Dojelitowo ukierunkowane dostarczanie maślanu w stymulacji nerwu błędnego: Rozwiązanie problemu degradacji żołądkowej i wyzwań organoleptycznych

Streszczenie

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs), w szczególności maślan, są kluczowymi metabolitami drobnoustrojowymi o lokalnym działaniu nabłonkowym i coraz szerzej uznawanej roli w neuroaktywnej sygnalizacji wzdłuż osi mikrobiota–jelito–mózg[1–4]. Niemniej jednak doustna podaż wolnych soli maślanu (np. maślanu sodu) jest ograniczona przez dwie zbieżne bariery: (i) przedwczesne rozpuszczanie i wchłanianie w górnym odcinku przewodu pokarmowego – w tym pasywne wchłanianie na poziomie żołądka – co zmniejsza frakcję dostępną dla dystalnych układów sensorycznych jelita i okrężnicy[5–7], oraz (ii) niekorzystne właściwości organoleptyczne (zapach/smak zjełczałego masła), które negatywnie wpływają na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych w schematach przewlekłych[5–7]. Niniejszy raport podsumowuje dowody wskazujące, że wrażliwe na pH dojelitowe otoczki polimerowe oraz metody mikroenkapsulacji mogą działać jako technologie umożliwiające ochronę ładunku maślanu przed przedwczesnym uwolnieniem w kwaśnym środowisku żołądka, opóźniać wchłanianie w proksymalnym odcinku oraz poprawiać akceptowalność terapii poprzez fizyczną izolację lotnych substancji zapachowych[7–9]. Ponadto powiązano ekspozycję na SCFAs ukierunkowaną na okrężnicę lub dystalny odcinek jelita z mechanistycznymi szlakami stymulacji nerwu błędnego (VNS), w tym z wyładowaniami aferentnymi zależnymi od receptorów SCFA i wtórną aktywacją pnia mózgu, a także z pośrednią transdukcją endokrynną poprzez sygnalizację GLP-1/PYY komórek L oraz serotoninową komórek enterochromochłonnych[3, 10–12]. Ogółem, cytowane piśmiennictwo wspiera tezę translacyjną: w obszarze neurogastroenterologii i terapii celowanych w oś jelito–mózg to formulacja – a nie sam wybór cząsteczki – decyduje o tym, czy maślan może oddziaływać na receptory w dystalnym odcinku jelita i aferentne włókna nerwu błędnego, pozostając jednocześnie tolerowanym w rzeczywistych warunkach stosowania[7, 9].

Wprowadzenie

SCFAs — octan, propionian i maślan — są produkowane w wyniku bakteryjnej fermentacji niestrawnych węglowodanów/błonnika pokarmowego w dolnym odcinku przewodu pokarmowego i należą do najliczniej występujących metabolitów mikrobiologicznych w jelicie grubym[1, 13]. Liczne prace przeglądowe opisują SCFAs jako główny pomost komunikacyjny między jelitami a mózgiem (oś jelitowo-mózgowa), działający drogą nerwową, endokrynną, immunologiczną i metaboliczną[14–16]. U ludzi octan, propionian i maślan są często opisywane jako dominujące SCFAs w jelicie grubym, a ich stosunek molowy wynosi w przybliżeniu 60:20:20[13, 16].

Maślan zajmuje szczególną pozycję w tej triadzie, ponieważ jest wielokrotnie opisywany jako preferowany substrat energetyczny dla kolonocytów oraz kluczowy czynnik warunkujący integralność nabłonka i kontrolę procesów zapalnych[2, 17, 18]. Pod względem mechanistycznym SCFAs są ligandami dla GPCRs, w tym FFAR2 (GPR43) i FFAR3 (GPR41), a także powiązanych receptorów, takich jak GPR109a/HCAR2, które są rozmieszczone w tkankach jelitowych, immunologicznych i nerwowych[13, 19, 20]. Ponadto SCFAs wywierają działanie wewnątrzkomórkowe poprzez hamowanie deacetylaz histonów (HDACs), przy czym maślan jest często opisywany jako szczególnie silny inhibitor HDACs wśród SCFAs[15, 21].

Problem formulacyjny pojawia się, ponieważ kluczowe cele biologiczne (nabłonek jelita grubego, komórki enteroendokrynne L skumulowane w odcinku dystalnym oraz aferentne zakończenia nerwu błędnego przewodzące sygnały trzewne) znajdują się głównie w części dystalnej, podczas gdy wolne sole maślanu mogą rozpuszczać się na wczesnym etapie i szybko pojawiać we krwi obwodowej po spożyciu[5, 11]. W rezultacie ta sama cząsteczka może wywoływać odmienne efekty fizjologiczne w zależności od tego, czy zostanie dostarczona w postaci wchłanianego ogólnoustrojowo impulsu w odcinku proksymalnym, czy też jako opóźniony sygnał w świetle odcinka dystalnego, angażujący elementy sensoryczne błony śluzowej i układu nerwowego[5, 22, 23]. Niniejszy raport koncentruje się zatem na technologiach powlekania dojelitowego i mikrokapsułkowania, mających na celu przesunięcie miejsca i zmianę kinetyki uwalniania maślanu, przy jednoczesnym rozwiązaniu problemu jego niepożądanego zapachu i smaku[7, 24, 25].

Pharmacology and pharmacokinetics

Maślan jest czterowęglowym SCFA produkowanym w okrężnicy i wielokrotnie określanym jako kluczowy dla zdrowia jelit oraz szerszych funkcji ogólnoustrojowych, w tym metabolizmu i modulacji układu odpornościowego[2, 26]. Liczne źródła podkreślają, że maślan jest w dużej mierze wychwytywany przez komórki nabłonka okrężnicy i wykorzystywany jako substrat energetyczny, wspierając mitochondrialny metabolizm oksydacyjny oraz produkcję ATP w kolonocytach[18, 26]. Klasyczne dowody ex vivo podsumowane w przeglądzie metabolizmu kolonocytów wskazują, że w zawiesinach kolonocytów, którym dostarczono 10 mM maślanu, ponad 70% zużycia tlenu przypisywano utlenianiu maślanu[17], co jest zgodne z opisywaną rolą maślanu jako dominującego paliwa oksydacyjnego w nabłonku okrężnicy[2, 17]. Dalsza synteza wskazuje, że 80–95% SCFA produkowanych przez bakterie jest wchłaniane przez okrężnicę, co skutkuje minimalnym stężeniem w kale[17].

Molecular properties and absorption machinery

Główną cechą fizykochemiczną maślanu jest jego charakter słabego kwasu, z raportowaną i dominującą dysocjacją przy fizjologicznym pH okrężnicy (5.0–6.5)[20]. Wychwyt komórkowy opisywany jest jako zachodzący zarówno na drodze biernej dyfuzji niejonowej, jak i szlaków pośredniczonych przez nośniki[26]. Swoiste transportery wymieniane w odniesieniu do maślanu i innych SCFA obejmują sprzężone z protonami transportery monokarboksylanowe (np. MCT1/SLC16A1) oraz sprzężone z sodem transportery monokarboksylanowe (np. SMCT1/SLC5A8)[20, 27]. Dodatkowe rodziny transporterów (MCT4/MCT5; Slc16a3/Slc16a4) oraz apikalna pompa efluksowa (ABCG2) są również zaangażowane w przetwarzanie maślanu i innych monokarboksylanów przez nabłonek jelitowy[27].

First-pass utilization and systemic appearance

Powtarzającym się motywem farmakokinetycznym jest szybkie wykorzystanie maślanu w obrębie osi jelitowo-wątrobowej. Jedno z porównań preparatów maślanu u ludzi wskazuje, że wchłonięty maślan jest metabolizowany w komórkach nabłonka jelitowego (konwersja do acetylo-CoA z wejściem do cyklu Krebsa w celu produkcji ATP), a tylko około ~2% przedostaje się do krążenia wrotnego do wątroby, gdzie jest dalej metabolizowane[26]. Badanie na modelach świńskich analogicznie wskazuje, że maślan może być wchłany z jelita i w całości metabolizowany w błonie śluzowej jelit lub wątrobie, co utrudnia jego wykrycie w krążeniu ogólnoustrojowym[2]. Łącznie opisy te sugerują, że pomiary w krążeniu ogólnoustrojowym mogą nie odzwierciedlać w pełni ekspozycji w świetle jelita oraz metabolizmu nabłonkowego, szczególnie gdy uwalnianie jest ukierunkowane dystalnie, a nie proksymalnie[2, 26].

Receptor and epigenetic pharmacology

Sygnalizacja maślanu nie ogranicza się do metabolizmu energetycznego. Kilka źródeł opisuje maślan jako ligand dla GPCR oraz jako inhibitor HDAC, który moduluje ekspresję genów i stan zapalny[2, 21]. Maślan jest również opisywany jako zdolny do epigenetycznej upregulacji receptora μ-opioidowego w publikacji dotyczącej badania nad nadwagą/otyłością u ludzi, omawiającej hipotezy mechanistyczne[21]. Mechanistyczne badanie nad rakiem jelita grubego szczegółowo opisuje, że SCFA – w tym maślan – aktywują FFAR2, który sprzęga się z Gi w celu hamowania sygnalizacji cAMP oraz z Gq w celu promowania mobilizacji wapnia, co prowadzi do wtórnego osłabienia sygnalizacji cAMP–PKA–CREB i wpływu na ekspresję HDAC; stwierdza się w nim również, że SCFA tłumią HDAC klasy I i IIa[19]. Te koncepcje mechanistyczne wspierają prawdopodobieństwo, że maślan może działać zarówno jako metabolit, jak i cząsteczka sygnałowa, niosąc za sobą konsekwencje istotne dla szlaków nerwowych i immunologicznych zaangażowanych w modulację osi jelitowo-mózgowej[3, 12].

Formulation-dependent pharmacokinetic behavior

Ponieważ wolne sole maślanu mogą być wchłaniane na wczesnym etapie, szereg dowodów podkreśla znaczenie stosowania proleków lub metod chronionego dostarczania. Badanie porównawcze produktów maślanu u ludzi wykazało, że pojawienie się w osoczu tributyryny (proleku maślanu w postaci trójglicerydu) było istotnie niższe niż w przypadku maślanu sodu i maślanu lizyny, co prawdopodobnie wynika z konieczności rozszczepienia enzymatycznego, które opóźnia lub ogranicza uwalnianie z tributyryny[26]. Równolegle, badanie naprzemienne u ludzi z nadwagą/otyłością przy użyciu trójglicerydów wzbogaconych w maślan i heksanian dostarcza dowodów z trawienia in vitro, że estryfikacja SCFA do określonych form trójglicerydów może wyraźnie ograniczyć uwalnianie w żołądku (np. uwalnianie na poziomie ~14% w przedziale żołądkowym, przy czym ~86% pozostaje w postaci zestryfikowanej dla jednej z formulacji)[21], chociaż alternatywne mieszaniny trójglicerydów mogą ulegać znacznemu rozszczepieniu w żołądku, uwalniając większość kwasów w wolnej postaci już z żołądka[21]. Te kontrastujące wyniki podkreślają, że nie wszystkie strategie oparte na „prolekach” lub estryfikacji są równoważne w opóźnianiu uwalniania w odcinku proksymalnym, a chemia i enzymologia formulacji decydują o tym, gdzie uwalniany jest bioaktywny maślan[21].

Degradacja w żołądku i przedwczesne wchłanianie

Główną przeszkodą w celowaniu okrężnicowym jest to, że niechronione SCFA mogą szybko pojawiać się we krwi obwodowej po podaniu doustnym. Badanie suplementacji u ludzi dotyczące profili SCFA w surowicy wskazuje, że gwałtowny wzrost stężenia krążących SCFA jest prawdopodobnie wyjaśniany biernym wchłanianiem z żołądka[5]. To samo źródło wnioskuje, że zawartość kapsułki prawdopodobnie przedostała się do soku żołądkowego w ciągu ~30 minut po suplementacji, biorąc pod uwagę oczekiwany czas pasażu żołądkowego oraz formułę kapsułki[5]. Wskazuje również, że ponieważ SCFA mają , większość spożytych cząsteczek SCFA znajdowałaby się w asocjowanych (niejonowych), rozpuszczalnych w tłuszczach formach zdolnych do przenikania przez nabłonek żołądka[5]. Ta kombinacja szybkiego rozpadu/ekspozycji oraz korzystnej dyfuzji niejonowej stanowi mechanistyczną podstawę wyjaśniającą, dlaczego dawkowanie SCFA o natychmiastowym uwalnianiu może nie dostarczyć istotnego sygnału luminalnego do dystalnego odcinka jelita lub okrężnicy[5].

Zgodnie z tą koncepcją, przegląd kliniczny dotyczący maślanu sodu i jego form mikrokapsułkowanych podkreśla, że doustne podawanie niektórych preparatów soli kwasu masłowego nie dostarcza odpowiedniej ilości do okrężnicy, ponieważ anion maślanowy jest szybko wchłaniany w żołądku i początkowych odcinkach jelita cienkiego po uwolnieniu[7]. Inny przegląd podobnie wskazuje, że kwas masłowy przyjmowany doustnie jest bardzo szybko wchłaniany i metabolizowany w początkowym odcinku przewodu pokarmowego, a formę suplementu należy dobrać tak, aby zapewnić dostarczenie do dalszych odcinków jelita[6]. W modelu produkcji zwierzęcej badacze zauważają, że podawany doustnie maślan jest szybko wchłaniany i metabolizowany w całym przewodzie pokarmowym, co ogranicza jego dostarczanie do jelita tylnego[28].

Implikacje dla ukierunkowanego na nerw błędny dostarczania SCFA są dwutorowe. Po pierwsze, przedwczesne wchłanianie zmienia anatomiczne miejsce oddziaływania z receptorami: zamiast aktywować receptory błony śluzowej okrężnicy oraz jelitowe/błędne obwody o początku dystalnym, ekspozycja może koncentrować się w żołądku lub proksymalnym odcinku jelita cienkiego[5, 7]. Po drugie, wczesne wchłanianie może osłabić odpowiedzi endokrynne oczekiwane w wyniku stymulacji dystalnych komórek L; badanie metabolizmu mózgu świń jednoznacznie sugeruje, że maślan mógł nigdy nie dotrzeć do komórek L, lecz został wchłonięty na poziomie żołądka, co potencjalnie wyjaśnia brak wzrostu stężenia GLP-1 w osoczu[2]. Obserwacje te wspierają tezę dotyczącą formulacji, że ochrona maślanu przed wczesnym uwolnieniem jest niezbędna do zbadania — i potencjalnego wykorzystania — mechanizmów sygnalizacji dystalnej na osi jelito-mózg[2, 7].

Niepowodzenie organoleptyczne

Profil sensoryczny butyrate jest spójnie opisywany jako praktyczna bariera dla przewlekłego stosowania doustnego. Przegląd dotyczący otyłości/IBD/ciąży/raka jelita grubego wskazuje, że butyric acid to oleista ciecz o nieprzyjemnym zapachu jełczałego masła, podczas gdy sodium butyrate charakteryzuje się łagodniejszym zapachem i większą stabilnością, lecz nadal pozostaje wyzwaniem pod względem organoleptycznym[6]. Przegląd kliniczny skoncentrowany na sodium butyrate podkreśla, że nieprzyjemny smak i zapach jełczałego masła narzucają konieczność stosowania form chronionych w celu poprawy tolerancji oraz przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjenta[7]. W badaniu dotyczącym suplementacji SCFA u ludzi uczestnicy zgłaszali lekko nieprzyjemny smak i zapach związany konkretnie z suplementami butyrate, a duży rozmiar stosowanych kapsułek powodował u większości uczestników lekki do umiarkowanego dyskomfort przy połykaniu[5]. Badanie porównawcze farmakokinetyki podobnie wskazuje na praktyczne obawy, iż niektóre suplementy butyrate wykazują nieprzyjemny zapach i smak, co stanowi wyzwanie w zakresie przestrzegania zaleceń przy przyjmowaniu doustnym[26].

Maskowanie zapachu i smaku nie jest zatem kwestią kosmetyczną, lecz kluczowym wymogiem umożliwiającym uzyskanie odpowiedniej ekspozycji w przewlekłych protokołach terapeutycznych. Badanie nad prodrugiem w formie miceli polimerowych podkreśla wagę tego problemu, stwierdzając, że butyrate, nawet z powłoką dojelitową lub w formie kapsułkowanej, charakteryzuje się odrażającym i trwałym zapachem oraz smakiem[25], jednocześnie informując, że opracowane preparaty polimerowe maskują zapach i smak, pełniąc rolę nośników uwalniających butyrate w sposób kontrolowany w czasie podczas pasażu GI[25]. Strategie mikrokapsułkowania dla tributyrin (źródła butyrate) podobnie wskazują na potrzebę złagodzenia nieprzyjemnych właściwości sensorycznych i negatywnych cech zapachowych jako główne czynniki stymulujące badania nad kapsułkowaniem i optymalizację procesów[29, 30]. Podsumowując, źródła te wskazują, że kwestie akceptacji przez pacjenta oraz możliwości produkcyjne są strukturalnie powiązane z farmakokinetyką: preparaty, które ograniczają ulatnianie się i percepcję sensoryczną, mogą również zmniejszyć przedwczesne uwalnianie i przesunąć dostarczanie substancji do dystalnych odcinków[7, 24].

Enteric coating technology

Otoczki dojelitowe i celowane na okrężnicę mają na celu wykorzystanie różnic pH wzdłuż przewodu pokarmowego. Przegląd najnowszego stanu wiedzy dotyczący otoczek dojelitowych do dostarczania leków do okrężnicy wskazuje, że polimetakrylany o zależnych od pH progach rozpuszczania w zakresie pH 6.0 do 7.0 są stosowane głównie jako substancje powlekające w celu ochrony rdzeni leków przed zawartością żołądka i jelita cienkiego, wymieniając Eudragit® S, Eudragit® L oraz Eudragit® FS jako powszechne marki[9]. Inny przegląd doustnych systemów dostarczania leków celowanych na okrężnicę wyjaśnia, że wbudowanie substancji czynnych w polimery wrażliwe na pH może chronić je przed kwaśnymi warunkami panującymi w żołądku i proksymalnym odcinku jelita cienkiego, podczas gdy polimery ulegają rozpadowi w bardziej zasadowym pH końcowego odcinka jelita krętego, zapewniając celowane dostarczanie leku do okrężnicy[31]. Stwierdzono w nim również, że polimery na bazie kwasu metakrylowego (Eudragit®) oraz otoczki polimetakrylanowe, takie jak Eudragit® L i Eudragit® S, są często stosowane i mogą być mieszane w różnych proporcjach w celu optymalizacji rozpuszczania[31].

Polymer examples and dissolution thresholds

Dane zawarte w analizowanym materiale potwierdzają następujące twierdzenia specyficzne dla poszczególnych polimerów. Po pierwsze, Eudragit S100 opisywany jest jako anionowy kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu o stosunku wolnych grup karboksylowych do estrowych wynoszącym w przybliżeniu 1:2 oraz o progu rozpuszczania przy pH nieco powyżej 7.2[8]. W badaniu mikrosfer z mezalaminą celowanych na okrężnicę, mikrosfery powleczono Eudragit S100 w celu zapobiegania uwalnianiu leku w żołądku[8], a formuła nie wykazała uwalniania w symulowanym płynie żołądkowym, nieznaczne uwalnianie w symulowanym płynie jelitowym oraz maksymalne uwalnianie w środowisku okrężnicy[8]. Po drugie, w przypadku liposomalnego dostarczania do okrężnicy, otoczka z ES100 (Eudragit S100) opisywana jest jako posiadająca próg rozpuszczalności przy pH 7, co czyni ją nierozpuszczalną przy niższych wartościach pH w żołądku i górnym odcinku jelita cienkiego, umożliwiając jednocześnie uwalnianie na połączeniu jelita cienkiego z okrężnicą, gdzie pH osiąga wartość 7[32]. Po trzecie, szerszy przegląd polimerów reagujących na pH wskazuje, że kwas żołądkowy nie wpływa na otoczki polimerowe, lecz ulegają one jonizacji i degradacji powyżej określonego progu pH, a rozpuszczalność polimeru jest niska w środowisku kwaśnym, lecz rośnie wraz ze wzrostem pH[33].

GI pH variability and colon-targeting limits

Głównym ograniczeniem praktycznym jest międzyosobnicza i regionalna zmienność pH w GI. Przegląd najnowszego stanu wiedzy dotyczący otoczek dojelitowych donosi, że w badaniu radiotelemetrycznym u zdrowych osób wykazano kwaśne wartości pH w prawej części okrężnicy[9] i przypisuje ten spadek pH nagromadzeniu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w jelicie ślepym i proksymalnej części jelita grubego w wyniku bakteryjnej aktywności fermentacyjnej[9]. Ma to bezpośrednie znaczenie dla dostarczania SCFA, ponieważ sam ładunek (maślan i inne SCFA) może przyczyniać się do lokalnych przesunięć pH, które mogą zmieniać dynamikę rozpuszczania polimeru dojelitowego i, potencjalnie, miejsce uwalniania[9]. W tym samym przeglądzie zauważono, że niezawodność formulacji zależnych od pH była wielokrotnie kwestionowana w ciągu ostatnich dziesięcioleci[9].

Przegląd dotyczący dostarczania leków do okrężnicy zależnego od czasu w podobny sposób wskazuje, że formulacje zależne od pH, opierające się na stopniowym wzroście pH od żołądka do okrężnicy, charakteryzowały się brakiem spójności, ponieważ pH może wzrosnąć powyżej 7 w jelicie krętym, po czym następuje gwałtowny spadek do około 6.4 w jelicie ślepym, a następnie powolny wzrost w kierunku odustnym[34]. Dane te uzasadniają podejścia hybrydowe, które łączą aktywację zależną od pH z otoczkami zależnymi od czasu lub wielowarstwowymi, szczególnie przy celowaniu w określone regiony okrężnicy w zmiennych warunkach fizjologicznych[9, 34].

Combination coatings to broaden the release window

Kilka źródeł bezpośrednio wspiera łączenie kopolimerów kwasu metakrylowego w celu dostosowania rozpuszczania w określonym przedziale pH. Badanie nad powlekaniem tabletek z mezalazyną różnymi kombinacjami Eudragit L100 i Eudragit S100 wykazuje, że uwalnianiem leku można manipulować poprzez zmianę proporcji L100:S100 w zakresie pH 6.0–7.0, a otoczki kombinowane mogą pomóc w przezwyciężeniu problemu wysokiej międzyosobniczej zmienności pH w przewodzie pokarmowym; wykazano ponadto, że system skojarzony jest lepszy od stosowania któregokolwiek z polimerów pojedynczo w celowaniu do okrężnicy[35]. Powiązane badanie nad formulacją peletek opisuje połączenie polimerów zależnych od pH (Eudragit S100 i L100) z polimerem zależnym od czasu (Eudragit RS) w celu kontrolowania uwalniania w okrężnicy w różnych mediach rozpuszczania (pH 1.2, 6.5, 6.8, 7.2), wykazując, że uwalnianie leku w okrężnicy można kontrolować poprzez dodanie Eudragit RS do polimerów zależnych od pH[36]. Badania te dostarczają logicznych podstaw technologicznych dla ładunków SCFA: szerszy profil rozpuszczania oraz opóźnienie czasowe mogą ograniczyć przedwczesne uwalnianie w jelicie krętym, jednocześnie umożliwiając dostarczanie do okrężnicy w zmiennych warunkach pH[35, 36].

Metody mikroenkapsulacji

Mikroenkapsulacja jest przedstawiana w wielu źródłach jako praktyczna strategia mająca na celu (i) ochronę maślanu przed wczesnym uwalnianiem/wchłanianiem oraz (ii) maskowanie jego zapachu i smaku. Hiszpański przegląd piśmiennictwa dotyczący roli maślanu w chorobach jelit wskazuje, że mikroenkapsulacja pozwala nie tylko na przezwyciężenie niekorzystnych właściwości organoleptycznych tributyryny, ale także na jej sformułowanie w postaci granulatu umożliwiającego podawanie doustne raz na dobę i korzystne przestrzeganie zaleceń terapeutycznych[24]. W klinicznym przeglądzie dotyczącym maślanu sodu podobnie argumentuje się, że mikroenkapsulacja może ułatwić kontrolowane uwalnianie maślanu sodu w różnych odcinkach przewodu pokarmowego, z dominującym uwalnianiem w dystalnej części jelita cienkiego i w jelicie grubym, jednoznacznie pozycjonując to podejście jako rozwiązanie problemu szybkiego wchłaniania i ograniczeń związanych z akceptowalnością smakową[7]. Inny przegląd opisuje „skuteczną metodę” z wykorzystaniem mikroenkapsulacji, polegającą na zamknięciu cząsteczek maślanu sodu w lipidowych mikrosferach umieszczonych w kapsułce żelowej, i wskazuje, że preparaty te najlepiej przyjmować po posiłku, kiedy wzrasta wydzielanie lipazy trzustkowej, co powoduje stopniowe uwalnianie kwasu masłowego z mikrosfer[6].

Systemy wielocząstkowe, mikrosfery i chronione rdzenie

Nawet poza badaniami na ludziach, mikrosfery o kontrolowanym uwalnianiu dostarczają bezpośrednich dowodów na to, że systemy chronione są odporne na warunki panujące w żołądku. Badanie in vitro/in vivo nad [1-(14)C]maślanem wapnia wykazuje, że chronione mikrosfery uwalniały jedynie 3.4 ± 0.2% radioaktywnego węgla do płynu żołądkowego po 2 godzinach inkubacji, a po sekwencji symulacji przejścia z żołądka do jelit całkowite uwolnienie wyniosło 17.4 ± 0.8%[37]. In vivo, szczytowe wydzielanie (14)CO2 w powietrzu wydychanym nastąpiło po 1.5 godziny dla niechronionego maślanu, natomiast po 4 godzinach dla chronionych mikrosfer, co wskazuje na opóźnione wchłanianie/utlenianie zgodne z przedłużonym dostarczaniem do jelit[38]. Choć model ten opiera się na kurczętach brojlerach, zapewnia on mechanistyczne potwierdzenie, że powlekanie/ochrona może przesunąć czas dostępności maślanu do dalszych odcinków przewodu pokarmowego[38].

Matryce lipidowe i mikrokapsułki powlekane polimerem

Matryce lipidowe są powszechnie przywoływane jako bariery ochronne. Badanie na szczurach z otyłością wywołaną dietą wskazuje, że mikroenkapsulacja w matrycach lipidowych została opracowana w celu ochrony SCFA przed trawieniem w proksymalnym odcinku jelita i ukierunkowania ich uwalniania do jelita grubego[22], wyraźnie przeciwstawiając produkty mikroenkapsulowane, od których oczekuje się powolnego uwalniania SCFA w dolnym odcinku GI, nieenkapsulowanemu maślanowi sodu[22]. W modelu infekcji u kurcząt mikroenkapsulowany maślan sodu jest opisywany jako powlekany „polimerowym materiałem dojelitowym”, zawierającym 40% maślanu sodu, przy czym uzasadnieniem jest to, że opóźnienie uwalniania dojelitowego zmniejsza wchłanianie w jelicie cienkim i zwiększa dostarczanie do okrężnicy; badanie wykazuje również wyższą skuteczność w porównaniu z nieenkapsulowanym maślanem sodu przy tej samej dawce suplementacyjnej[28].

Polimerowe micele proleków jako alternatywa dla klasycznych otoczek dojelitowych

Innym, wyraźnym pod względem mechanistycznym podejściem jest zastosowanie polimerowych miceli proleku maślanu. W tej strategii maślan jest połączony z tworzącym micele łańcuchem polimerowym za pomocą wiązań estrowych, co umożliwia hydrolizę przez esterazy trawienne i kontrolowane uwalnianie w GI[25]. Autorzy zweryfikowali uwalnianie w symulowanych płynach żołądkowych i jelitowych, zgłaszając zaniedbywalne uwalnianie maślanu w symulowanym płynie żołądkowym przez wiele godzin oraz trwałe, powolne uwalnianie przez tygodnie, podczas gdy w symulowanym płynie jelitowym o wysokim stężeniu esterazy trzustkowej micele uwalniały większość maślanu w ciągu kilku minut[25]. Ponadto stwierdzają oni, że preparaty polimerowe sprzężone z maślanem uwalniają go w określonych segmentach dolnego odcinka GI, w przeciwieństwie do maślanu sodu, który jest wchłaniany głównie w żołądku[25]. Poza farmakokinetyką wyraźnie wskazują oni, że preparaty polimerowe maskują zapach i smak maślanu oraz działają jako nośniki uwalniające go w czasie, gdy micele przechodzą przez GI[25].

Metody oparte na otoczce kapsułki i systemy o opóźnionym uwalnianiu

Ocena in vitro kapsułek o ukierunkowanym uwalnianiu (opracowanych w celu ochrony pankreatyny) wskazuje, że DRcaps® składają się z połączenia HPMC i gumy gellan oraz wspierają opóźnione uwalnianie w jelicie cienkim[39]. W tym samym badaniu stwierdzono, że dodatek gumy gellan w kapsułkach DR chroni HPMC przed rozpadem w kwaśnym środowisku żołądka o niskim pH, umożliwiając nienaruszonym kapsułkom przejście do jelit[39]. Choć praca ta skupia się na pankreatynie i wykorzystuje generowanie maślanu z tributyryny jako odczyt aktywności, dostarcza ona uniwersalnych dowodów na to, że dobór materiału otoczki kapsułki może być stosowany w celu zapobiegania wczesnemu rozpadowi w kwaśnych warunkach żołądkowych, a tym samym zachowania integralności ładunku do późniejszych faz[39].

Tabela porównawcza

Poniższa tabela podsumowuje opisywane w dostarczonych źródłach strategie chronionego dostarczania, kładąc nacisk na region docelowy, dowody odporności żołądkowej oraz implikacje dla akceptowalności.

Mechanizmy stymulacji nerwu błędnego

Podstawy mechanistyczne „stymulacji nerwu błędnego wywołanej przez SCFA” wspierają spójne dowody wskazujące na to, że SCFA mogą aktywować aferentne drogi nerwowe i wywoływać wtórną aktywację ośrodkową. Przegląd o szerokiej perspektywie wyraźnie wskazuje, że oprócz wpływu na uwalnianie hormonów jelitowych, SCFA bezpośrednio aktywują nerw błędny[3], podając jako przykład fakt, że maślan zwiększa częstotliwość wyładowań aferentnych neuronów nerwu błędnego przekazujących sygnały z jelit do mózgu[3]. Ponadto wykazano, że receptor FFAR3 ulega ekspresji na aferentnych włóknach nerwu błędnego odchodzących od jelit, a knockout receptorów FFAR3 w nerwie błędnym zmienia zachowania żywieniowe i osłabia tłumienie apetytu przez propionian[3]. Doniesienia te są spójne z innymi przeglądami opisującymi SCFA jako neuroaktywne metabolity uczestniczące w komunikacji na osi mikrobiota–jelito–mózg poprzez drogi nerwowe (nerw błędny), endokrynne (GLP-1/PYY) oraz immunologiczne[16, 40].

Bezpośrednia aktywacja aferentna związana z receptorami

Precyzyjnych dowodów na to, że receptory SCFA w okrężnicy mogą stymulować sygnalizację na osi jelito–mózg, dostarczają badania chemogenetyczne i fizjologiczne. W jednym z takich badań wykazano, że perfuzja tkanki okrężnicy propionianem (C3) prowadziła do wyraźnego wzrostu częstotliwości wyładowań nerwowych w preparacie ex vivo[10]. W tej samej pracy wskazano, że sygnalizacja czuciowa z proksymalnej części okrężnicy jest przekazywana do zwojów dolnych nerwu błędnego (nodose) drogą nerwu błędnego[10], oraz wykazano, że selektywny aktywator FFA3 (TUG-1907) zwiększał aktywność nerwową w tkance typu dzikiego, lecz nie w tkance z knockoutem genu FFA3, co potwierdza rolę FFA3 w nasilaniu obwodowej aktywności nerwowej z proksymalnej części okrężnicy w odpowiedzi na SCFA[10]. W warunkach in vivo ekspozycja odbytnicy/okrężnicy na C3 zwiększała liczbę neuronów c-Fos-dodatnich w porównaniu z solą fizjologiczną, co wskazuje na wtórną aktywację dróg ośrodkowych (markery aktywności rdzenia kręgowego) wywołaną aktywacją receptorów SCFA w okrężnicy[10]. Autorzy podsumowują to jako ustanowienie i walidację osi SCFA–jelito–mózg, w której aktywacja FFA2/FFA3 w okrężnicy prowadzi do zmian w aktywności rdzenia kręgowego[10].

Uzupełniające wnioski przedstawiono w powiązanej analizie, w której podkreślono, że receptory krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych aktywowane przez agonistów wprowadzonych do okrężnicy mogą pobudzać pęczki nerwów aferentnych w jelitowym układzie nerwowym i stymulować aktywację neuronalną na poziomie rogów tylnych rdzenia kręgowego[41]. Takie zdefiniowane receptorowo szlaki wzmacniają translacyjną logikę dostarczania leków do okrężnicy: jeśli celem terapeutycznym jest modulacja błędna/ośrodkowa, zapewnienie obecności agonistów w odpowiednim anatomicznie świetle jelita w celu aktywacji receptorów staje się krytycznym wymogiem formulacyjnym[10, 41].

Pośrednia sygnalizacja endokrynna poprzez komórki L

Drugim szlakiem mechanistycznym jest transdukcja endokrynna poprzez enteroendokrynne komórki L, które są opisywane jako skoncentrowane głównie w dystalnym odcinku przewodu pokarmowego i uwalniające GLP-1 oraz PYY w odpowiedzi na bodźce odżywcze i bakteryjne, w tym SCFA[11]. Badanie nad mechanizmami sygnalizacji FFAR2 w komórkach L wskazuje, że aktywacja FFAR2 na enteroendokrynnych komórkach L pośredniczy w wydzielaniu GLP-1 i PYY – hormonów określanych jako kluczowe regulatory ośrodkowej kontroli apetytu[11]. W tej samej pracy wykazano, że maślan promuje różnicowanie enteroendokrynne w kierunku fenotypu z przewagą PYY poprzez przestrzennie regulowaną oś FFAR2–Gi[42], co wspiera mechanizm, w którym przewlekła lub wielokrotna ekspozycja dystalnego odcinka jelit na maślan mogłaby kształtować zdolność sygnalizacji endokrynnej na poziomie błony śluzowej[42].

Mechanistyczne dowody na indukowane przez SCFA wydzielanie GLP-1/PYY są również dostępne z modeli izolowanej okrężnicy. W izolowanej, perfundowanej okrężnicy szczura infuzja 100 mM maślanu do światła jelita istotnie zwiększyła wydzielanie GLP-1 i PYY[43]. Powiązany zbiór danych sugeruje, że octan i maślan (lecz nie propionian) zwiększają wydzielanie GLP-1 w okrężnicy oraz, w mniejszym stopniu, wydzielanie PYY po zwiększeniu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP, przy czym autorzy sugerują, że wychwyt i metabolizm wewnątrzkomórkowy wpływają na stosunek ATP/ADP oraz depolaryzację błony komórkowej, prowadząc do wydzielania peptydów poprzez aktywację kanałów Ca2+[44]. Chociaż te modele mechanistyczne nie mierzą bezpośrednio wyładowań nerwu błędnego, dostarczają wiarygodnego, nadrzędnego bodźca endokrynnego, który może wpływać na drogi błędne i ośrodkową regulację apetytu, gdy SCFA są wprowadzane do światła dystalnych odcinków jelit[16, 40].

Sygnalizacja błędna za pośrednictwem serotoniny

Przegląd interakcji między nerwem błędnym a serotoniną wskazuje, że obecność SCFA (głównie maślanu) w świetle jelita stymuluje ekspresję Tph1 w komórkach enterochromatofilnych, zwiększając produkcję serotoniny[12]. Ponadto wykazano, że SCFA modulują aktywność nerwu błędnego oraz ekspresję transportera serotoniny (SERT), wzmacniając oś mikrobiota–jelito–mózg[12]. Co ważne, uwolniona 5-HT aktywuje receptory 5-HT3 na włóknach aferentnych nerwu błędnego, a sygnały są przekazywane przez zwój dolny (nodose) nerwu błędnego i przetwarzane w jądrze pasma samotnego (NTS), skąd rozprzestrzeniają się do innych obszarów mózgu[12]. Schemat ten dostarcza jasnego mechanizmu, dzięki któremu ekspozycja dystalnego odcinka jelit na SCFA może pośrednio wpływać na sygnalizację błędną poprzez uwalnianie mediatorów z błony śluzowej, co eliminuje konieczność bezpośredniego dostępu SCFA do zakończeń nerwu błędnego[12].

Dowody na konieczność zachowania nieuszkodzonych dróg nerwu błędnego

Badania interwencyjne in vivo dodatkowo potwierdzają zależność efektów działania maślanu od nerwu błędnego. Badanie na myszach wykazało, że jednorazowe podanie doustne (lecz nie dożylne) maślanu zmniejszało spożycie pokarmu oraz obniżało markery aktywności neuronalnej w NTS i grzbietowym kompleksie błędnym, a po wagotomii podprzeponowej maślan nie zmniejszał skumulowanego spożycia pokarmu. Wskazuje to, że neuronalny obwód jelito–mózg jest niezbędny do korzystnego wpływu maślanu na uczucie sytości i aktywację brunatnej tkanki tłuszczowej[45]. W kontekście innego układu narządów, badanie nad niedokrwieniem i reperfuzją mięśnia sercowego u szczurów wykazało, że doustne podawanie maślanu może wywoływać efekty za pośrednictwem mechanizmów nerwowych na osi jelito–mózg, które zależą od sygnalizacji aferentnej nerwu błędnego, a efekty ochronne ulegały osłabieniu po wagotomii podprzeponowej[46]. Choć modele te nie testują bezpośrednio formulacji celowanych na okrężnicę, wzmacniają one hipotezę projektową: uzyskanie stałej ekspozycji w świetle jelita w odpowiednim miejscu może być warunkiem koniecznym do zaangażowania zależnych od nerwu błędnego procesów fizjologii ogólnoustrojowej[45, 46].

Interocepcja metabolitów bakteryjnych w jelicie cienkim

Podczas gdy główna teza niniejszego opracowania kładzie nacisk na celowanie do okrężnicy, dowody wskazują również, że ekspozycja na SCFA w jelicie cienkim może modulować aktywność błędną w sposób zależny od receptorów. Badanie nad metabolitami mikrobiomu w świetle jelita cienkiego wykazało, że perfuzja zależnych od mikrobiomu SCFA do jelita cienkiego powodowała wolniejszy początek i stopniowy wzrost aktywności aferentnych włókien nerwu błędnego[47]. Wykazano również, że perfuzja wyprzedzająca i jednoczesna antagonisty FFAR2 zapobiegała indukowanemu przez SCFA wzrostowi aktywności aferentnych włókien nerwu błędnego[47], a perfuzja metabolitów bakteryjnych zwiększała ekspresję neuronalną cFos w NTS do poziomu zbliżonego do obserwowanego przy perfuzji sacharozą[47]. Powiązany raport sugeruje, że opóźnienie to może odzwierciedlać różnice w szybkości wchłaniania lub pośrednią sygnalizację za pośrednictwem mediatorów nieneuronalnych[48]. Wyniki te sugerują, że dostarczanie do dystalnej części jelita krętego (a nie wyłącznie do okrężnicy) może być wystarczające do uzyskania określonych efektów ze strony nerwu błędnego, jednak precyzyjny dobór miejsca ma nadal kluczowe znaczenie i może wymagać formulacji zaprojektowanych tak, aby unikać uwalniania w żołądku lub proksymalnych odcinkach jelit, umożliwiając jednocześnie ekspozycję w dystalnym odcinku jelita cienkiego[47, 48].

Translational and clinical evidence

Dane kliniczne i translacyjne w dostarczonym korpusie obejmują trzy obszary: (i) badania farmakokinetyczne u ludzi wykazujące szybkie pojawienie się w krążeniu ogólnoustrojowym niechronionych SCFAs, (ii) kontrolowane lub obserwacyjne badania kliniczne z użyciem mikroenkapsułowanych preparatów maślanu w chorobach jelit oraz (iii) deklaracje komercyjne odzwierciedlające rzeczywiste strategie produktowe.

Human pharmacokinetics and formulation effects

Badanie suplementacji u ludzi wykazało, że profile stężeń w surowicy po doustnym przyjęciu SCFAs osiągały szczyt gwałtownie (szczytowe stężenia w krążeniu osiągane były w ciągu 30–60 minut po spożyciu i powracały do wartości wyjściowych w ciągu 120 minut)[5]. Donosi ono również, że powlekana kapsułka kwasooporna powodowała opóźnioną i spłaszczoną odpowiedź stężenia we krwi w porównaniu z próbą z kapsułką niekwasooporną, co jest zgodne z założeniem, że opóźnione uwalnianie zmienia kinetykę ekspozycji ogólnoustrojowej[5]. Odkrycia te dostarczają bezpośrednich dowodów na to, że ochrona typu jelitowego („enteric-like”) może modulować czas i stopień ogólnoustrojowej ekspozycji na SCFA, chociaż autorzy wyciągają wniosek, że gdy pożądanym efektem jest wchłanianie ogólnoustrojowe, kapsułki kwasooporne nie przynoszą wyraźnej korzyści, ponieważ opóźnione uwalnianie obniża przy podobnym tAUC[5]. Co ważne, dla niniejszej tezy (dystalne wykrywanie neuronalne), niższa i opóźniona ekspozycja ogólnoustrojowa może nie być wadą, jeśli odzwierciedla lepszą dostępność w dystalnym świetle jelita, a nie zmniejszoną całkowitą podaż[5, 7].

Inne randomizowane badanie naprzemienne u zdrowych mężczyzn, porównujące maślan sodu, maślan lizyny i tributyrynę, wykazało większą ogólnoustrojową ekspozycję na maślan (AUC0-210 oraz ) i niższe dla maślanu sodu i maślanu lizyny w porównaniu z tributyryną[26]. Autorzy interpretują zmniejszone pojawienie się w osoczu tributyryny jako prawdopodobny skutek wymogu rozszczepienia enzymatycznego, co opóźnia/zmniejsza uwalnianie z proleku[26]. Podsumowując, badania te potwierdzają, że strategia formułowania określa, czy maślan objawia się jako szybki ogólnoustrojowy impuls, czy jako opóźniony, potencjalnie bardziej dystalny wzorzec ekspozycji[5, 26].

Microencapsulated sodium butyrate in ulcerative colitis and IBD

Dowody na skuteczność mikroenkapsułowanego maślanu sodu w nieswoistych zapaleniach jelit obejmują zarówno badania obserwacyjne, jak i randomizowane badania kontrolowane. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym w okresie remisji UC pacjenci otrzymujący doustną terapię uzupełniającą mikroenkapsułowanym maślanem sodu (BLM) (dwie kapsułki/dobę przez 12 miesięcy, każda po 500 mg) zostali porównani z grupą kontrolną bez modyfikacji leczenia[38]. Sukces terapeutyczny w 12. miesiącu (częściowa skala Mayo <=2 i kalprotektyna w kale <250 μg/g) osiągnięto u 15/18 (83.3%) pacjentów w grupie BLM w porównaniu do 10/21 (47.6%) w grupie kontrolnej[38], z większą subiektywną poprawą (SIBDQ + VAS) w 6. i 12. miesiącu w grupie BLM[38] oraz spadkiem poziomu kalprotektyny w kale wraz z upływem czasu w porównaniu do stabilizacji w grupie kontrolnej[38]. Choć badanie to ma charakter obserwacyjny, potwierdza ono wykonalność długoterminowego dawkowania mikroenkapsułowanego preparatu z klinicznie istotnymi punktami końcowymi[38].

W osobnym pilotażowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z IBD stosowano mikroenkapsułowaną formułę maślanu sodu (Butyrose® Lsc Microcaps) w dawce 3 kapsułki/dobę (1800 mg/dobę) przez 60 dni, porównując ją z grupą placebo otrzymującą kapsułki ze skrobią dopasowane pod względem koloru, smaku i wielkości[49]. Badacze nie stwierdzili istotnych różnic w bogactwie mikrobioty po leczeniu, ale opisali modulację składu mikrobioty oraz subiektywną poprawę jakości życia ocenianą według kwestionariusza IBDQ w grupie przyjmującej maślan[49]. Dodatkowo wskazują oni, że egzogenny maślan może modulować bakterie jelitowe, stymulując wzrost rodzajów bakterii butyrogennych i produkujących SCFA, które mogą wytwarzać więcej endogennego maślanu w celu przywrócenia homeostazy jelitowej[49].

Przegląd kliniczny dotyczący maślanu sodu i jego form mikroenkapsułowanych podsumowuje również, że w IBS sześcio-tygodniowe podawanie MSB® znacząco zmniejszyło nasilenie bólu brzucha i dyskomfortu oraz poprawiło jakość życia w porównaniu z placebo (p < 0.0001)[7]. W tym samym przeglądzie zauważono, że 12-tygodniowe badanie uzupełniające z użyciem mikroenkapsułowanego SB u nowo zdiagnozowanych dzieci/młodzieży z IBD nie wykazało skuteczności[7], co podkreśla niejednorodność odpowiedzi klinicznych i konieczność dopasowania formuły, populacji oraz punktów końcowych[7, 20].

Diverticular disease and butyrate derivatives

Hiszpański przegląd donosi o kontrolowanym placebo badaniu uchyłkowatości z udziałem 73 pacjentów, w którym jedna grupa otrzymywała 300 mg maślanu sodu, wykazując istotną różnicę w częstości epizodów zapalenia uchyłków w 12. miesiącu na korzyść grupy przyjmującej formułę kwasu masłowego; stwierdza się w nim również, że w tych badaniach różne formy kwasu masłowego były dobrze tolerowane i nie wywoływały działań niepożądanych[24]. To samo źródło opisuje mikroenkapsułowaną doustną formułę tributyryny (BUTYCAPS) opracowaną w 2016 roku i definiuje tributyrynę jako trójgliceryd zawierający trzy cząsteczki maślanu, działający jako źródło kwasu masłowego poprzez aktywność lipazy, przy czym farmakologiczne badania kliniczne wskazują, że jest on dobrze tolerowany[24]. Wskazuje również, że mikroenkapsulacja pozwala na przekształcenie tributyryny w granulat, co umożliwia podawanie raz na dobę i poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych[24].

Metabolic and brain-related translational signals

Dowody na to, że doustnie podawany maślan może wpływać na punkty końcowe związane z mózgiem, istnieją w modelach zwierzęcych oraz na modelach dużych zwierząt, choć niekoniecznie przy zastosowaniu dostarczania w otoczce dojelitowej. U świń przewlekłe przyjmowanie maślanu sodu zmieniało podstawowy metabolizm glukozy w mózgu w nucleus accumbens i hipokampie, zwiększało objętość warstwy komórek ziarnistych hipokampa oraz nasilało markery neurogenezy, wywierając jednocześnie ograniczony wpływ na anatomię i funkcję jelit[2]. W tym samym badaniu autorzy nie odnotowali krótkoterminowego wpływu na stężenie hormonów jelitowych w osoczu (PYY, GLP-1) i sugerują, że maślan mógł zostać wchłonięty na poziomie żołądka, zapobiegając istotnemu wzrostowi GLP-1[2]. Taka interpretacja ponownie przemawia za stosowaniem formuł ukierunkowanych na dystalne odcinki jelita, gdy intencją mechanistyczną jest zaangażowanie sygnalizacji endokrynnej komórek L lub aferentnych włókien nerwu błędnego biorących początek dystalnie[2, 11].

Commercial and applied formulation context

Opis badania na szczurach indeksowanego w bazie PubMed podaje, że wysoko dozowane peletki maślanu (90%) przygotowano z otoczką zależną od pH (Eudragit L+S 1:1) dobraną na podstawie pH in vivo oraz czasu pasażu, zaprojektowaną do dostarczania do okrężnicy z odpornością wynoszącą ~6 godzin; wyniki nie wykazały wczesnego wchłaniania maślanu, choć odnotowano prawdopodobną stratę w jelicie ślepym ze względu na czas przebywania w jelicie ślepym i sprzyjające pH dla hydrolizy otoczki[50]. Skierowana do klinicystów strona produktu firmy Natural Factors podaje „dostępny w kapsułkach elastycznych z otoczką dojelitową w celu ukierunkowanego dostarczania do okrężnicy” i wymienia składniki kapsułki dojelitowej, w tym pektynę i alginian sodu, co odzwierciedla komercyjnie stosowaną strategię ochrony jelitowej dla doustnego dostarczania maślanu[51].

Źródła internetowe opisują również mikroenkapsulację jako odpowiedź na barierę sensoryczną maślanu. W jednym z artykułów zauważono, że ostry zapach i cierpki smak kwasu masłowego czynią go niesmacznym, co przedstawiono jako kluczowe wyzwanie dla przestrzegania zaleceń suplementacji, oraz opisano opatentowane podejście do mikroenkapsulacji, które „zamyka” cząsteczki w nośniku w celu ochrony ich integralności podczas przejścia przez żołądek i uwalniania w pożądanym punkcie jelita[52]. Inny blog branżowy podaje, że czysty maślan sodu ma niezwykle nieprzyjemny zapach, a mikroenkapsulacja/powlekanie matrycą lipidową lub polimerową może fizycznie uwięzić lotne związki, dając w efekcie praktycznie bezwonny powlekany materiał[53]. Choć źródła te nie stanowią kontrolowanych badań klinicznych, triangulują one praktyczną konieczność maskowania zapachu i kontrolowanego uwalniania w produktach przeznaczonych dla konsumentów[53].

Podsumowanie

W piśmiennictwie dotyczącym mechanizmów działania, technologii postaci leku oraz badań klinicznych zarysowuje się spójny obraz: potencjał terapeutyczny maślanu w zakresie modulacji osi jelitowo-mózgowej zależy od tego, czy cząsteczka ta dociera do struktur anatomicznych zdolnych do transdukcji sygnałów nerwowych — w szczególności do dystalnych odcinków jelita cienkiego i okrężnicy, bogatych w odpowiednie receptory, populacje komórek enteroendokrynnych oraz aferentne włókna nerwu błędnego[3, 10, 11]. Liczne źródła kliniczne i przeglądowe wskazują, że suplementacja wolnymi SCFA może prowadzić do ich szybkiego pojawienia się w krążeniu ogólnoustrojowym, co prawdopodobnie wynika z biernego wchłaniania w żołądku, ułatwionego przez charakterystykę chemiczną SCFA jako słabych kwasów i ich niejonową dyfuzję przez nabłonek żołądkowy[5]. Jednocześnie jełki zapach i smak maślanu stanowią stałą barierę dla długoterminowego przestrzegania zaleceń terapeutycznych, co motywuje do wdrażania chronionych systemów dostarczania substancji czynnej[6, 7].

Powłoki dojelitowe oraz strategie mikroenkapsulacji stanowią zintegrowane rozwiązania: polimetakrylanowe otoczki wrażliwe na pH mogą zapobiegać uwalnianiu substancji w żołądku i przesuwać jej rozpuszczanie w kierunku zakresów pH charakterystycznych dla jelita krętego i okrężnicy, podczas gdy powłoki kombinowane mogą niwelować zmienność pH, która w przeciwnym razie osłabiałaby niezawodność takiego rozwiązania[8, 9, 35]. Mikroenkapsulacja — czy to za pomocą lipidowych mikrokulek, mikrokapsułek powlekanych polimerem, chronionych peletek, modyfikacji technologicznych otoczki kapsułki, czy polimerowych miceli proleków — może ograniczyć uwalnianie w warunkach żołądkowych, opóźnić wchłanianie i fizycznie odizolować substancje zapachowe w celu poprawy tolerowalności[6, 25, 37, 39]. Wreszcie, badania nad osią jelitowo-mózgową dostarczają mechanistycznego uzasadnienia dla tezy, że SCFA mogą angażować szlaki błędne i ośrodkowe — bezpośrednio poprzez zależne od receptorów pobudzenie aferentne lub pośrednio poprzez sygnalizację pośredniczoną przez GLP-1/PYY i serotoninę[10–12].

Implikacją translacyjną jest to, że „SCFA o ukierunkowanym uwalnianiu dojelitowym” powinny być traktowane jako cała klasa formulacji, a nie jako pojedynczy składnik. Najbardziej uzasadnionym celem technologicznym, popartym dostarczonymi źródłami, jest projektowanie systemów dostarczania, które pozostają nienaruszone w kwaśnym środowisku żołądka, wykazują oporność na przedwczesne uwalnianie w jelicie cienkim przy zmiennym pH oraz uwalniają maślan w dystalnych segmentach, gdzie może zachodzić sygnalizacja jelitowo-mózgowa zależna od receptorów, zapewniając jednocześnie skuteczne maskowanie zapachu i smaku na poziomie gwarantującym długotrwałe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych[9, 25, 34].