针对迷走神经刺激的肠道靶向丁酸盐递送：解决胃部降解与感官挑战

摘要

短链脂肪酸（SCFAs），尤其是 butyrate，是具有局部上皮作用的关键微生物代谢物，并且在微生物-肠-脑轴中，其发挥的神经活性信号传导作用正受到越来越多的关注[1–4]。然而，游离 butyrate 盐（如 sodium butyrate）的口服给药受到两个双重障碍的制约：（i）在上消化道（包括胃部的被动吸收）过早溶解和吸收，减少了能够到达远端肠道和结肠感应回路的有效比例[5–7]；以及（ii）感官品质不佳（类似酸败黄油的异味/口感），严重降低了长期给药方案中的患者依从性[5–7]。本报告综合相关证据表明，pH 响应型肠溶聚合物包衣和微囊化技术可作为关键的赋能技术，保护 butyrate 载荷免于在酸性胃液环境中提前释放，延迟近端吸收，并通过物理隔离挥发性异味物质来提升用药可接受性[7–9]。我们进一步将靶向结肠或远端肠道的 SCFA 暴露与迷走神经刺激（VNS）的机制通路联系起来，包括 SCFA 受体依赖性传入神经元放电和下游脑干激活，以及通过 L 细胞 GLP-1/PYY 和肠嗜铬细胞 serotonin 信号传导介导的间接内分泌转导[3, 10–12]。综上所述，引用文献共同支持一个转化医学论点：对于神经胃肠病学和脑肠同治药物开发而言，剂型设计（而非仅靠分子选择）决定了 butyrate 是否能有效激活远端肠道受体和迷走神经传入纤维，同时在临床实际应用中保持良好的耐受性[7, 9]。

引言

SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）由下消化道中不可消化碳水化合物/膳食纤维经细菌发酵产生，是结肠中最丰富的微生物代谢产物之一[1, 13]。多篇综述将SCFAs描述为肠道与大脑（肠-脑轴）之间的主要沟通纽带，通过神经、内分泌、免疫和代谢途径发挥作用[14–16]。在人体内，乙酸、丙酸和丁酸通常被描述为主要的结肠SCFAs，据报道其摩尔比约为60:20:20[13, 16]。

丁酸在这三者中占有独特地位，因为它被反复描述为结肠上皮细胞的首选能量来源，以及上皮完整性和炎症控制的重要决定因素[2, 17, 18]。从机制上讲，SCFAs是GPCRs（包括FFAR2 (GPR43)和FFAR3 (GPR41)）以及相关受体（如GPR109a/HCAR2）的配体，这些受体分布于肠道、免疫和神经组织中[13, 19, 20]。此外，SCFAs还通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）发挥细胞内作用，其中丁酸通常被描述为SCFAs中特别强效的HDAC抑制剂[15, 21]。

制剂难题由此产生，因为相关的生物靶点（结肠上皮、富集于远端的肠内分泌L细胞以及传递内脏信号的迷走神经传入末梢）主要位于远端，而游离丁酸盐在摄入后可能过早溶解并在外周血液中迅速出现[5, 11]。因此，同一分子可能会产生截然不同的生理效应，这取决于它是作为在近端、全身吸收的脉冲式释放，还是作为延迟的、激活黏膜和神经感知元件的远端肠腔信号[5, 22, 23]。因此，本报告重点关注肠溶包衣和微囊化技术，旨在改变丁酸释放的部位和动力学，同时解决其不良气味和口感问题[7, 24, 25]。

药理学与药代动力学

丁酸是一种在结肠中产生的四碳SCFA，被广泛认为对肠道健康以及更广泛的系统功能（包括代谢和免疫调节）至关重要[2, 26]。多项来源强调，丁酸主要被结肠上皮细胞摄取并用作能量底物，支持结肠细胞中的线粒体氧化代谢和ATP产生[18, 26]。一项结肠细胞代谢综述中总结的经典体外（ex vivo）证据表明，在提供10 mM丁酸的结肠细胞悬浮液中，>70%的氧耗量归因于丁酸氧化[17]，这与丁酸作为结肠上皮中主要氧化燃料的既定角色一致[2, 17]。另一项综合研究指出，细菌产生的80–95%的SCFAs会被结肠吸收，仅在粪便中留下极低浓度[17]。

分子特性与吸收机制

丁酸的一个核心物理化学特征是其弱酸特性，具有报道的以及在生理结肠pH (5.0–6.5)下占主导地位的解离特性[20]。细胞摄取被描述为通过被动非离子扩散和载体介导途径进行[26]。针对丁酸和其他SCFAs引用的特异性转运体包括质子偶联单羧酸转运体（例如MCT1/SLC16A1）和钠偶联单羧酸转运体（例如SMCT1/SLC5A8）[20, 27]。其他转运体家族（MCT4/MCT5；Slc16a3/Slc16a4）和顶端外排泵（ABCG2）也参与了肠上皮对丁酸和其他单羧酸盐的处理[27]。

首过利用与进入体循环

一个反复出现的药代动力学主题是丁酸在肠-肝轴内的快速利用。一项针对人体丁酸制剂的对比研究指出，吸收的丁酸在肠上皮细胞中代谢（转化为acetyl-CoA并进入Krebs循环以产生ATP），仅有约~2%进入门静脉循环至肝脏并在那里被进一步代谢[26]。一项猪的研究同样指出，丁酸可以从肠道吸收并完全在肠粘膜或肝脏中代谢，从而使其系统检测变得困难[2]。这些描述共同暗示，系统性测量可能会低估管腔暴露和上皮代谢，特别是当释放靶向远端而非近端时[2, 26]。

受体与表观遗传药理学

丁酸信号传导不仅限于能量代谢。多项来源将丁酸描述为GPCRs的配体以及调节基因表达和炎症反应的HDAC抑制剂[2, 21]。在一篇讨论机制假设的人体超重/肥胖临床试验论文中，丁酸还被描述为能够从表观遗传学上上调μ-阿片受体[21]。一项结肠癌机制研究进一步详细阐明，包括丁酸在内的SCFAs可激活FFAR2，后者与Gi偶联以抑制cAMP信号传导，并与Gq偶联以促进钙动员，从而下调下游的cAMP–PKA–CREB信号传导并影响HDAC的表达；该研究还指出，SCFAs可抑制I级和IIa级HDACs[19]。这些机制构建支持了丁酸可兼作代谢物和信号分子的可能性，其下游效应与涉及肠-脑调节的神经和免疫途径相关[3, 12]。

制剂依赖性药代动力学行为

由于游离丁酸盐可能会被过早吸收，多项证据强调了前体药物或保护性递送的重要性。一项在人体中进行的丁酸产品对比试验报告称，tributyrin（一种丁酸甘油三酯前体药物）的血浆显现率显著低于sodium butyrate和lysine butyrate，这可能是由于需要酶促裂解，从而延迟或减少了tributyrin的释放[26]。与此同时，一项针对超重/肥胖人群的使用丁酸和hexanoate-enriched triglycerides的交叉研究提供了体外消化证据，表明将SCFAs酯化为某些甘油三酯形式可以显著减少胃部释放（例如，对于某种制剂，胃部释放量仅为~14%，~86%仍保持酯化状态）[21]，尽管其他的甘油三酯混合物可能会在胃部经历大量的胃部裂解，从而将大部分酸以游离形式从胃中释放出来[21]。这些对比鲜明的结果突出表明，并非所有的“前体药物”或酯化策略在延迟近端释放方面都是等效的，制剂化学和酶学决定了具有生物活性的丁酸在何处被释放[21]。

胃部降解与过早吸收

结肠靶向的一个主要障碍是，未受保护的 SCFAs 在口服摄入后会迅速出现在外周血中。一项关于血清 SCFA 谱的人体补充研究指出，循环系统中 SCFA 浓度的迅速升高可能是由于胃部的被动吸收所致[5]。该研究还根据预期的胃排空时间和胶囊配方推断，胶囊内容物可能在补充后 ~30 分钟内就进入了胃液[5]。其还指出，由于 SCFAs 具有，大部分摄入的 SCFA 分子会呈缔合（非离子化）、脂溶性的形式，从而能够穿过胃上皮[5]。这种快速崩解/释放与有利的非离子扩散相结合，为解释为何即释型 SCFA 给药可能无法向远端肠道或结肠传递有意义的肠腔信号提供了机制基础[5]。

与这一观点一致的是，一项关于丁酸钠及微囊化剂型的临床综述强调，口服某些丁酸盐制剂并不能将适量的丁酸输送到结肠，因为丁酸阴离子在释放后会在胃和小肠前段被迅速吸收[7]。另一篇综述同样指出，口服丁酸在胃肠道前段会被极快地吸收和代谢，因此应选择合适的补充剂剂型以确保其能输送到肠道下游区段[6]。在动物生产模型中，研究人员指出，口服给药的丁酸盐在整个胃肠道中被迅速吸收和代谢，限制了其向后肠的输送[28]。

这对靶向迷走神经的 SCFA 输送具有双重启示。首先，过早吸收改变了受体结合的解剖部位：暴露可能集中在胃或近端小肠，而不是激活结肠粘膜受体和源自远端的肠道/迷走神经通路[5, 7]。其次，早期吸收会减弱预期的远端 L-cell 刺激所引起的内分泌反应；针对猪脑代谢的研究明确指出，丁酸盐可能从未到达 L-cells，而是在胃部水平被吸收，这可能解释了血浆 GLP-1 未能升高的原因[2]。这些观察结果支持了制剂学的论点，即必须保护丁酸盐免于早期释放，以测试并潜在利用远端肠-脑信号传导机制[2, 7]。

感官缺陷

butyrate 的感官特性被一致描述为长期口服应用中的实际障碍。一项针对肥胖/IBD/妊娠/结直肠癌的综述指出，butyric acid 是一种带有难闻酸败黄油气味的油状液体，而 sodium butyrate 的气味较温和且稳定性更高，但在感官上仍极具挑战性[6]。一项针对 sodium butyrate 的临床综述强调，其难闻的口感和酸败黄油气味决定了必须采用保护剂型，以提高耐受性和患者依从性[7]。在一项人体 SCFA 补充剂研究中，受试者报告了专门与 butyrate 补充剂相关的轻微不适气味和味道，且对大多数受试者而言，所使用的较大胶囊尺寸会导致轻度至中度的吞咽不适感[5]。一项药代动力学对比研究同样指出，某些 butyrate 补充剂会产生难闻的气味和风味，从而给口服摄入带来了依从性挑战[26]。

因此，气味和味道的掩蔽并非无关紧要的修饰，而是长期给药方案中实现充足暴露量的必要前提。聚合物胶束前药研究指出，即使采用肠溶包衣或微囊化技术，butyrate 仍具有难闻且持久的气味和味道[25]，同时报告称其聚合物配方能够掩蔽气味和味道，并作为载体在 GI 传输过程中随时间推移释放 butyrate[25]。针对 tributyrin（一种 butyrate 来源）的微囊化策略同样指出，减轻不良感官品质和负面气味特征的需求是微囊化研究和工艺优化的主要驱动力[29, 30]。综合来看，这些文献表明，患者的可接受性与可制造性考量在结构上与药代动力学密切相关：减少挥发和感官感知的配方同样可以减少过早释放，并将递送部位推向远端[7, 24]。

肠溶包衣技术

肠溶和结肠定位包衣旨在利用胃肠道沿线的 pH 差异。一篇关于结肠给药肠溶包衣的前沿综述指出，在 pH 6.0 至 7.0 范围内具有 pH 依赖性溶解阈值的聚甲基丙烯酸酯主要用作包衣剂，以保护药物核心免受胃和小肠内容物的影响，并列举了 Eudragit® S、Eudragit® L 和 Eudragit® FS 作为常见品牌[9]。另一篇关于结肠定位口服给药系统的综述解释道，将药物掺入 pH 敏感性聚合物中可以保护活性成分免受酸性胃部和近端小肠环境的影响，而聚合物在回肠末端较碱性的 pH 环境中降解，从而实现向结肠的靶向给药[31]。该综述还指出，基于甲基丙烯酸的聚合物（Eudragit®）以及聚甲基丙烯酸酯包衣（如 Eudragit® L 和 Eudragit® S）经常被使用，并且可以按不同比例混合以优化溶解[31]。

聚合物示例与溶解阈值

所提供文献中的证据支持以下针对特定聚合物的观点。首先，Eudragit S100 被描述为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，其游离羧基与酯基的比例约为 1:2，溶解阈值 pH 略高于 7.2[8]。在一项结肠定位美沙拉嗪微球研究中，微球表面包裹了 Eudragit S100 包衣以防止药物在胃中释放[8]，该制剂在模拟胃液中未显示出释放，在模拟肠液中的释放量微乎其微，而在结肠环境中释放量达到最大[8]。其次，对于脂质体结肠给药，ES100（Eudragit S100）包衣被描述为具有 pH 7 的溶解度阈值，使其在胃和上段小肠的较低 pH 值下不溶，同时允许在 pH 7 的小肠–结肠交界处释放[32]。第三，一篇更广泛的 pH 响应型聚合物综述指出，聚合物包衣不受胃酸影响，但在高于特定 pH 阈值时会发生电离和降解，并且聚合物的溶解度在酸性环境中较低，但随着 pH 升高而增加[33]。

GI pH 变异性与结肠定位限制

一个主要的实际限制是个体间和区域性的 GI pH 变异性。肠溶包衣前沿综述指出，在一项无线电遥测研究中，健康受试者的右半结肠中检测到了酸性 pH 值[9]，并将这种 pH 下降归因于细菌发酵活动导致短链脂肪酸在盲肠和近端大肠中的积聚[9]。这与 SCFA 给药直接相关，因为装载物（丁酸盐和其他 SCFA）本身可能会引起局部 pH 变化，从而可能改变肠溶聚合物的溶解动力学，并可能影响释放位置[9]。同一篇综述指出，在过去几十年中，pH 依赖性制剂的可靠性一再受到质疑[9]。

一篇基于时间的结肠给药综述同样指出，依赖于从胃到结肠 pH 逐渐升高的 pH 依赖性制剂面临着不一致性，因为回肠中的 pH 可能会升至 7 以上，随后在盲肠中急剧下降至约 6.4，之后再向远端缓慢上升[34]。这些数据推动了将 pH 触发与时间依赖性或多层包衣相结合的混合方法，特别是在多变的生理条件下靶向特定结肠区域时[9, 34]。

组合包衣以拓宽释放窗口

多项文献直接支持组合使用甲基丙烯酸共聚物，以在特定的 pH 窗口内调节溶解行为。一项使用 Eudragit L100 和 Eudragit S100 的不同组合对美沙拉嗪片进行包衣的研究表明，通过在 pH 6.0–7.0 范围内改变 L100:S100 的比例可以调控药物释放，并且组合包衣可以克服个体间胃肠道 pH 高变异性的问题；该研究进一步指出，在结肠定位给药方面，该组合系统优于单独使用任何一种聚合物[35]。一项相关的微丸制剂研究描述了将 pH 依赖性聚合物（Eudragit S100 和 L100）与时间依赖性聚合物（Eudragit RS）相结合，以在不同的溶解介质（pH 1.2、6.5、6.8、7.2）中控制结肠释放，并指出通过在 pH 依赖性聚合物中加入 Eudragit RS 可以控制药物在结肠中的释放[36]。这些研究为 SCFA 装载物提供了一种制剂逻辑：更宽的溶解曲线和时间滞后可以减少在回肠中的提前释放，同时在多变的 pH 条件下仍能实现结肠给药[35, 36]。

微囊化方法

多项文献表明，微囊化是一种实用的策略，可用于 (i) 保护丁酸盐免于早期释放/吸收，以及 (ii) 掩盖其气味和味道。一项关于肠道疾病中丁酸盐的西班牙综述指出，微囊化不仅能克服三丁酸甘油酯不良的感官特性，还能将其制成颗粒剂，从而实现每日一次口服给药并提高治疗依从性[24]。同样，一项关于丁酸钠的临床综述指出，微囊化可促进丁酸钠在不同消化道区段的控制释放，主要在远端小肠和大肠中释放，明确将该方法定位为解决快速吸收和适口性限制的方案[7]。另一项综述描述了一种使用微囊化的“有效方法”，即将丁酸钠分子包裹在置于明胶胶囊中的脂质微珠中，并指出这些制剂最好在餐后服用，因为此时胰脂肪酶分泌增加，会逐渐从微珠中释放出丁酸[6]。

多颗粒、微珠和保护性芯材

即使在非人体研究中，控释微珠也提供了直接证据，证明受保护的系统能够抵御胃部条件。一项关于[1-(14)C]丁酸钙的体外/体内研究报告称，在孵育 2 小时后，受保护的微珠仅向胃液中释放了 3.4 ± 0.2% 的放射性碳，并且在经历胃-肠模拟序列后，总释放量为 17.4 ± 0.8%[37]。在体内，未受保护的丁酸盐在 1.5 小时时呼吸中 (14)CO2 的释放达到峰值，而受保护的微珠则在 4 小时时达到峰值，表明其吸收/氧化被延迟，这与延长的肠道递送相一致[38]。尽管该模型使用的是肉鸡，但它提供了机制性支持，证明包衣/保护可以将丁酸盐的释放/利用时机推迟至消化道下游[38]。

脂质基质和聚合物包衣微胶囊

脂质基质通常被用作保护屏障。一项饮食诱导的肥胖大鼠研究指出，开发脂质基质微囊化旨在保护 SCFAs 免受近端肠道消化，并靶向释放至大肠[22]，其明确将预期在下消化道缓慢释放 SCFAs 的微囊化产品与未微囊化的丁酸钠进行了对比[22]。在一个鸡感染模型中，微囊化丁酸钠被描述为包裹有“聚合物肠溶材料”，含有 40% 的丁酸钠，其原理在于延迟肠道释放可减少小肠吸收并增强结肠递送；该研究还报告称，在相同添加量下，其效果优于未微囊化的丁酸钠[28]。

聚合物前药胶束：经典肠溶衣的替代方案

一种截然不同且机制明确的方法是使用丁酸前药聚合物胶束。在这种策略中，丁酸通过酯键连接到形成胶束的聚合物链上，从而能够被消化酯酶水解并在胃肠道中进行控释[25]。作者验证了在模拟胃液和模拟肠液中的释放情况，并报告称在模拟胃液中数小时内丁酸的释放量微乎其微，在数周内呈现持续缓慢释放，而在具有高胰酶酯酶浓度的模拟肠液中，胶束在数分钟内释放了大部分丁酸[25]。他们进一步指出，与主要在胃中被吸收的丁酸钠相比，丁酸结合物聚合物制剂在下消化道的不同区段释放丁酸[25]。除药代动力学外，他们还明确指出，聚合物制剂掩盖了丁酸的气味和味道，并在胶束通过胃肠道时作为载体随时间逐渐释放丁酸[25]。

胶囊壳方法和延迟释放系统

延迟释放也可以在胶囊壳或“囊中囊”水平上实现。对靶向释放胶囊（为保护胰酶而开发）的一项体外评估指出，DRcaps® 由 HPMC 和结兰胶组合而成，支持在小肠中延迟释放[39]。同一项研究表明，在 DR 胶囊中添加结兰胶可以保护 HPMC 免受低 pH 值胃部环境的破坏，从而使完整的胶囊转运至肠道[39]。尽管这项研究重点关注胰酶，并使用三丁酸甘油酯产生的丁酸盐作为活性读数，但它提供了可推广的证据，证明胶囊壳材料的选择可用于防止在酸性胃部条件下的早期崩解，从而将装载物的完整性保留至后续阶段[39]。

对比表

下表综合了所述文献中描述的受保护递送策略，重点突出了靶向区域、耐胃酸证据以及对可接受性的影响。

迷走神经刺激机制

“SCFA驱动的迷走神经刺激”的机制基础得到了多项趋同证据的支持，表明SCFAs可以激活传入神经通路并诱导下游中枢激活。一项具有广泛视角的综述明确指出，除了对肠道激素释放的影响外，SCFAs还能直接激活迷走神经[3]，并举例说明丁酸盐可增加将信号从肠道传递至大脑的迷走传入神经元的放电频率[3]。该研究进一步指出，FFAR3表达于来自肠道的迷走传入神经上，而迷走神经FFAR3敲除会改变进食行为并减弱丙酸盐引起的食欲抑制[3]。这些发现与其他将SCFAs描述为通过神经（迷走神经）、内分泌（GLP-1/PYY）和免疫途径参与微生物群-肠-脑通讯的神经活性代谢物的综述相一致[16, 40]。

受体直接关联的传入激活

化学遗传学/生理学研究提供了高分辨率的证据，表明结肠SCFA受体可以驱动肠-脑信号传导。其中一项研究报告称，在离体标本中，用丙酸盐（C3）灌流结肠组织会导致神经放电频率显著增加[10]。同样的研究指出，来自近端结肠的感觉信号通过迷走神经传导至结状神经节[10]，并报道FFA3选择性激活剂（TUG-1907）可增加野生型组织中的神经活性，但在FFA3敲除组织中则不然，这证实了FFA3在响应SCFAs时增加近端结肠外周神经活性中的作用[10]。在体内，与生理盐水相比，直肠/结肠C3暴露增加了c-Fos阳性神经元，表明结肠SCFA受体激活触发了下游中枢通路（脊髓活性标志物）的激活[10]。作者将其总结为建立并验证了SCFA-肠-脑轴，其中结肠FFA2/FFA3的激活导致脊髓活性的改变[10]。

一项相关分析报告了互补的发现，强调通过引入结肠的激动剂激活的短链脂肪酸受体可以激活肠道神经系统中的传入神经束，并促进脊髓后角水平的神经元激活[41]。这种由受体定义的通路加强了结肠递送的转化逻辑：如果治疗目标是迷走/中枢调节，那么确保激动剂存在于正确的解剖腔内以进行受体激活就成为了制剂的关键限制因素[10, 41]。

经由L细胞的间接内分泌信号传导

第二种机制途径是经由肠道内分泌L细胞的内分泌转导，这些细胞被描述为主要富集在远端胃肠道中，并响应包括SCFAs在内的营养和细菌刺激释放GLP-1和PYY[11]。一项关于L细胞中FFAR2环路的研究指出，激活肠道内分泌L细胞上的FFAR2可介导GLP-1和PYY的分泌，这两种激素被描述为中枢食欲控制的关键调节剂[11]。同一篇论文报告称，丁酸盐通过空间调节的FFAR2–Gi轴促进肠道内分泌分化向偏向PYY表型发展[42]，这支持了一种机制，即长期或反复的远端丁酸盐暴露可以塑造黏膜界面的内分泌信号传导能力[42]。

离体结肠模型也提供了关于SCFA诱导的GLP-1/PYY释放的机制证据。在离体灌流的大鼠结肠中，肠腔内输注100 mM丁酸盐显著增加了GLP-1和PYY的分泌[43]。相关数据集表明，在细胞内cAMP增强后，乙酸盐和丁酸盐（但非丙酸盐）增加了结肠GLP-1的分泌，并在较小程度上增加了PYY的分泌，作者提出摄取和细胞内代谢会影响ATP/ADP比值和膜去极化，从而通过激活Ca2+通道导致多肽分泌[44]。尽管这些机制模型没有直接测量迷走神经放电，但当SCFAs呈递于远端肠道区域的肠腔内时，它们提供了可以影响迷走神经通路和中枢食欲调节的合理的上游内分泌刺激[16, 40]。

5-羟色胺介导的迷走神经信号传导

第三种途径涉及肠嗜铬细胞5-羟色胺信号传导。一篇关于迷走神经-5-羟色胺相互作用的综述指出，肠腔中的SCFAs（主要是丁酸盐）刺激肠嗜铬细胞中的Tph1表达，从而增加5-羟色胺的产生[12]。该综述进一步指出，SCFAs调节迷走神经活性并影响5-羟色胺转运体（SERT）表达，从而强化微生物群-肠-脑轴[12]。重要的是，它指出释放的5-HT激活迷走神经传入纤维上的5-HT3受体，并且信号通过结状神经节进行中继并在孤束核（NTS）中进行处理，随后扩散至其他脑区[12]。该框架提供了一种明确的机制，即远端SCFA暴露可以通过黏膜介质释放间接影响迷走神经信号传导，而不需要SCFAs直接接触迷走神经末梢[12]。

完整迷走神经通路必要性的证据

体内干预研究进一步支持了丁酸盐效应的迷走神经依赖性。一项小鼠研究报告称，急性口服（而非静脉注射）丁酸盐可减少食物摄入量并降低NTS和背侧迷走神经复合体中的神经元活性标志物，而在膈下迷走神经切断术后，丁酸盐未能减少累积食物摄入量，这表明肠-脑神经环路对于丁酸盐在饱腹感和棕色脂肪组织激活方面的益处是必需的[45]。在另一个不同的器官系统背景下，一项大鼠心肌缺血/再灌注研究报告称，口服丁酸盐可能通过依赖传入迷走神经信号的肠-脑神经机制诱导效应，并且这种保护作用因膈下迷走神经切断术而减弱[46]。尽管这些模型没有专门测试结肠靶向制剂，但它们强化了一个设计假设：在正确的部位实现一致的肠腔暴露可能是启动迷走神经依赖性全身生理学的先决条件[45, 46]。

经由小肠的微生物代谢物内脏感觉

虽然这里的主要论点强调结肠靶向，但也有证据表明小肠SCFA暴露可以以受体依赖性的方式调节迷走神经活性。一项关于小肠腔内微生物代谢物的研究报告称，将微生物群依赖性的SCFAs灌流到小肠中，会导致迷走传入神经活性的起效较慢并逐渐增加[47]。该研究进一步报告称，预灌流和共同灌流FFAR2拮抗剂可防止SCFA诱导的迷走传入神经活性增加[47]，并且灌流微生物代谢物可使NTS中cFos的神经元表达增加到与灌流蔗糖相似的水平[47]。一份相关报告表明，这种延迟可能反映了吸收速率的差异或通过非神经元介质进行的间接信号传导[48]。这些发现意味着，远端回肠递送（不仅是结肠递送）可能足以产生某些迷走神经效应，但精确的部位选择仍然至关重要，并且可能需要调整制剂以避免胃/近端释放，同时允许远端小肠暴露[47, 48]。

转化与临床证据

所提供文献中的临床和转化数据涵盖三个领域：(i) 证实未受保护的 SCFAs 具有快速全身显现特征的人体药代动力学研究，(ii) 在肠道疾病中使用微囊化 butyrate 制剂的对照或观察性临床研究，以及 (iii) 反映真实世界产品策略的商业声称。

人体药代动力学与剂型效应

一项人体补充剂研究发现，口服摄入 SCFAs 的血清浓度曲线迅速达到峰值（在摄入后 30–60 分钟内达到循环浓度峰值，并在 120 分钟内恢复至基线）[5]。该研究还报告称，与非耐酸试验相比，耐酸包衣胶囊导致了延迟且温和的血药浓度反应，这与改变全身暴露动力学的缓释特征一致[5]。这些发现提供了直接证据，表明“类肠溶”保护可以调节全身 SCFA 暴露的时间和幅度，尽管作者得出结论，当以全身吸收为目标时，耐酸胶囊并没有表现出明显的优势，因为缓释在 tAUC 相似的情况下降低了 [5]。重要的是，对于本论题（远端神经传感）而言，如果较低且延迟的全身暴露反映的是远端管腔可用性的提高，而非总递送量的减少，那么这可能并不是一个劣势[5, 7]。

另一项在健康男性中开展的随机交叉试验对比了 sodium butyrate、lysine butyrate 和 tributyrin，报告称与 tributyrin 相比，sodium butyrate 和 lysine butyrate 具有更高的全身 butyrate 暴露量（AUC0-210 和 ）以及更低的 [26]。作者将 tributyrin 血浆显现减少解释为可能是由于酶促裂解需求延迟/减少了前药的释放[26]。总之，这些研究进一步证实，剂型策略决定了 butyrate 是表现为快速的全身脉冲，还是延迟的、可能更偏向远端的暴露模式[5, 26]。

微囊化 sodium butyrate 在溃疡性结肠炎和 IBD 中的应用

微囊化 sodium butyrate 治疗炎症性肠病的证据包括观察性和随机对照研究。在一项针对 UC 缓解期患者的前瞻性观察性研究中，将接受口服微囊化 sodium butyrate (BLM) 辅助治疗（每天两粒胶囊，持续 12 个月，每粒 500 mg）的患者与未调整治疗方案的对照组进行了对比[38]。在 12 个月时，BLM 组有 15/18 (83.3%) 的患者取得了治疗成功（Mayo 简化评分 <=2 且粪便钙卫蛋白 <250 μg/g），而对照组为 10/21 (47.6%)[38]；在 6 个月和 12 个月时，BLM 组的主观改善评分 (SIBDQ + VAS) 更高[38]，且粪便钙卫蛋白随时间推移而降低，而对照组则保持稳定[38]。虽然这是一项观察性研究，但它支持了具有临床意义终点的长期微囊化给药的可行性[38]。

另一项在 IBD 患者中开展的先导、双盲、随机、安慰剂对照研究中，患者接受了微囊化 sodium butyrate 制剂 (Butyrose® Lsc Microcaps)，剂量为 3 粒胶囊/天 (1800 mg/day)，持续 60 天，并设立了使用在颜色、味道和大小上相匹配的淀粉胶囊的安慰剂组[49]。研究人员报告称，治疗后菌群丰富度无显著差异，但描述了 butyrate 组中微生态构成的调节以及通过 IBDQ 评估的主观生活质量改善[49]。他们还指出，外源性 butyrate 可以调节肠道细菌，刺激产丁酸和产 SCFA 菌属的生长，从而可能产生更多内源性 butyrate 以恢复肠道稳态[49]。

一项关于 sodium butyrate 及其微囊化剂型的临床综述还总结道，在 IBS 中，与安慰剂相比，服用 MSB® 六周可显著降低腹痛和不适的严重程度，并提高生活质量 (p < 0.0001)[7]。该综述同样指出，在针对新诊断的 IBD 儿童/青少年中进行的一项为期 12 周的辅助性微囊化 SB 试验未显示出疗效[7]，这突显了临床反应的异质性，以及将剂型、人群和终点进行匹配的必要性[7, 20]。

憩室病与丁酸衍生物

一项西班牙的综述报告了一项针对 73 例患者的安慰剂对照憩室病研究，其中一组接受了 300 mg sodium butyrate，在 12 个月时，服用 butyric acid 制剂组的憩室炎发作次数存在显著差异；该综述还指出，在这些研究中，不同形式的 butyric acid 均具有良好的耐受性，未发现不良反应[24]。同一来源还介绍了一种于 2016 年开发的微囊化 tributyrin 口服制剂 (BUTYCAPS)，并将 tributyrin 描述为一种含有三个 butyrate 分子的甘油三酯，通过脂肪酶活性发挥 butyric acid 来源的作用，药理临床研究表明其耐受性良好[24]。报告还指出，微囊化可将 tributyrin 转化为颗粒剂，从而实现每日一次给药并提高依从性[24]。

代谢与脑部相关的转化信号

口服 butyrate 能够影响脑部相关终点的证据存在于动物和大型动物模型中，尽管不一定是通过肠溶包衣递送实现的。在猪中，长期摄入 sodium butyrate 改变了伏隔核和海马体的基础脑葡萄糖代谢，增加了海马颗粒细胞层体积，并增加了神经发生标记物，同时对肠道解剖结构和功能的影响有限[2]。在同一项研究中，作者报告称对血浆肠道激素（PYY、GLP-1）没有短期影响，并认为 butyrate 可能在胃部水平已被吸收，从而阻碍了 GLP-1 的显著增加[2]。当机制意图涉及源自远端的 L 细胞内分泌信号传导或迷走传入神经参与时，这一解释再次支持了远端靶向制剂的使用[2, 11]。

商业与应用剂型背景

商业材料反映了学术文献中确定的相同限制——胃部存活和结肠靶向。一项收录于 PubMed 的大鼠研究描述报告称，基于体内 pH 值和转运时间，选择 pH 依赖性包衣 (Eudragit L+S 1:1) 制备了高剂量 butyrate 微丸 (90%)，旨在实现结肠递送并具有约 6 小时的耐受性；结果未显示 butyrate 的早期吸收，但由于盲肠停留时间以及有利于包衣水解的 pH 值，注意到了可能的盲肠损失[50]。Natural Factors 的面向临床的产品页面指出“提供肠溶软胶囊，以靶向递送至结肠”，并列出了包括 pectin 和 sodium alginate 在内的肠溶软胶囊成分，这反映了口服 butyrate 递送中商业上使用的肠溶保护策略[51]。

网络资源也将微囊化描述为解决 butyrate 感官障碍的一种方法。一篇文章指出，butyric acid 的刺鼻气味和辛辣味道使其难以入口，并将其视为补充剂合规性的主要挑战，同时描述了一种专利微囊化方法，该方法将分子“锁定”在载体中，以在穿过胃部期间保护其完整性，并在所需的肠道部位释放[52]。另一篇行业博客指出，纯 sodium butyrate 具有强烈令人不快的气味，采用脂质或聚合物基质进行微囊化/包衣可以物理截留挥发性化合物，从而产生几乎无味的包衣原料[53]。虽然这些来源并非对照试验，但它们相互印证了面向消费者的应用中气味掩蔽和靶向释放的实际必要性[53]。

结论

综合机制、制剂和临床文献，一个清晰一致的规律显现出来：butyrate 调节肠-脑轴的治疗潜力取决于该分子能否到达能够转导神经信号的解剖部位——特别是具有相关受体、肠道内分泌细胞群和迷走传入神经连接的远端肠道/结肠区域[3, 10, 11]。多项人体研究和综述文献表明，游离 SCFA 补充剂可能会迅速在全身出现，这可能是由于胃部的被动吸收，而 SCFA 的弱酸化学特性和跨胃上皮的非离子扩散促进了这一过程[5]。与此同时，butyrate 难闻的气味/味道仍然是长期依从性的持续障碍，并促使了保护性递送系统的开发[6, 7]。

肠溶包衣和微囊化策略提供了整合的解决方案：polymethacrylate pH 响应型包衣可以防止胃部释放，并将溶解转移至回肠/结肠 pH 范围内，而组合包衣可以减轻 pH 变异性，否则这种变异性会损害可靠性[8, 9, 35]。微囊化——无论是通过脂质微珠、聚合物包衣微囊、保护性微珠、胶囊壳工程技术，还是聚合物前药胶束——都可以减少胃部环境下的释放，延迟吸收，并在物理上隔离异味物质以提高耐受性[6, 25, 37, 39]。最后，肠-脑轴研究提供了机制上的合理性，即 SCFAs 可以通过受体依赖性传入放电直接参与迷走神经和中枢通路，或者通过 GLP-1/PYY 和 serotonin 介导的信号传导间接参与[10–12]。

转化医学上的启示是，“肠道靶向 SCFAs”应该被概念化为一个制剂类别，而不是单一成分。在所提供的文献支持下，最合理的工程设计目标是设计出如下的递送系统：在酸性胃部条件下保持完整，在可变的 pH 条件下能抵抗小肠过早释放，并在可发生受体介导的肠-脑信号传导的远端肠段释放 butyrate，同时提供足以保证长期依从性的强大气味/味道掩蔽[9, 25, 34]。