipofiilisen lääkeaineen vapautumista ja läpäisevyyttä suolimalleissa.[10, 11] Katsaus kokoaa kvantitatiivisia esimerkkejä parantuneesta hyötyosuudesta (esim. curcuminoid-nanoemulsio: curcuminoidien kokonaishyötyosuus 46% vs 8.7% dispersiossa; tai suun kautta annosteltava curcumin-NLC: 11.93-kertainen lisäys aivojen AUC-arvossa) ja esimerkkejä parantuneesta läpäisevyydestä BBB-malleissa (esim. ApoE-funktionalisoidun resveratrol-SLN:n 1.8-kertainen läpäisevyyden lisäys hCMEC/D3-monokerrosten läpi).[12–14] Neurofarmakologisessa osiossa korostetaan ”katekoliamiiniparadoksia”: katekoliamiinit eivät tyypillisesti läpäise kypsää BBB-estettä (periventrikulaaristen alueiden ulkopuolella), joten suun kautta otettavilla kasviperäisillä aineilla saavutettu ”katekoliamiinihomeostaasi” on epäsuoraa (signaloinnin, entsyymien ja neurotrofian modulaatio) pikemminkin kuin dopamiinin tai norepinefriinin suoraa kuljetusta aivoihin.[15] Johtopäätökset osoittavat, että vakiintuneimmat havainnot ovat: (i) parantunut systeeminen altistus lipidiformulaatioiden jälkeen, (ii) prekliininen näyttö valikoitujen yhdisteiden (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL) lisääntyneestä aivoaltistuksesta ja (iii) tarve varovaiseen ekstrapolointiin nootrooppisiin tuotteisiin, sillä osa tiedoista liittyy suonensisäiseen annosteluun tai in vitro -malleihin, ei suun kautta otettavaan LFHC-annosteluun ihmisillä.[13, 16–18]
Keywords
Katsaus keskittyy veri-aivoesteeseen, nanoemulsioihin, SEDDS/SNEDDS-formulaatioihin, kiinteisiin lipidinanopartikkeleihin (SLN/NLC), nesteellä täytettyihin koviin kapseleihin sekä kasviperäisiin yhdisteisiin, joilla on rajallinen hyötyosuus ja pääsy aivoihin.[4, 7, 9, 19]
1. Johdanto
Suurin este CNS-sairauksien hoidossa on lääkeaineiden kulkeutuminen BBB:n läpi, joka fysikaalisena esteenä säätelee aineiden sisäänvirtausta ja varmistaa CNS:n homeostaasin.[1, 2] Fytokemikaalien osalta ongelma on kaksitahoinen: rajoitettu systeeminen saatavuus ja rajoitettu aivoaltistus, koska BBB "käytännössä" rajoittaa useimpien natiivien fytokemikaalien kulkua tiiviiden liitosten selektiivisyyden, nopean metabolian, alhaisen liukoisuuden ja transportterivälitteisen ulosvirtauksen vuoksi.[4] Katsauskirjallisuus korostaa, että BBB:n ainutlaatuiset ominaisuudet rajoittavat merkittävästi fytokemikaalien pääsyä kohdekudokseen ja siten rajoittavat kliinistä translaatiota, mikä tarjoaa suoran perustelun nanokuljetusalustoille, jotka mahdollistavat läpäisykyvyttömien yhdisteiden aivoihin suuntautuvan kuljetuksen "optimoinnin".[5]
Monille kasviperäisille aineille yhteinen tekijä on epäsuotuisa farmakokineettinen profiili, joka rajoittaa farmakologista aktiivisuutta, ja nanoteknologiaa ehdotetaan työkaluksi parantamaan fytokemikaalien kuljetusta, hyötyosuutta, bioyhteensopivuutta ja stabiiliutta.[6] Samanaikaisesti neurologian alan nanolääketieteen katsaukset kuvailevat lipidikantajia lähestymistapana, jonka tavoitteena on BBB:n ylittäminen neurologisten sairauksien hoitojen parantamiseksi ja toksisuuden minimoimiseksi biomimeettisellä tavalla, mukaan lukien luonnollista alkuperää oleville yhdisteille, kuten resveratrol tai curcumin.[20]
Tässä yhteydessä erityisen houkuttelevia ovat lipidialustat, jotka suun kautta annostelun jälkeen pitävät hyötykuorman liuenneessa tilassa ja muodostavat mikro-/nanoemulsioita ruoansulatuskanavassa, sillä SEDDS pitävät lääkeaineen liuenneessa muodossa, helpottavat stabiilien emulsioiden muodostumista kohdealueella ja lisäävät imeytymistä.[8] On myös tärkeää, että SEDDS kuvaillaan öljyn, surfaktantin ja kosurfaktantin seoksina, joihin on liuennut vaikuttava aine, jotka ovat fysikaalisesti stabiileja ja jotka voidaan annostella suun kautta pehmeissä tai kovissa gelatiinikapseleissa, mikä tarjoaa suoran lähtökohdan LFHC-konseptille nestemäisten lipidiseosten annosmuotona ravintolisä- ja farmaseuttisessa käytännössä.[10]
2. Veri-aivoeste
BBB kuvataan fysikaaliseksi esteeksi, joka säätelee aineiden pääsyä aivoihin ja varmistaa CNS-homeostaasin, mikä tekee hoitojen toimittamisesta CNS-alueelle erityisen vaikeaa.[1, 2] Fytokemikaalien osalta katsauksissa todetaan nimenomaisesti, että BBB rajoittaa useimpien native-kasvimolekyylien pääsyä tiiviiden liitosten (tight junction) selektiivisyyden, nopean metabolian, alhaisen liukoisuuden ja transporter-effluksin kautta, mikä on synteettinen kuvaus tärkeimmistä esteistä aivoverisuonten endoteelin ja perivaskulaarisen ympäristön tasolla.[4]
Kokeellinen näyttö osoittaa, että esteen eheys on dynaaminen ja voi heikentyä tai vahvistua tulehduksen ja endogeenisten tekijöiden mukaan; esimerkiksi cortistatin-puutos altistaa endoteliaaliselle heikkenemiselle, johon liittyy lisääntynyt läpäisevyys ja tiiviiden liitosten rikkoutuminen, kun taas cortistatin-annostelu kumoaa hyperpermeabiliteetin ja vähentää BBB-vuotoa in vivo LPS-mallissa.[21]
Mekanistisesta näkökulmasta on myös tärkeää, että ihmisen BBB-vauriomallissa (in vitro -yhteisviljely) altistukset lisäävät "labiilin raudan poolia" (LIP) ja häiritsevät stressireittejä (HIF2α), ja raudan kelaattori (Desferal, DFO) pelastaa endoteliaalisen eloonjäännin, mikä tulkitaan merkiksi siitä, että metaboliset stressireitit ovat kytkeytyneet esteen eheyteen ja voivat tarjota lisäulottuvuuden suunniteltaessa interventioita, jotka tukevat stabiilia aivoaltistusta.[22]
Catecholamine-paradoksi
Keskeinen rajoitus "katekoliamiinihomeostaasin" lupaukselle on se, että katekoliamiinit eivät yleensä pysty läpäisemään kypsää BBB-estettä ja pääsemään aivoihin, lukuun ottamatta periventrikulaarisia alueita, joilta BBB puuttuu tai joilla se on puutteellinen.[15]
Rottamallissa osoitettiin myös, että BBB muodostuu eri aivoalueilla peräkkäin syntymän jälkeen: fysikaaliset ja ioneja rajoittavat elementit kehittyvät varhain ja entsymaattiset elementit myöhemmin, mikä korostaa sitä, että läpäisevyys katekoliamiinin kaltaisille molekyyleille ei riipu ainoastaan molekyylin ominaisuuksista vaan myös esteen tilasta/vaiheesta.[15]
Toisaalta dopamine itse voi moduloida esteen ominaisuuksia, sillä oksidatiivisen stressin (H2O2) olosuhteissa dopamine ja agonisti A68930 vähentävät monolayerin hyperpermeabiliteettia, suojaavat tiiviiden liitosten eheyttä ja actin-tukirangan järjestäytymistä, ja suojaava mekanismi on kytkeytynyt NLRP3-inflammasomin inhibitioon, ei suoraan ROS-inhibitioon.[23]
Näin ollen nootrooppisessa kontekstissa on järkevää erottaa toisistaan: (i) katekoliamiinien suora toimittaminen CNS-alueelle (yleensä tehotonta BBB:n kautta) ja (ii) CNS-ympäristön ja endoteelin epäsuora modulointi, mikä voi vaikuttaa neuroinflammatoriseen ja neurotrofiseen "homeostaasiin" aivoissa.[15, 23]
Läpäisevyyden farmakologinen modulointi
On myös olemassa strategioita BBB:n avaamiseksi, kuten NEO100, joka tutkimuksissa avaa BBB:n palautuvasti ja ei-toksisesti in vitro ja in vivo ja lisää monien hoitojen pääsyä aivoihin, jolloin mekanistisesti havaitaan vaikutus erilaisiin BBB:n kuljetusreitteihin ja tiiviiden liitosten proteiinien translokaatio solukalvolta sytoplasmaan aivojen endoteelisoluissa.[24]
Kasviperäisten valmisteiden näkökulmasta tällainen strategia on kuitenkin laadullisesti erilainen kuin liukoisuuden parantamiseen ja systeemisen altistuksen lisäämiseen perustuvat lähestymistavat, ja sen soveltaminen ravintolisäalalla vaatisi tiukkaa turvallisuusarviointia ja riskien ja hyötyjen tasapainottamista, joka johtuu BBB:n läpäisevyyden tilapäisestä lisääntymisestä.[24]
3. Lipofiilisten fytokemikaalien farmakokineettiset haasteet
Fytokemikaalien kliininen translaatio neurologiassa on usein rajallista, koska BBB rajoittaa niiden pääsyä kohdekudokseen, ja kirjallisuudessa korostetaan, että monien fytokemikaalien polaarisuus ja "suuri koko" estävät kulkeutumista selektiivisen veri-aivoesteen läpi.[5, 25] Lisäksi rajoitukset eivät lopu BBB:hen: katsaukset osoittavat, että fytokemikaaleilla on heikko farmakokineettinen profiili, mikä rajoittaa niiden farmakologista aktiivisuutta, ja hyötyosuuden sekä stabiiliuden parantaminen on usein välttämätön edellytys mitattavissa olevien biologisten vaikutusten saavuttamiseksi.[6]
Curcumin on esimerkki yhdisteestä, jolla on toivottavia ominaisuuksia (mukaan lukien antioksidanttinen ja anti-inflammatorinen aktiivisuus), mutta samanaikaisesti alhainen oraalinen hyötyosuus fysiologisessa pH-arvossa esiintyvän epästabiiliuden, heikon vesiliukoisuuden ja nopean metabolian vuoksi, mikä motivoi altistusta parantavien formulaatioiden kehittämistä.[26] Samoin resveratrolilla on formulaatiorajoituksia, koska sillä on heikko vesiliukoisuus ja kemiallinen epästabiilius (hajoaminen isomeroitumisen kautta lämpötilan, pH-arvon, UV-säteilyn tai entsyymien vaikutuksesta), mikä johtaa alhaiseen hyötyosuuteen ja rajallisiin biologisiin hyötyihin.[27]
On huomionarvoista, että silloinkin kun formulaatio lisää plasma-altistusta, hyötyosuuden tulkintaa voivat monimutkaistaa analyyttiset ongelmat, sillä curcuminia käsittelevä katsaus osoittaa, että "vapaan, bioaktiivisen curcuminin pitoisuuksia plasmassa ei määritetä", huolimatta useiden nano-/lipidiformulaatioiden olemassaolosta, mikä rajoittaa tutkimusten vertailukelpoisuutta ja niiden translaatiota aktiivisen muodon "todelliseen" altistukseen.[28]
4. Lipidipohjaiset annostelujärjestelmät
Lipidipohjaisia nanokantajia kehitetään parantamaan lääkeaineiden kuljetusta BBB:n yli sekä lisäämään hyötyosuutta ja kohdentamisen spesifisyyttä. Katsauksissa korostetaan luonnonperäisillä yhdisteillä ladattujen lipidikantajien käyttöä aivoihin suuntautuvan kuljetuksen ja terapeuttisen potentiaalin tehostamiseksi neurologisissa sairauksissa.[3, 20] Samanaikaisesti kirjallisuus osoittaa, että fytokemikaalien kapselointi lipidipohjaisiin nanokantajiin parantaa fysiologista stabiiliutta, edistää BBB:n läpäisyä ja lisää kertymistä aivokudokseen verrattuna vapaaseen muotoon, mikä tarjoaa yleisen lähtökohdan ”kasviperäisten aineiden lipofiiliselle kapseloinnille”.[25, 29]
Lipidijärjestelmien luokat
SEDDS määritellään öljyjen, surfaktanttien ja kosurfaktanttien seoksiksi, jotka veteen laimentuessaan muodostavat mikro- tai nanoemulsioita, jotka kykenevät kuljettamaan suuria määriä lipofiilisiä lääkeaineita. Niiden tavoitteina on rajoittaa saostumista imeytymispaikassa, tehostaa läpäisyä imeyttävien kalvojen läpi ja parantaa labiilien molekyylien stabiiliutta entsymaattista toimintaa vastaan.[30]
SNEDDS kuvataan järjestelmiksi, jotka koostuvat lipideistä, surfaktanteista ja kosolventeista ja jotka muodostavat spontaanisti nanoemulsioita veteen sekoittuessaan, voidaan suunnitella nestemäisessä tai kiinteässä muodossa ja jotka parantavat imeytymistä sellaisten mekanismien kautta kuin rajapinta-alan kasvattaminen, suojaaminen hajoamiselta ja lymfaattisen kuljetuksen edistäminen.[31]
Katsauksissa korostetaan, että SNEDDS-järjestelmien hyödyllisiä ominaisuuksia ovat parantunut liukoisuus, liukenemisnopeus ja läpäisevyys, vähentynyt metabolia suolen seinämässä, vähentynyt P-gp-effluksi sekä ensikierron metabolian ohittaminen stimuloimalla lymfaattista kuljetusta.[32]
Lipidinanopartikkeleita (mukaan lukien SLN ja NLC) kuvataan yhdeksi tehokkaista tavoista ”ohittaa” BBB ja parantaa hyötyosuutta aivoissa, ja SLN- ja NLC-järjestelmiä tutkitaankin erityisen intensiivisesti aivoihin suuntautuvan kuljetuksen yhteydessä.[9]
Resveratrolin tapauksessa osoitetaan, että ”nanoteknologian rooli” neurologiassa johtuu tarpeesta peittää lääkeaineiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet niiden puoliintumisajan pidentämiseksi ja BBB:n ylittämisen mahdollistamiseksi, ja resveratroli kapseloidaan usein muun muassa liposomeihin ja lipidinanopartikkeleihin.[27]
Nanoemulsioiden osalta esitetään argumentteja, että nanomittakaavan pisarat parantavat suoliston ja BBB:n läpäisevyyttä, mikä johtaa lääkeaineen lisääntyneeseen läpäisyyn systeemiseen verenkiertoon ja aivoihin, ja tyypilliseksi nanoemulsioiden pisarakokoalueeksi ilmoitetaan 50–500 nm lipofiilisten bioaktiivisten aineiden koloidaalisia annostelujärjestelmiä käsittelevässä katsauksessa.[7, 33]
Alla oleva taulukko vetää yhteen valittuja lipidipohjaisten annostelujärjestelmien luokkia koostumuksen määrittelyn, saatavilla olevien tietojen mukaisten tyypillisten partikkeli-/pisarakokojen sekä systeemisen altistuksen tai aivoaltistuksen parantamiseen liittyvien esimerkinomaisten sovellusten osalta.
| LBDDS-luokka | Koostumus ja käyttäytyminen laimennettaessa | Esimerkkikoko | Esimerkki sovellustavoitteesta |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsio | Nanomittakaavan pisaroiden tarkoituksena on parantaa suoliston ja BBB:n läpäisevyyttä sekä lisätä altistusta verenkierrossa ja aivoissa.[7] | 50–500 nm lipofiilisten aineiden koloidaalisten nanoemulsiojärjestelmien yhteydessä (yleinen alue).[33] | Lipofiilisten bioaktiivisten aineiden (esim. D3) parantunut hyötyosuus ja stabiilius sekä parantunut systeeminen altistus.[33] |
| SEDDS | Isotrooppiset öljyn, surfaktantin ja kosurfaktantin seokset, jotka muodostavat mikro-/nanoemulsioita veteen laimennettaessa; tavoitteina ovat saostumisen rajoittaminen, läpäisevyyden parantaminen ja stabiilius entsyymejä vastaan.[30] | Ei numeerisesti määritelty viitatuissa määritelmissä; lopputuloksena on mikro-/nanoemulsio laimennettaessa.[30] | Lääkeaineen pitäminen liuenneessa tilassa GI-nesteissä ja stabiilin emulsion muodostaminen, mikä lisää imeytymistä, sekä sovellukset neurologisissa sairauksissa (argumentti kyvystä ylittää BBB).[8] |
| SNEDDS | Koostumus: lipidit, surfaktantit, kosolventit; spontaani nanoemulsion muodostuminen vedessä; nestemäinen tai kiinteä muoto; mekanismeihin kuuluvat muun muassa lymfaattisen kuljetuksen edistäminen ja suojaaminen hajoamiselta.[31] | Ei lukuarvoa määritelmässä; SNEG (SNEDDS-rakeet) -tiedot viittaavat noin 85 nm:n nanopisaroihin esimerkkinä toimivasta formulaatiosta.[11] | Parantunut oraalinen hyötyosuus monitekijäisten mekanismien kautta (esim. vähentynyt P-gp-effluksi ja ensikierron metabolian ohittaminen lymfaattisen imeytymisen kautta).[34] |
| SLN/NLC | Kuvataan tehokkaaksi lähestymistavaksi parantaa hyötyosuutta aivoissa mahdollistamalla BBB:n ylitys; SLN- ja NLC-järjestelmiä tutkitaan intensiivisesti aivoihin suuntautuvassa kuljetuksessa.[9] | Esimerkki curcumin-NLC:stä: partikkelikoko 165.9 nm optimoidussa formulaatiossa.[35] | Lisääntynyt systeeminen ja/tai aivoaltistus ja parantunut PK-profiili; esim. curcumin-yhdisteellä on raportoitu parantunut kyky ylittää BBB ja lisääntynyt aivojen AUC suhteessa suspensioon.[13] |
| Fosfolipidikompleksi ja fytosomi | Fosfolisidi–polyfenolikompleksien on tarkoitus helpottaa siirtymistä hydrofiilisestä ympäristöstä solukalvon lipidiympäristöön ja lisätä pitoisuuksia veressä; hyötyosuusvertailuissa on raportoitu 2–6× nousu polyfenolin veripitoisuuksissa.[36, 37] | Ei partikkelikokoa viitatuissa kuvauksissa; kyseessä on molekyylitason kompleksi, ei emulsio.[36] | Merkittävä imeytymisen lisääntyminen (esim. 29× Meriva-valmisteelle verrattuna formuloimattomaan seokseen) sekä samanaikainen havainto siitä, että pääasiassa havaitaan Phase II -metaboliitteja ja pitoisuudet saattavat jäädä alle monien in vitro -tulehdusta ehkäisevien kohteiden edellyttämien tasojen.[38] |
Mekanismit systeemisen altistuksen lisäämiseksi
Lisääntynyt systeeminen altistus on keskeinen ”pullonkaula” ennen mahdollista kulkeutumista aivoihin, ja neuroprotektiivisten yhdisteiden nanokapselointia käsittelevä katsaus osoittaa, että gastrointestinaalinen imeytyminen voi estää vapaiden ja nanokapseloitujen yhdisteiden ottoa vereen, mikä puolestaan rajoittaa pitoisuutta aivoissa.[2]
Tässä mielessä lymfaattiset imeytymismekanismit ovat erityisen tärkeitä lipofiilisille yhdisteille, sillä lymfaattista kuljetusta kuvataan rinnakkaiseksi imeytymisreitiksi lipideille ja yhä useammille lipofiilisille lääkeaineille. Imeytyessään molekyylit voivat liittyä enterosyyttien lipoproteiineihin ja erittyä lymfaattiseen kiertoon porttikierron sijasta, jolloin ne ohittavat metabolisesti aktiivisen maksan ja vähentävät ensikierron metaboliaa.[39]
Erittäin lipofiilisten yhdisteiden, kuten CBD:n, kohdalla osoitetaan, että ohjaaminen lymfaattiseen kiertoon sitoutumalla kylomikroneihin (pitkäketjuisten triglyseridien tai rasvahappojen läsnä ollessa) voi vähentää ensikierron metaboliaa, lisätä hyötyosuutta ja vähentää altistuksen vaihtelevuutta.[40]
Mekanistisesti nanoemulsioissa myös lipidien pilkkoutumisella ja sekamikkelien muodostumisella on roolinsa, sillä ohutsuolessa triglyseridit hydrolysoituvat vapaiksi rasvahapoiksi ja monoasyyliglyseroleiksi, jotka yhdessä sappisuolojen ja fosfolipidien kanssa muodostavat sekamikkeleitä. Tämä mahdollistaa lipofiilisten yhdisteiden siirtymisen mikkelien hydrofobiseen ytimeen ja limakalvoesteen läpäisyn, jolloin imeytyminen tapahtuu endosytoosin tai passiivisen diffuusion kautta.[41]
Samassa yhteydessä korostetaan, että lipaasi ei hajota pilkkoutumattomia öljyjä (esim. hajuste-/eteeriset öljyt, mineraaliöljy), mikä estää sekamikkelien muodostumisen ja ”vangitsee” lipofiiliset aineet öljypisaroihin vähentäen biologista saavutettavuutta.[41]
Lisäksi osoitetaan, että pilkkoutuvien öljyjen pitkäketjuiset triglyseridit muodostavat herkemmin sekamikkeleitä kuin MCT-triglyseridit, mikä on merkityksellistä valittaessa öljyfaasia ja suunniteltaessa lipidiformulaatioita maksimaalisen imeytymisen saavuttamiseksi.[41]
5. Nestetäytteiset kovakapselit
SEDDS-järjestelmiä kuvaillaan helposti valmistettaviksi, fysikaalisesti stabiileiksi öljyn, pinta-aktiivisen aineen ja ko-surfaktantin seoksiksi, joita annostellaan suun kautta pehmeissä tai kovissa gelatiinikapseleissa, mikä tarjoaa suoran lähtökohdan LFHC-muotojen tarkastelulle nestemäisten lipidiseosten kantajina kerta-annoksissa.[10]
Katsaukset osoittavat myös, että kapseleissa olevat lipidiformulaatiot parantavat merkittävästi huonosti liukenevien lääkeaineiden liukoisuutta ja liukenemisnopeutta verrattuna ei-lipidipohjaisiin formulaatioihin, ja imeytymisen onnistuminen riippuu hiukkaskoosta, emulgoitumisesta, dispersionopeudesta ja lääkeaineen saostumisesta dispersion jälkeen, mikä heijastuu suoraan nestemäisten kapselitäytteiden suunnitteluun ja niiden käyttäytymiseen vapautuessaan ruoansulatuskanavassa.[42]
Koviin gelatiinikapseleihin täytettyjä itsenanoemulgoituvia rakeita (SNEGs) koskeva tutkimus osoitti, että tällainen muoto (kapseloidut SNEGs) johti lipofiilisen molekyylin (cilostazol) 2–3 kertaa suurempaan vapautumiseen verrattuna tavanomaiseen tablettiin ja puhtaaseen lääkeaineeseen, mikä havainnollistaa itsenanoemulgoituvien järjestelmien ”kapseloinnin” potentiaalia vapautumisen parantamisessa.[11]
Samassa aineistossa todettiin, että SNEGs-järjestelmästä läpäisevän lääkeaineen määrä oli kaksinkertainen verrattuna tablettisuspensioon rotan suolen ex vivo (non-everted sac) -mallissa, mikä tukee teesiä siitä, että LFHC-/kapseloidut järjestelmät voivat parantaa imeytymisvaihetta jo ennen kohdennetun BBB-läpäisevyyden huomioimista.[11]
6. Tutkimusnäyttö valituista kasvirohdoksista
Curcumin
Rottatutkimuksessa lecithinillä, Tween 80:llä ja vedellä valmistetulla curcuminoid-nanoemulsiolla saavutettiin 12.1 nm:n hiukkaskoko ja 98.8%:n kapselointitehokkuus. Farmakokineettiset parametrit (Tmax, Cmax ja AUC) oraalisen annon jälkeen olivat nanoemulsiolla korkeammat kuin dispersiolla samalla annoksella, mikä tarjoaa kvantitatiivisen vahvistuksen nanoemulsion parantamasta systeemisestä altistuksesta.[12] Samassa tutkimuksessa BDMC:n, DMC:n, curcuminin ja kokonais-curcuminoidien oraaliset hyötyosuudet nanoemulsiossa verrattuna dispersioon olivat vastaavasti 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38% ja 46% vs 8.7%, mikä osoittaa oraalisen hyötyosuuden moninkertaisen kasvun nanoemulsiota käytettäessä.[12]
Hiirimallissa oraalinen "käytännöllinen" curcumin-nanoemulsio (jopa 20%) johti 10-kertaiseen AUC(0–24h) -arvon nousuun ja >40-kertaiseen Cmax-arvon nousuun verrattuna curcumin-suspensioon 1% methylcellulose-liuoksessa, mikä osoittaa nanoemulsioformulaatiolla saavutettavan plasma-altistuksen mahdollisen paranemisen suuruusluokan.[43] Rottamallissa öljyillä (SNO/LSO) nanoemulgointi lisäsi kuljetusta suolistopusseissa 79% (SNO) ja 437% (LSO) verrattuna emulgoimattomaan antoon. Lisäksi raportoitiin, että nanocurcuminin jälkeen aivoissa ja sydämessä havaittiin "pieni määrä" curcuminia, mikä antaa rajallisen mutta suoran signaalin CNS-kudosaltistuksesta lipidistrategian jälkeen.[44]
Kvantitatiivisempaa näyttöä aivojen lisääntyneestä altistumisesta saadaan NLCs-tutkimuksista, sillä intragastrisen annon jälkeen curcuminin nanorakenne-lipidikoostumukset (NLC) tuottivat suspensioon verrattuna korkeamman Cmax-arvon plasmassa (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), lyhyemmän Tmax-arvon (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) ja korkeamman AUC0–∞-arvon (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L), mikä osoittaa parempaa systeemistä altistusta.[13] Samassa aineistossa todettiin suoraan, että NLC-formulaatio paransi curcuminin kykyä läpäistä BBB, ja aivojen AUC-arvo kasvoi 11.93-kertaiseksi verrattuna suspensioon, mikä on yksi suorimmista argumenteista lipidipohjaisten nanokantajien puolesta CNS-altistuksessa oraalisen reitin kautta (eläinmalli).[13]
Lisätiedot osoittavat, että SLN:n pintamuokkaus (kvaternisoitu chitosan, TMC-SLCN) tarjosi hallitun vapautumisen simuloiduissa suolinesteissä sekä "merkitsevästi korkeamman" curcuminin oraalisen hyötyosuuden ja aivojakautuman verrattuna vapaaseen curcuminiin, chitosaniin ja päällystämättömiin SLCN-hiukkasiin, yhdistäen stabiiliuden, vapautumisen ja CNS-jakautumismekanismit yhdeksi prekliiniseksi tulokseksi.[45] Seeprakalamallissa turmeric-öljyssä oleva curcumin-mikroemulsio, joka oli suunniteltu "kohdentumaan aivoihin", johti plasman PK:n 2-kertaiseen paranemiseen ja aivojen PK:n 1.87-kertaiseen paranemiseen, minkä lisäksi spatiaalinen muisti parani ja oksidatiivinen stressi väheni, mikä viittaa siihen, että lipidijärjestelmän kautta saavutettu parempi aivoaltistus voi liittyä mitattavissa oleviin toiminnallisiin vaikutuksiin neurodegeneraatiomallissa.[46]
Kliinisissä tiedoissa (ihmiset) lipidipohjaiset curcumin-formulaatiot voivat tarjota nopean ja mitattavan imeytymisen, sillä CRM-LF-tutkimus raportoi Tlag-arvoksi n. 0.18 h (12 min), Tmax-arvoksi 0.60 ± 0.05 h, Cmax-arvoksi 183.35 ± 37.54 ng/mL ja AUC0–∞-arvoksi 321.12 ± 25.55 ng·h/mL 750 mg:n annoksella, mikä osoittaa nopean imeytymisvaiheen ja merkittävän systeemisen altistuksen (ilman CNS-mittausta).[47] AQUATURM®-tutkimus osoitti yli 7-kertaisen nousun AUC0–12h-arvossa ja säilytti havaittavat curcumin-pitoisuudet täydet 12 h (kun taas vertailuvalmiste laski määritysrajan alapuolelle 4 h jälkeen useimmilla osallistujilla), mikä on kliinistä näyttöä formulaation mahdollistamasta pitkitetystä systeemisestä altistuksesta (vaikka kyseessä on "vesiliukoinen" formulaatio, ei klassinen lipidnanoemulsio).[48]
Fosfolipidiformulaatiot (phytosome) edustavat erilaista paradigmaa, sillä ihmisillä tehty rinnakkaistutkimus osoitti, että Meriva (curcuminoidiseoksen lecithin-formulaatio) johti ~29 kertaa suurempaan kokonaiscurcuminoidien imeytymiseen kuin moduloimaton seos. Kuitenkin vain vaiheen II metaboliitit olivat havaittavissa, ja plasmapitoisuudet olivat edelleen merkittävästi alhaisempia kuin ne, joita tarvittaisiin estämään useimpia curcuminin tulehdusta ehkäiseviä kohteita, mikä rajoittaa "moninkertaisen hyötyosuuden kasvun" ylitulkintaa automaattisena parannuksena CNS-vaikutuksessa.[38]
Resveratrol
Resveratrol vaatii formulaatiostrategioita, koska sen huono liukoisuus ja kemiallinen epästabiilius rajoittavat sen hyötyosuutta ja biologisia hyötyjä. Katsaukset osoittavat suuntauksen kohti resveratrolin kapselointia ja aivoihin kohdentamista sekä perustelevat nanoteknologian roolia BBB-läpäisyn mahdollistamisessa peittämällä fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia ja pidentämällä puoliintumisaikaa.[27] In vitro BBB-mallissa SLN-hiukkasten funktionalisointi apolipoprotein E:llä lisäsi läpäisevyyttä hCMEC/D3-yksikerrosviljelmien läpi, ja läpäisevyys oli 1.8 kertaa korkeampi SLN-ApoE-hiukkasille verrattuna funktionalisoimattomiin, mikä tarjoaa suoraa näyttöä parantuneesta kuljetuksesta BBB-mallin läpi lipidipohjaisen nanokantajan "ligandoinnin" avulla.[14]
In vivo -tutkimuksissa SLN:t resveratrolin kanssa rottamallissa, jolla oli Alzheimerin taudin piirteitä, tukivat hypoteesia parantuneesta "hermostollisesta kohdentumisesta", sillä SLN/resveratrol lisäsi HSP70:n ilmentymistä nelinkertaisesti ja vähensi IL-1β-tasoa, ja käyttäytymistestit osoittivat passiivisen välttämismuistin parantuneen mallissa, mikä viittaa siihen, että lipidikantaja voi tehostaa resveratrolin toiminnallista vaikutusta CNS:ssä (vaikka viitattu kohta itsessään ei raportoi suoria aivopitoisuuksia).[49] Toisessa mallissa (Aβ1–42 i.c.v.) lipiditumaiset nanokapselit mahdollistivat resveratrolin "pelastavan" Aβ1–42:n haitalliset vaikutukset, ja kirjoittajat yhdistävät tämän nanokapseleilla saavutettuun resveratrol-pitoisuuden "voimakkaaseen nousuun" aivokudoksessa, mikä edustaa aivoaltistukseen perustuvaa tulkintaa tehokkuusmekanismista.[50]
Kohdennetummat liposomiset strategiat raportoivat samanaikaisista "kuljetus-" ja "neurotrofisista" vaikutuksista, sillä solukokeissa resveratrol-liposomi ANG-ligandilla lisäsi resveratrolin kykyä läpäistä BBB ja tehosti hermosolujen ottoa, ja hiiren ikääntymismallissa se paransi kognitiivista toimintaa vähentämällä oksidatiivista stressiä ja tulehdusta aivoissa sekä lisäsi BDNF-tasoa.[51] Nämä tiedot yhdistävät siten yhdessä interventioissa: (i) teknologisen parannuksen BBB-läpäisyssä, (ii) tulehdus-/oksidatiivisen stressin biomarkkereiden kohentumisen ja (iii) neurotrofisen tekijän lisääntymisen, mikä on merkittävää "neurogeneesiä" ja plastisuutta koskevan narratiivin kannalta, vaikka näyttö on peräisin eläinmallista ja tietystä liposomialustasta, ei oraalisesta LFHC:stä.[51]
Bacopa monnieri
Bacopa monnieri -kasvin osalta on osoitettu, että bacoside A:lla on alhainen vesiliukoisuus ja "BBB-rajoitus", mikä rajoittaa sen hyötyosuutta ja kliinistä tehokkuutta neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mikä tarjoaa perustelun kantajastrategioille, kuten niosomeille.[52] Tutkimus, jossa selvitettiin bacoside A -rikkaan fraktion niosomista formulaatiota (Fort-BAF), sisälsi in vivo -arvioinnin kognitiota edistävistä ominaisuuksista verrattuna pelkkään fraktioon, ja kirjoittajat päätyvät siihen, että niosomit voivat merkittävästi parantaa Fort-BAF:n stabiiliutta ja hyötyosuutta, mikä viittaa siihen, että vesikulaariset järjestelmät voivat tukea CNS-kohdennettua jakelua.[52]
Itsenanoemulgoituvien järjestelmien alueella osoitettiin, että huonosti liukenevien bacosidien liukoisuuden ja hyötyosuuden lisäämiseksi käytettiin SNEDDS-järjestelmiä, joissa oli erilaisia öljyjä/surfaktantteja/ko-surfaktantteja, ja "uutta lipofiilistä formulaatiota" arvioitiin aivojen penetraation ja farmakokineettisen profiilin osalta rotilla, mikä linkittää Bacopa-kasvin suoraan CNS-altistukseen tarkoitettujen lipidnanorakennejärjestelmien paradigmaan (vaikka viitattu kohta ei sisällä PK-lukuja).[53] Nootrooppisten mekanismien osalta katsaus osoittaa, että Bacopa toimii muun muassa moduloimalla välittäjäainejärjestelmiä, mukaan lukien noradrenaline ja dopamine, mikä tarjoaa suoran linkin "catecholamine-homeostaasin" narratiiviin poistaen samalla tarpeen suoralle katekoliamiinien viennille BBB:n yli.[15, 54]
Withania somnifera
Neurogeneesin osalta katsaus osoittaa, että prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että withanolides voivat edistää neurogeneesiä, suojata neurodegeneratiivisilta sairauksilta sekä vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, ja edistysaskeleet annostelumenetelmissä (liposomi ja nanoemulsio) parantavat niiden hyötyosuutta.[55] Solutasolla osoitettiin, että MPEG-PCL-nanohiukkaset, jotka sisältävät Withania somnifera -uutetta (WSE), otetaan tehokkaasti U251-solujen sisään ja ne tarjoavat paremman suojan oksidatiivista vauriota vastaan (95.1%) kuin PCL yhdessä WSE:n kanssa (56.4%) ja vapaa WSE (39.0%), mikä tukee hypoteesia siitä, että kapselointi lisää toiminnan tehokkuutta oksidatiivisen stressin olosuhteissa (vaikka suoraa BBB-läpäisyn mittausta ei tehty).[56]
Ginkgo biloba
Rottatutkimuksessa standardoidun EGb 761® -uutteen kerta-annoksen (600 mg/kg) suun kautta antamisen jälkeen plasmassa ja CNS:ssä osoitettiin merkittäviä ginkgolide A (GA)-, ginkgolide B (GB)- ja bilobalide (Bb) -pitoisuuksia, ja aivojen pitoisuudet nousivat nopeasti arvoihin 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) ja 98 ng/g (Bb), mikä tarjoaa suoraa näyttöä siitä, että valitut terpene trilactones läpäisevät CNS:n oraalista reittiä pitkin eläinmallissa.[18] Katsauksessa todetaan, että merkittävät määrät TTLs-yhdisteitä ja Ginkgo biloba -flavonoideja läpäisevät BBB:n ja siirtyvät rottien CNS-alueelle oraalisen GBE-annon jälkeen, mikä tukee havainnon yleistettävyyttä, vaikka PK-parametreja ei täsmennetä.[57]
Samanaikaisesti in vitro -kuljetusmallit viittaavat imeytymis- ja efflux-rajoitusten olemassaoloon, sillä MDR-MDCK-mallissa havaittiin alhainen permeabiliteetti imeytymissuunnassa (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) ja merkittävästi korkeampi vuo sekretorisessa suunnassa (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s). Tämä on linjassa sen kanssa, että efflux-mekanismit estävät nettomääräistä imeytymistä, ja osoittaa, että lipidiformulaatiot, jotka vähentävät effluxia tai parantavat liukoisuutta, voivat olla hyödyllisiä tässä yhteydessä.[32, 58] Toisaalta eläinmallissa Ginkgo biloba -uutteen samanaikainen anto seesamiuutteen ja turmeric-öljyn seoksen kanssa lisäsi ginkgolide A -pitoisuutta hiiren aivoissa verrattuna pelkkään GBE-annosteluun, mikä viittaa siihen, että öljypohjaiset yhteisformulaatiot voivat lisätä TTLs-yhdisteiden aivoaltistusta.[59]
α-Asarone
Eläintutkimuksissa lipidinanohiukkaset (A-LNPs) tarjosivat α-asarone-yhdisteen "pitkittyneen ja kestävän" vapautumisen, ja suonensisäisen annon jälkeen plasmassa ja aivoparenkyymifraktioissa havaittiin merkittävästi korkeampia α-asarone-tasoja verrattuna vapaaseen α-asaroneen, mikä vahvistaa A-LNP-hiukkasten kyvyn ylläpitää terapeuttisia plasmapitoisuuksia ja samanaikaisesti kuljettaa ainetta BBB:n yli.[16] Tämä tulos on tärkeä "altistusprofiilin stabiloinnin" teesin kannalta, mutta on korostettava, että se on peräisin suonensisäisestä annosta eikä siten suoraan osoita oraalisten LFHC-formulaatioiden tehokkuutta tässä yhdisteluokassa.[16]
Andrographolide
Andrographolide kuvataan yhdisteenä, jolla on alhainen hyötyosuus, huono vesiliukoisuus sekä suuri kemiallinen ja metabolinen epästabiilius, mikä oikeuttaa sen formuloinnin lipidinanohiukkasiin.[17] In vitro -tutkimuksissa osoitettiin, että nanohiukkaset paransivat andrographoliden läpäisevyyttä verrattuna vapaaseen muotoon, ja suonensisäisen annon jälkeen fluoresoivat SLN-hiukkaset havaittiin aivoparenkyymissä verisuonituksen ulkopuolella, mikä vahvistaa tämän kantajan ja/tai sen lastin kyvyn "ylittää BBB" eläinmallissa.[17]
Cannabidiol
Hiiritutkimuksissa ja in vitro BBB-mallissa "cannabinoid-koristellut" lipidnanokapselit (LNCs) saavuttivat korkeimman aivokohdentumiskyvyn pienimmillä kooilla, ja aivoihin kohdentumisen tehostuminen CBD:n kytkemisen jälkeen LNC-hiukkasiin ylitti kuusinkertaisesti kliinisessä "G-Technology" -strategiassa havaitun tehostumisen.[60] Tämä tulos korostaa kantajan koon ja pintafunktionalisoinnin suunnittelun tärkeyttä BBB-kuljetuksessa ja aivojakautumassa, vaikka alusta on erikoistunut eikä vastaa klassista oraalista SEDDS-formulaatiota LFHC-järjestelmissä.[60]
7. Tehostetun aivopenetraation mekanismit
Katsauskirjallisuus osoittaa, että nanokokoiset nanoemulsiopisarat voivat parantaa suoliston ja BBB:n läpäisevyyttä lisäten lääkeaineen läpäisevyyttä systeemisessä verenkierrossa ja aivoissa, mikä viittaa samanaikaiseen vaikutukseen imeytymis- ja CNS-jakautumisvaiheissa.[7] Samanaikaisesti katsauksissa korostetaan, että fytokemikaalien annostelu lipidinanopartikkeleiden avulla parantaa fysiologista stabiiliutta, edistää BBB:n ylittämistä ja lisää kertymistä aivokudokseen tarjoten yleisen mekaanisen viitekehyksen riippumatta kuljetettavan aineen spesifisestä kemiasta.[29]
BBB-kohdennetuissa järjestelmissä in vitro -näyttö viittaa kuljetusproteiinien ja ligandoinnin rooliin, sillä glukosyyliseraamidilla (GlcCer) funktionalisoitu nanoemulsio suunniteltiin hyödyntämään glukoosikuljettajasta riippuvaista (GLUT) ottoa, ja kvantitatiivisesti havaittiin 1.6-kertainen lisäys neuronaalisessa otossa ja 1.4-kertainen paraneminen endoteliaalisessa kuljetuksessa verrattuna kohdentamattomiin kontrolleihin.[61]
Vastaavasti SLNs-partikkelien funktionalisointi apolipoproteiini E:llä lisäsi resveratrolin läpäisevyyttä hCMEC/D3-monokerrosten läpi 1.8-kertaisesti, mikä on linjassa sen käsityksen kanssa, että pinnan funktionalisointi voi tehostaa transendoteelistä kuljetusta BBB-malleissa.[14]
Itsestään nanoemulgoituvissa järjestelmissä mekanismi, jolla lääkeaine pidetään liuenneessa muodossa ja stabiili emulsio muodostetaan imeytymispaikassa, on ratkaisevan tärkeä, sillä SEDDS pitävät lääkeaineen liuenneena ruoansulatuskanavan nesteisiin ja helpottavat imeytymistä tehostavien stabiilien emulsioiden muodostumista, mikä on välttämätön edellytys riittävän systeemisen altistuksen saavuttamiseksi CNS-jakautumista varten.[8]
SNEDDS-järjestelmien yhteydessä korostetaan monimekanistista hyötyosuuden paranemista, mukaan lukien enterosyyttien sisäisen metabolian (CYP P450) väheneminen, P-gp-effluksin väheneminen ja ensikierron metabolian ohittaminen lymfaattisen imeytymisen kautta, mikä muodostaa loogisen mekanismin lipofiilisten yhdisteiden systeemisen altistusprofiilin "tasaamiseksi".[34]
Lopuksi, aivoaltistuksen näkökulmasta on tärkeää tehdä ero "systeemisen hyötyosuuden" ja "aivojen hyötyosuuden" välillä, sillä silloinkin, kun lipidijärjestelmä nostaa plasmapitoisuuksia, BBB rajoittaa edelleen useimpien natiivien fytokemikaalien pääsyä tiiviiden liitosten ja effluksin kautta, ja siksi plasman AUC-arvon nousu on välttämätön, mutta ei riittävä edellytys tehokkaalle aivoaltistukselle.[2, 4]
8. Katekolamiinit ja neurogeneesi
Nootrooppisessa narratiivissa kasviperäiset yhdisteet esitetään usein "katekolamiinihomeostaasia" ja neuroplastisuutta tukevina, mutta perustavanlaatuinen rajoitus on, että katekolamiinit eivät yleensä läpäise kypsää BBB-estettä periventrikulaaristen alueiden ulkopuolella, mikä edellyttää "homeostaasin" ymmärtämistä epäsuorana vaikutuksena CNS-alueella (esim. neurotransmission, neuroinflammaation ja neurotrofian modulaationa) pikemminkin kuin dopamiinin tai noradrenaliinin suorana saantina aivoihin oraalisen annostelun jälkeen.[15]
BBB-mekanismien ja oksidatiivisen stressin näkökulmasta dopamiini voi suojata estettä H2O2-indusoidulta hyperpermeabiliteetiltä säilyttämällä tiiviiden liitosten eheyden ja solun tukirangan sekä inhiboimalla NLRP3-inflammasomia, mikä osoittaa, että katekolamiinisignalointi voi vaikuttaa BBB-mikroympäristöön ja mahdollisesti epäsuorasti vaikuttaa yhdisteiden jakautumiseen CNS-alueelle patologisissa tiloissa.[23]
Kasviperäisten aineiden osalta Bacopa monnieri -mekanismien katsaus osoittaa, että kasvi voi moduloida välittäjäainejärjestelmiä, mukaan lukien noradrenaliinia ja dopamiinia, mikä tarjoaa suoran linkin katekolaminergiseen järjestelmään, vaikka se ei ratkaise kysymystä siitä, missä määrin nämä vaikutukset riippuvat bakosidien tai niiden metaboliittien kyvystä läpäistä BBB.[54]
Neurogeneesin osalta withanolides-yhdisteistä on prekliinistä dataa, ja katsaus osoittaa niiden voivan edistää neurogeneesiä ja välittää neuroprotektiivisia vaikutuksia, minkä lisäksi parantunutta biosaatavuutta tukevat edistysaskeleet liposomaalisissa ja nanoemulsiovalmisteissa.[55] Lisäksi Ts65Dn-mallissa (Downin oireyhtymä) polydatin-hoito välillä P3–P15 johti neurogeneesin, neuronien määrän ja dendriittien kehityksen täydelliseen palautumiseen, ja nuoruusikään (~P50) asti jatkuneessa hoidossa havaittiin hippokampusriippuvaisen muistin täydellinen palautuminen ilman haitallisia vaikutuksia kehon tai aivojen painoon, mikä antaa vahvan pro-neurogeenisen ja pro-kognitiivisen signaalin valitulle polyfenolille (ilman suoraa yhteyttä nanoformulaatioon).[62]
Sitä vastoin resveratrol-yhdisteen kohdalla aivoihin kohdistettu liposomaalinen järjestelmä (ANG-RES-LIP) yhdistää parantuneen kyvyn läpäistä BBB ja neuronaalisen ototon parantuneeseen kognitiiviseen toimintaan ja kohonneeseen BDNF-tasoon hiiren aivoissa, mikä on linjassa sen hypoteesin kanssa, että tehostettu CNS-toimitus voi vahvistaa plastisuudelle tärkeitä neurotrofisia akseleita.[51]
9. Rajoitukset
Näyttö lipidipohjaisten nanokantajien parantamasta CNS-kuljetuksesta on epäyhtenäistä, sillä suuri osa datasta koskee in vitro -malleja (esim. läpäisevyys hCMEC/D3-solulinjan läpi) tai suonensisäistä antoa, mikä rajoittaa suoraa ekstrapolointia kapselimuotoisiin suun kautta otettaviin nutrasedutteihin.[14, 16] Vaikka suun kautta otettavaa dataa kohonneesta plasman AUC-arvosta on saatavilla, BBB voi silti rajoittaa penetraatiota tiiviiden liitosten, metabolian ja effluksin kautta; tämä tarkoittaa, että lisääntynyt systeeminen altistus ei takaa altistusta aivoissa, ja johtopäätökset on tehtävä varoen.[2, 4]
Curcumin-tutkimuksessa tulkinnalliset riskit ovat myös selvästi nähtävissä, sillä huolimatta fosfolipidiformulaation (Meriva) jälkeisestä 29-kertaisesta imeytymisen lisääntymisestä vain faasin II metaboliitit olivat havaittavissa, ja plasmapitoisuudet olivat silti alhaisempia kuin mitä vaaditaan monien tulehdusta ehkäisevien kohteiden inhiboimiseen in vitro, mikä kyseenalaistaa yksinkertaisen narratiivin "paremmasta biosaatavuudesta, vahvemmasta biologisesta vaikutuksesta".[38] Lisäksi curcumin-katsaus viittaa ongelmaan, että vapaan, bioaktiivisen curcumin-muodon pitoisuuksia plasmassa ei ole kvantifioitu, mikä vaikeuttaa formulaatioiden (nanoemulsiot, misellit, liposomit jne.) välisiä vertailuja ja tekee vaikeaksi päätellä, mikä osuus on todella käytettävissä CNS-jakautumiseen.[28]
"Bioenhancereiden" (esim. piperine) osalta kirjallisuus esittää ristiriitaisia näkemyksiä: toisaalta raportoidaan, että piperine voi tehokkaasti penetroitua ja jakautua homogeenisesti aivoihin aivo-plasma-suhteen AUC0→∞-arvojen ollessa 0.95 (kokonaispitoisuus) ja 1.10 (sitoutumaton), mikä tukee sen potentiaalia CNS-altistuksessa.[63] Toisaalta katsaus osoittaa, että aiemmissa raporteissa dokumentoitiin piperine-yhdisteen heikkoja PK-ominaisuuksia, mukaan lukien BBB-läpäisevyys, mikä viittaa tarpeeseen noudattaa varovaisuutta ja varmistaa tulokset riippuen annoksesta, formulaatiosta ja analyysimenetelmistä.[64] Lisäksi piperine-turvallisuuskatsaus korostaa riskejä ja rajoituksia (huono vesiliukoisuus, annosriippuvainen toksisuus, lisääntymis- ja maksatoksikologiset huolet sekä mahdollisesti merkittävät lääkeaineiden yhteisvaikutukset, jotka johtuvat CYP3A4:n ja P-gp:n estosta), mikä on erityisen merkityksellistä harkittaessa sen käyttöä "älykkäissä" nootrooppisissa formulaatioissa, jotka lisäävät altistusta useille aineille samanaikaisesti.[65]
LFHC-teknologiaan viitaten on huomattava, että viitattu näyttö SNEDDS-kapseloinnista koskee SNEGs-rakeita kovissa kapseleissa ja osoittaa lisääntynyttä vapautumista ja läpäisyä suolimalleissa, mutta se ei vielä muodosta näyttöä lisääntyneestä aivoaltistuksesta tai kognitiivisen toiminnan kliinisestä paranemisesta tiettyjen LFHC-muotoisten kasviperäisten ainesosien kohdalla.[11]
10. Tulevaisuuden tutkimussuunnat
Koska BBB rajoittaa useimpien natiivien fytokemikaalien kulkeutumista tiiviiden liitosten selektiivisyyden, metabolian, alhaisen liukoisuuden ja transporter-effluksin vuoksi, tulevassa tutkimuksessa tulisi yhdistää formulaatiokehitys suoriin aivoaltistuksen mittauksiin ja kuljetusmekanismien arviointiin sen sijaan, että tukeuduttaisiin ainoastaan plasman kohonneeseen AUC-arvoon.[4] Data GLUT-kohdennetuista järjestelmistä (GlcCer) sekä ApoE- tai ligandi- (ANG) funktionalisoinnista osoittavat, että pinnan funktionalisointi voi parantaa kuljetusta BBB-malleissa ja/tai kognitiivisia vaikutuksia ja BDNF-tasoja, mikä oikeuttaa jatkotutkimukset "ligandikohdennetuilla" nanokantajilla erittäin lipofiilisille kasviperäisille aineille ja/tai aineille, joiden BBB-läpäisevyys on rajallinen.[14, 51, 61]
Rinnakkain tämän kanssa LFHC-kehityksessä tulisi huomioida dispersioparametrit ja saostumisriski maha-suolikanavassa tapahtuvan laimenemisen jälkeen, sillä imeytymisen onnistuminen lipidipohjaisesta formulaatiosta riippuu hiukkaskoosta/emulgoitumisesta, dispersionopeudesta ja saostumisesta, mikä muodostaa testattavan joukon kriittisiä laatuattribuutteja (CQA/CPP) tuotekehityksessä (vaikka erityisiä kapseloinnin tuotantoparametrejä ei käsitelläkään viitatuissa lähteissä).[42] Koska SNEDDS voi lisätä biosaatavuutta vähentämällä P-gp-effluksia ja ohittamalla ensikierron metabolian lymfaattisen imeytymisen kautta, rationaalinen suunta on suunnitella formulaatioita, jotka maksimoivat lipofiilisten kasviperäisten aineiden "lymfaattisen siirtymän" (analogisesti CBD:tä ja kylomikroneja koskevien keskustelujen kanssa), ja varmistaa sen jälkeen, johtaako lisääntynyt systeeminen altistus CNS-altistukseen.[34, 40]
Vaihtoehtoisia annostelureittejä (esim. intranasaalista) käsitellään SEDDS-menetelmien yhteydessä, sillä nenäontelo voi mahdollistaa osittain suoran kulkeutumisen aivoihin ohittaen BBB:n ja välttäen samalla maksan ensikierron metabolian, mikä voi lisätä voimakkaasti metaboloituvien yhdisteiden systeemistä biosaatavuutta. SEDDS-järjestelmän ja intranasaalisen reitin etujen yhdistäminen voi lisätä kohdentumista aivoihin ja parantaa biosaatavuutta.[30, 66] Vaikka tämä edustaa eri paradigmaa kuin oraalinen LFHC, se voi toimia viitepisteenä tuleville "kognitiivista suorituskykyä" koskeville tutkimusohjelmille, kun tavoitteena on maksimoida aivoaltistus ja samalla rajoittaa GI-imeytymisen vaihtelua.[30, 66]
11. Johtopäätökset
Katsaus- ja esikliininen näyttö tukee teesiä, jonka mukaan lipidinanokantajat (nanoemulsiot, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomit) voivat lisätä fytokemikaalien stabiiliutta ja hyötyosuutta sekä edistää niiden kulkeutumista BBB:n yli ja kertymistä aivoihin vapaaseen muotoon verrattuna, mikä tarjoaa tieteellisen perustelun "kasviperäisten aineiden lipofiilisen kapseloinnin" suunnittelulle nootroopeissa.[6, 29] Vahvin näyttö "aivoaltistuksesta" esitetyssä materiaalissa sisältää muun muassa oraalisen kurkumiini-NLC:n aivojen AUC:n 11.93-kertaisen suurenemisen, SLN:n havaitsemisen aivosuoniston ulkopuolella andrografolidilla IV-annon jälkeen sekä mitattavat GA/GB/Bb-pitoisuudet aivoissa oraalisen EGb 761® -annon jälkeen, mikä osoittaa, että valitut kasviperäiset tai luonnolliset lipofiiliset yhdisteet voivat saavuttaa mitattavan CNS-altistuksen, kun jakautumiseste ja PK otetaan huomioon formulaatiosuunnittelussa ja/tai yhdisteen valinnassa.[13, 17, 18]
Teknologisesti argumentit LFHC:lle käytännöllisenä annosmuotona perustuvat siihen, että SEDDS ovat seoksia, joita voidaan annostella pehmeissä tai kovissa gelatiinikapseleissa, ja esimerkit SNEG-valmisteista kovissa kapseleissa osoittavat vapautumisen 2–3-kertaisen lisääntymisen ja läpäisevyyden 2-kertaisen lisääntymisen suolimalleissa, mikä tukee hypoteesia, että kapseloidut itsenanoemulgoituvat järjestelmät voivat parantaa lipofiilisten molekyylien oraalista imeytymisvaihetta.[10, 11]
Samaan aikaan "katekoliamiinihomeostaasi" on muotoiltava varovasti, sillä katekoliamiinit eivät tyypillisesti läpäise kypsää BBB:tä, ja siksi kasviperäisten aineiden ja niiden formulaatioiden todelliset vaikutusmekanismit CNS:ssä ovat epäsuoria (esim. neurotransmission tai neurotrofian modulaatio, kuten tiedoissa Bacopa-kasvista tai BDNF-tekijästä kohdennettujen resveratroliliposomien jälkeen), sen sijaan että ne perustuisivat dopamiinin tai norepinefriinin suoraan kuljetukseen aivoihin.[15, 51, 54] Tulevan tutkimuksen, jotta se ansaitsisi "farmaseuttisen" BBB-läpäisyteknologian nimityksen nootropioiden alalla, tulisi yhdistää:
- tiukat PK-menetelmät (mukaan lukien vapaan muodon ja metaboliittien erottaminen),
- suorat CNS-altistuksen mittaukset sekä
- sellaisten lipidijärjestelmien suunnittelu, joissa on saostumisen/dispersion hallinta ja mahdollinen ligandointi, mikä on suoraa seurausta havainnoista, jotka koskevat vapaan kurkumiinin määrityksen rajoituksia, imeytymisen riippuvuutta dispersiosta sekä funktionalisoinnin etuja BBB-malleissa.[14, 28, 42]
