Özet
Başta butyrate olmak üzere kısa zincirli yağ asitleri (SCFAs), lokal epitelyal etkilere sahip olan ve mikrobiyota–bağırsak–beyin aksı boyunca nöroaktif sinyal iletim rolleri giderek daha fazla kabul gören merkezi mikrobiyal metabolitlerdir[1–4]. Bununla birlikte, serbest butyrate tuzlarının (örneğin sodium butyrate) oral yolla iletimi birbiriyle ilişkili iki engelle kısıtlanmaktadır: (i) mide düzeyindeki pasif emilim de dahil olmak üzere üst gastrointestinal sistemde erken çözünme ve emilim — bu durum distal bağırsak ve kolonik algılama devreleri için mevcut olan fraksiyonu azaltır[5–7] ve (ii) kronik tedavilerde hasta uyumunu baltalayan organoleptik yetersizlik (acılaşmış tereyağı benzeri koku/tat)[5–7]. Bu rapor; pH'a duyarlı enterik polimer kaplamaların ve mikroenkapsülasyon yaklaşımlarının, butyrate yüklerini asidik mide koşullarında erken salınıma karşı korumak, proksimal emilimi geciktirmek ve uçucu koku bileşenlerini fiziksel olarak izole ederek kabul edilebilirliği artırmak için olanak sağlayan teknolojiler olarak işlev görebileceğine dair kanıtları sentezlemektedir[7–9]. Ayrıca, kolon veya distal bağırsak hedefli SCFA maruziyetini; SCFA reseptörüne bağımlı aferent ateşleme ve aşağı akış beyin sapı aktivasyonunun yanı sıra L-hücresi GLP-1/PYY ve enterokromafin serotonin sinyalizasyonu aracılığıyla gerçekleşen dolaylı endokrin transdüksiyon dahil olmak üzere, vagal sinir stimülasyonuna (VNS) yönelik mekanistik yolaklarla ilişkilendiriyoruz[3, 10–12]. Kolektif olarak, atıfta bulunulan literatür translasyonel bir tezi desteklemektedir: nörogastroenteroloji ve bağırsak–beyin terapötikleri için, butyrate'ın gerçek dünya kullanımı için tolere edilebilir kalırken distal bağırsak reseptörleri ve vagal aferentler ile etkileşime girip giremeyeceğini belirleyen unsur, yalnızca molekül seçimi değil, formülasyondur[7, 9].
Giriş
SCFAs—asetat, propiyonat ve bütirat—alt bağırsakta sindirilemeyen karbonhidratların/diyet lifinin bakteriyel fermantasyonu ile üretilir ve kolondaki en bol bulunan mikrobiyal metabolitler arasındadır[1, 13]. Çok sayıda derleme, SCFAs'ı nöral, endokrin, immün ve metabolik yollar aracılığıyla etki göstererek bağırsak ve beyin (bağırsak-beyin aksı) arasında önemli bir iletişim bağlantısı olarak tanımlamaktadır[14–16]. İnsanlarda asetat, propiyonat ve bütirat sıklıkla baskın kolonik SCFAs olarak tanımlanır ve yaklaşık 60:20:20 molar oranında bulundukları bildirilmektedir[13, 16].
Bütirat, kolonositler için tercih edilen bir yakıt ve epitelyal bütünlük ile enflamasyon kontrolünün önemli bir belirleyicisi olarak defalarca tanımlandığı için bu üçlü içinde ayrıcalıklı bir konuma sahiptir[2, 17, 18]. Mekanistik olarak SCFAs; intestinal, immün ve nöral dokulara dağılmış olan FFAR2 (GPR43) ve FFAR3 (GPR41) dahil GPCRs'ın yanı sıra GPR109a/HCAR2 gibi ilişkili reseptörlerin ligandlarıdır[13, 19, 20]. SCFAs ayrıca histon deasetilazların (HDACs) inhibisyonu yoluyla hücre içi etkiler gösterir; bütirat sıklıkla SCFAs arasında özellikle güçlü bir HDAC inhibitörü olarak tanımlanmaktadır[15, 21].
Formülasyon sorunu; ilgili biyolojik hedeflerin (kolonik epitel, distal olarak zenginleşmiş enteroendokrin L-hücreleri ve visseral sinyalleri ileten vagal aferent terminaller) büyük ölçüde distalde yer alması, buna karşın serbest bütirat tuzlarının yutulduktan sonra erken çözünebilmesi ve periferik kanda hızla ortaya çıkabilmesi nedeniyle ortaya çıkmaktadır[5, 11]. Bu doğrultuda aynı molekül; proksimal, sistemik olarak emilen bir puls şeklinde mi yoksa mukozal ve nöral algılama unsurlarını devreye sokan gecikmeli, distal luminal bir sinyal olarak mı iletildiğine bağlı olarak farklı fizyolojik etkiler üretebilir[5, 22, 23]. Bu nedenle bu rapor, bütirat salımının bölgesini ve kinetiğini değiştirmeyi amaçlarken, aynı zamanda koku ve tat dezavantajlarını da ele alan enterik kaplama ve mikroenkapsülasyon teknolojilerine odaklanmaktadır[7, 24, 25].
Farmakoloji ve farmakokinetik
Butyrate, kolonda üretilen ve metabolizma ile immün modülasyon da dahil olmak üzere bağırsak sağlığı ve daha geniş sistemik fonksiyonlar için kritik olduğu sıklıkla vurgulanan dört karbonlu bir SCFA'dır[2, 26]. Birden fazla kaynak, butyrate'ın büyük ölçüde kolon epitel hücreleri tarafından alındığını ve kolonositlerde mitokondriyal oksidatif metabolizmayı ve ATP üretimini destekleyen bir enerji substratı olarak kullanıldığını vurgulamaktadır[18, 26]. Bir kolonosit metabolizması derlemesinde özetlenen klasik ex vivo kanıtlar, 10 mM butyrate sağlanan kolonosit süspansiyonlarında, oksijen tüketiminin >70%'inin butyrate oksidasyonuna atfedildiğini göstermektedir[17]; bu durum, butyrate'ın kolon epitelinde baskın bir oksidatif yakıt olarak tanımlanan rolüyle uyumludur[2, 17]. Başka bir sentez çalışması, bakteriler tarafından üretilen SCFAs'in 80–95%'inin kolon tarafından emildiğini ve dışkıda minimal konsantrasyonlar bıraktığını belirtmektedir[17].
Moleküler özellikler ve emilim mekanizması
Butyrate'ın temel bir fizikokimyasal özelliği, zayıf asit karakteri olup, fizyolojik kolon pH'ında (5.0–6.5) bildirilen ve baskın bir dissosiyasyon göstermesidir[20]. Hücresel alımın, hem pasif iyonik olmayan difüzyon hem de taşıyıcı aracılı yolaklar vasıtasıyla gerçekleştiği tanımlanmaktadır[26]. Butyrate ve diğer SCFAs için belirtilen spesifik taşıyıcılar arasında proton kenetli monokarboksilat taşıyıcıları (örn. MCT1/SLC16A1) ve sodyum kenetli monokarboksilat taşıyıcıları (örn. SMCT1/SLC5A8) yer almaktadır[20, 27]. Ek taşıyıcı aileleri (MCT4/MCT5; Slc16a3/Slc16a4) ve apikal bir dışa akış pompası da (ABCG2) butyrate ve diğer monokarboksilatların intestinal epitel tarafından işlenmesinde rol oynamaktadır[27].
Birinci geçiş kullanımı ve sistemik görünüm
Yinelenen bir farmakokinetik tema, butyrate'ın bağırsak–karaciğer aksı içinde hızlı bir şekilde kullanılmasıdır. İnsan odaklı bir butyrate formülasyonu karşılaştırması, emilen butyrate'ın intestinal epitel hücrelerinde metabolize edildiğini (ATP üretimi için Krebs döngüsüne girişle birlikte acetyl-CoA'ya dönüşüm) ve sadece ~2%'sinin karaciğere giden portal dolaşıma girdiğini ve burada daha fazla metabolize edildiğini belirtmektedir[26]. Benzer şekilde, domuzlar üzerinde yapılan bir çalışma, butyrate'ın bağırsaktan emilebileceğini ve tamamen bağırsak mukozasında veya karaciğerde metabolize edilebileceğini, bunun da sistemik tespiti zorlaştırdığını belirtmektedir[2]. Birlikte ele alındığında bu tanımlamalar, özellikle salınım proksimal yerine distal olarak hedeflendiğinde, sistemik ölçümlerin luminal maruziyeti ve epitel metabolizmasını yetersiz yansıtabileceğini ima etmektedir[2, 26].
Reseptör ve epigenetik farmakoloji
Butyrate sinyalizasyonu yalnızca enerji metabolizması ile sınırlı değildir. Çeşitli kaynaklar, butyrate'ı GPCRs için bir ligand ve gen ekspresyonunu ve inflamasyonu modüle eden bir HDAC inhibitörü olarak tanımlamaktadır[2, 21]. Butyrate'ın, mekanistik hipotezleri tartışan bir insanda kiloluluk/obezite klinik çalışması makalesinde, μ-opioid reseptörünü epigenetik olarak yukarı regüle edebildiği de açıklanmaktadır[21]. Mekanistik bir kolon kanseri çalışması, butyrate dahil olmak üzere SCFAs'in, cAMP sinyalizasyonunu inhibe etmek için Gi'ye ve kalsiyum mobilizasyonunu desteklemek için Gq'ya bağlanan FFAR2'yi aktive ettiğini ve bunun sonucunda cAMP–PKA–CREB sinyalizasyonunda azalmalar ve HDAC ekspresyonu üzerinde etkiler meydana getirdiğini detaylandırmaktadır; çalışma ayrıca SCFAs'in sınıf I ve sınıf IIa HDACs'leri baskıladığını belirtmektedir[19]. Bu mekanistik kurgular, butyrate'ın hem bir metabolit hem de bir sinyal molekülü olarak hareket edebileceği olasılığını desteklemekte olup, bağırsak–beyin modülasyonunda rol oynayan nöral ve immün yolaklarla ilişkili aşağı akış sonuçlarına sahiptir[3, 12].
Formülasyona bağlı farmakokinetik davranış
Serbest butyrate tuzları erken emilebileceğinden, çeşitli kanıtlar ön ilaç veya korumalı salınımın önemini vurgulamaktadır. İnsanlarda yapılan bir butyrate ürün karşılaştırma çalışması, tributyrin'den (bir butyrate trigliserit ön ilacı) salınımı geciktiren veya azaltan enzimatik parçalanma gereksinimleri nedeniyle, tributyrin'in plazmada görünümünün sodium butyrate ve lysine butyrate'a kıyasla önemli ölçüde daha düşük olduğunu bildirmektedir[26]. Paralel olarak, butyrate ve hexanoate ile zenginleştirilmiş trigliseritlerin kullanıldığı insan kiloluluk/obezite çapraz geçişli bir çalışma, SCFAs'in belirli trigliserit formatlarında esterleştirilmesinin gastrik salınımı belirgin şekilde azaltabileceğine dair in vitro sindirim kanıtları sağlamaktadır (örn. bir formülasyon için gastrik kompartımanda ~14% salınım ve ~86%'nın esterleşmiş olarak kalması)[21], ancak alternatif trigliserit karışımları önemli ölçüde gastrik parçalanmaya uğrayarak asitlerin çoğunu mideden serbest formda salabilir[21]. Bu çelişkili sonuçlar, tüm "ön ilaç" veya esterleştirilmiş stratejilerin proksimal salınımı geciktirmede eşdeğer olmadığını, formülasyon kimyası ve enzimolojisinin biyoaktif butyrate'ın nerede serbest kalacağını belirlediğini vurgulamaktadır[21].
Gastrik degradasyon ve prematüre absorpsiyon
Kolonik hedeflemenin önündeki temel engellerden biri, korunmasız SCFA'ların oral alımdan sonra periferik kanda hızla ortaya çıkabilmesidir. Serum SCFA profilleri üzerine yapılan bir insan takviye çalışması, dolaşımdaki SCFA konsantrasyonlarındaki hızlı artışın muhtemelen mideden gerçekleşen pasif absorpsiyonla açıklandığını belirtmektedir[5]. Aynı kaynak, beklenen gastrik geçiş süresi ve kapsül formülasyonuna dayanarak, kapsül içeriğinin takviyeden sonraki ~30 dakika içinde muhtemelen mide sıvısına ulaştığını öngörmektedir[5]. Ayrıca, SCFA'lar , sahip olduğundan, alınan SCFA moleküllerinin çoğunluğunun mide epitelini geçebilecek assosiye (noniyonik), lipidde çözünür formlarda olacağını belirtmektedir[5]. Bu hızlı parçalanma/maruziyet ve elverişli noniyonik difüzyon kombinasyonu, hemen salımlı SCFA dozlamasının distal ince bağırsağa veya kolona neden anlamlı bir luminal sinyal ulaştıramayabileceğine dair mekanistik bir temel sunmaktadır[5].
Bu konseptle uyumlu olarak, sodyum bütirat ve mikroenkapsüle formlar üzerine yapılan bir klinik derleme, bazı bütirik asit tuzu formülasyonlarının oral yolla uygulanmasının kolona uygun miktarda ulaşmasını sağlamadığını, çünkü bütirat anyonunun salımdan sonra midede ve ince bağırsağın ilk bölümlerinde hızla absorbe edildiğini vurgulamaktadır[7]. Benzer şekilde bir başka derleme, oral yoldan alınan bütirik asidin gastrointestinal kanalın ilk bölümlerinde çok hızlı bir şekilde absorbe ve metabolize edildiğini ve takviye formunun, bağırsağın daha alt bölümlerine ulaşmasını sağlayacak şekilde seçilmesi gerektiğini belirtmektedir[6]. Bir hayvan üretim modelinde araştırmacılar, oral yoldan verilen bütiratın gastrointestinal kanal boyunca hızla absorbe ve metabolize edildiğini, bunun da arka bağırsağa ulaşmasını sınırladığını belirtmektedir[28].
Vagal hedefli SCFA iletimi açısından çıkarımlar iki yönlüdür. İlk olarak, prematüre absorpsiyon reseptör etkileşiminin anatomik bölgesini değiştirir: distal kaynaklı kolonik mukozal reseptörleri ve enterik/vagal yolakları aktive etmek yerine, maruziyet midede veya proksimal ince bağırsakta yoğunlaşabilir[5, 7]. İkinci olarak, erken absorpsiyon, distal L-hücre stimülasyonundan beklenen endokrin yanıtları köreltebilir; domuz beyni metabolizması çalışması, bütiratın L-hücrelerine hiç ulaşmamış olabileceğini ve bunun yerine mide seviyesinde absorbe edildiğini, bunun da plazma GLP-1 artışının görülmeyişini potansiyel olarak açıkladığını açıkça öne sürmektedir[2]. Bu gözlemler, distal bağırsak-beyin sinyal mekanizmalarını test etmek —ve potansiyel olarak bunlardan yararlanmak— için bütiratın erken salımdan korunmasının gerekli olduğu şeklindeki formülasyon tezini desteklemektedir[2, 7].
Organoleptik yetersizlik
Butyrate'ın duyusal profili, kronik oral kullanımın önünde sürekli olarak pratik bir engel olarak tanımlanmaktadır. Obezite/IBD/gebelik/kolorektal kanser üzerine yapılan bir derleme, butyric acid'in acılaşmış tereyağı gibi hoş olmayan bir kokuya sahip yağlı bir sıvı olduğunu, sodium butyrate'ın ise daha hafif bir kokuya ve daha yüksek stabiliteye sahip olmasına rağmen organoleptik açıdan zorlayıcı olmaya devam ettiğini belirtmektedir[6]. Sodium butyrate odaklı klinik bir derleme, hoş olmayan tat ve acılaşmış tereyağı kokusunun, toleransı ve hasta uyumunu artırmak için korumalı formların gerekliliğini zorunlu kıldığını vurgulamaktadır[7]. İnsanlarda yapılan bir SCFA takviyesi çalışmasında, katılımcılar özellikle butyrate takviyeleriyle ilişkili olarak hafif derecede hoş olmayan bir tat ve koku bildirmiş ve kullanılan büyük kapsül boyutunun çoğu katılımcı için yutulmasının hafif ila orta derecede rahatsız edici olduğunu belirtmişlerdir[5]. Benzer şekilde, bir farmakokinetik karşılaştırma çalışması, bazı butyrate takviyelerinin hoş olmayan koku ve aroma yayarak oral alımda tedaviye uyum zorlukları yarattığına dair pratik endişelere dikkat çekmektedir[26].
Bu nedenle, koku ve tat maskeleme kozmetik bir husus değil, kronik protokollerde yeterli maruziyeti sağlamak için kolaylaştırıcı bir gerekliliktir. Polimerik misel prodrug çalışması, butyrate'ın enterik kaplama veya enkapsülasyonla bile kötü ve kalıcı bir koku ve tada sahip olduğunu belirterek bu sorunun devam ettiğinin altını çizmektedir[25]; aynı zamanda polimer formülasyonlarının kokuyu ve tadı maskelerken, GI geçişi boyunca butyrate'ı zamanla salan taşıyıcılar olarak işlev gördüğünü bildirmektedir[25]. Tributyrin (bir butyrate kaynağı) için mikroenkapsülasyon stratejileri de benzer şekilde, hoş olmayan duyusal özelliklerin ve olumsuz koku niteliklerinin hafifletilmesi ihtiyacını, enkapsülasyon araştırmaları ve proses optimizasyonu için temel itici güçler olarak belirtmektedir[29, 30]. Toplu olarak ele alındığında bu kaynaklar, hasta kabul edilebilirliği ve üretilebilirlik hususlarının farmakokinetik ile yapısal olarak bağlantılı olduğunu göstermektedir: uçuculuğu ve duyusal algıyı azaltan formülasyonlar, erken salınımı da azaltabilir ve iletimi distale kaydırabilir[7, 24].
Enterik kaplama teknolojisi
Enterik ve kolon hedefli kaplamalar, gastrointestinal sistem boyunca görülen pH farklılıklarından yararlanmayı amaçlamaktadır. Kolon hedefli ilaç iletimine yönelik enterik kaplamaları ele alan güncel bir derleme; pH 6.0 ila 7.0 aralığında pH'a bağlı çözünme eşiklerine sahip polimetakrilatların, ilaç çekirdeklerini mide ve ince bağırsak içeriğinden korumak için esas olarak kaplama maddesi olarak kullanıldığını belirtmekte ve yaygın markalar olarak Eudragit® S, Eudragit® L ve Eudragit® FS'yi göstermektedir[9]. Kolon hedefli oral ilaç iletim sistemlerine ilişkin bir başka derleme ise, ilaçların pH'a duyarlı polimerlere dahil edilmesinin, aktif bileşenleri asidik mide ve proksimal ince bağırsak koşullarından koruyabileceğini, polimerlerin ise kolona hedefli ilaç iletimi sağlamak üzere terminal ileumun daha bazik pH'ında parçalandığını açıklamaktadır[31]. Ayrıca, metakrilik asit bazlı polimerlerin (Eudragit®) ve Eudragit® L ile Eudragit® S gibi polimetakrilat kaplamaların sıklıkla kullanıldığını ve çözünmeyi optimize etmek için farklı oranlarda karıştırılabileceğini belirtmektedir[31].
Polimer örnekleri ve çözünme eşikleri
Mevcut literatürdeki kanıtlar, polimere özgü aşağıdaki iddiaları desteklemektedir. İlk olarak Eudragit S100, serbest karboksil/ester grubu oranı yaklaşık 1:2 ve çözünme eşiği pH'ı 7.2'nin biraz üzerinde olan, metakrilik asit ve metil metakrilatın anyonik bir kopolimeri olarak tanımlanmaktadır[8]. Kolon hedefli bir mesalamin mikroküre çalışmasında, midede ilaç salımını önlemek amacıyla mikroküreler Eudragit S100 ile kaplanmış[8] ve formülasyon simüle edilmiş mide sıvısında hiç salım göstermezken, simüle edilmiş bağırsak sıvısında ihmal edilebilir düzeyde salım ve kolon ortamında maksimum salım sergilemiştir[8]. İkinci olarak, lipozomal kolon iletimi için, bir ES100 (Eudragit S100) kaplamanın pH 7 çözünürlük eşiğine sahip olduğu, bunun da onu mide ve üst ince bağırsaktaki daha düşük pH değerlerinde çözünmez kıldığı, buna karşın pH 7'nin görüldüğü ince bağırsak-kolon birleşiminde salıma izin verdiği belirtilmektedir[32]. Üçüncü olarak, pH'a duyarlı polimerlere ilişkin daha geniş kapsamlı bir derleme, polimer kaplamaların mide asidinden etkilenmediğini, ancak belirli bir pH eşiğinin üzerinde iyonize olup bozunduğunu ve polimer çözünürlüğünün asidik ortamlarda düşük olmasına rağmen pH yükseldikçe arttığını belirtmektedir[33].
GI pH değişkenliği ve kolon hedefleme sınırları
Önemli bir pratik sınırlama, bireyler arası ve bölgesel GI pH değişkenliğidir. Enterik kaplamaya yönelik güncel derleme, bir radyotelemetri çalışmasında sağlıklı bireylerin sağ kolonunda asidik pH değerlerinin saptandığını bildirmekte[9] ve bu pH düşüşünü, bakteriyel fermentasyon aktivitesi nedeniyle çekum ve proksimal kalın bağırsakta kısa zincirli yağ asitlerinin birikmesine bağlamaktadır[9]. Bu durum SCFA iletimi ile doğrudan ilişkilidir, çünkü taşınan yük (bütirat ve diğer SCFA'lar) enterik polimer çözünme dinamiklerini ve potansiyel olarak salım bölgesini değiştirebilecek lokal pH kaymalarına kendisi de katkıda bulunabilir[9]. Aynı derleme, pH'a bağlı formülasyonların güvenilirliğinin son on yıllarda defalarca sorgulandığını belirtmektedir[9].
Zaman esaslı kolon iletimine ilişkin bir derleme benzer şekilde, mideden kolona doğru kademeli pH artışına dayanan pH'a bağlı formülasyonların tutarsızlıkla karşılaştığını belirtmektedir; zira pH, ileumda 7'nin üzerine çıkabilmekte ve ardından çekumda yaklaşık 6.4'e keskin bir düşüş göstererek sonrasında yavaş bir aboral artış sergileyebilmektedir[34]. Bu veriler, özellikle değişken fizyolojik koşullar altında belirli kolon bölgelerini hedeflerken, pH tetikleyicilerini zamana bağlı veya çok tabakalı kaplamalarla birleştiren hibrit yaklaşımları teşvik etmektedir[9, 34].
Salım penceresini genişletmek için kombinasyon kaplamalar
Çeşitli kaynaklar, çözünmeyi bir pH penceresi genelinde ayarlamak için metakrilik asit kopolimerlerinin birleştirilmesini doğrudan desteklemektedir. Mesalazin tabletlerini Eudragit L100 ve Eudragit S100'ün değişen kombinasyonlarıyla kaplayan bir çalışma, ilaç salımının pH 6.0–7.0 aralığında L100:S100 oranları değiştirilerek manipüle edilebileceğini ve kombine kaplamaların bireyler arasındaki yüksek gastrointestinal pH değişkenliği sorununu aşabileceğini göstermektedir; çalışma ayrıca, kolon hedeflemede kombinasyon sisteminin her iki polimerin tek başına kullanılmasından daha üstün olduğunu belirtmektedir[35]. İlgili bir pelet formülasyonu çalışması, farklı çözünme ortamlarında (pH 1.2, 6.5, 6.8, 7.2) kolon salımını kontrol etmek için pH'a bağlı polimerleri (Eudragit S100 ve L100) zamana bağlı bir polimer (Eudragit RS) ile birleştirmeyi tarif etmekte ve kolondaki ilaç salımının, pH'a bağlı polimerlere Eudragit RS eklenmesiyle kontrol edilebileceğini bildirmektedir[36]. Bu çalışmalar, SCFA yükleri için bir formülasyon mantığı sunmaktadır: daha geniş bir çözünme profili ve zaman gecikmesi, değişken pH koşulları altında kolon iletimine izin verirken erken ileal salımı azaltabilir[35, 36].
Mikrokapsülasyon yaklaşımları
Mikrokapsülasyon, birden fazla kaynakta (i) bütiratı erken salım/absorpsiyondan korumak ve (ii) koku ve tadını maskelemek için pratik bir strateji olarak sunulmaktadır. Bağırsak hastalıklarında bütirat kullanımına ilişkin İspanyolca bir derleme, mikrokapsülasyonun sadece tributirinin zayıf organoleptik özelliklerinin üstesinden gelmekle kalmayıp, aynı zamanda günde bir kez oral uygulamaya ve pozitif terapötik uyuma olanak tanıyan bir granül olarak formüle edilmesini sağladığını belirtmektedir[24]. Sodyum bütirata ilişkin klinik bir derleme de benzer şekilde, mikrokapsülasyonun sodyum bütiratın sindirim sisteminin farklı bölümlerinde, ağırlıklı olarak distal ince bağırsak ve kalın bağırsakta salınacak şekilde kontrollü salımını kolaylaştırabileceğini savunmakta ve bu yaklaşımı açıkça hızlı absorpsiyon ve tat kısıtlamalarına bir çözüm olarak konumlandırmaktadır[7]. Başka bir derleme, sodyum bütirat moleküllerini bir jel kapsül içine yerleştirilmiş lipid mikrokürelerde kapsülleyen, mikrokapsülasyon kullanan "etkili bir yöntemi" tanımlamakta ve bu preparatların en iyi şekilde, pankreatik lipaz salgısının arttığı ve bütirik asidi mikrokürelerden kademeli olarak saldığı yemeklerden sonra alınması gerektiğini belirtmektedir[6].
Multipartiküller, boncuklar ve korumalı çekirdekler
İnsan dışı bağlamlarda bile, kontrollü salımlı boncuklar, korumalı sistemlerin mide koşullarına direnebileceğine dair doğrudan kanıt sağlamaktadır. Kalsiyum [1-(14)C]bütirat üzerine yapılan bir in vitro/in vivo çalışma, korumalı boncukların 2 saatlik inkübasyondan sonra mide sıvısına radyokarbonun yalnızca %3.4 ± 0.2'sini saldığını ve mideden bağırsağa simülasyon sekansını takiben toplam salımın %17.4 ± 0.8 olduğunu bildirmektedir[37]. In vivo olarak, solunumsal (14)CO2 salımı korumasız bütirat için 1.5 saatte zirve yaparken, korumalı boncuklar için 4 saatte zirve yapmıştır; bu durum, uzatılmış intestinal iletimle uyumlu olarak gecikmiş absorpsiyon/oksidasyonu göstermektedir[38]. Bu model broyler piliçleri kullansa da, kaplama/korumanın bütirat yararlanımının zamanlamasını gastrointestinal sistemin daha alt kısımlarına kaydırabileceğine dair mekanistik destek sağlamaktadır[38].
Lipid matrisleri ve polimer kaplı mikrokapsüller
Lipid matrisleri yaygın olarak koruyucu bariyerler olarak öne sürülmektedir. Diyetle indüklenen obez sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışma, lipid matrislerinde mikrokapsülasyonun SCFAs'leri proksimal intestinal sindirimden korumak ve salımı kalın bağırsağa hedeflemek için geliştirildiğini belirtmekte[22] ve alt GI sisteminde SCFAs'leri yavaşça salması beklenen mikrokapsüllü ürünleri, kapsüllenmemiş sodyum bütirat ile açıkça karşılaştırmaktadır[22]. Bir tavuk enfeksiyon modelinde, mikrokapsüllü sodyum bütiratın, enterik salımın geciktirilmesinin ince bağırsak absorpsiyonunu azalttığı ve kolonik iletimi artırdığı gerekçesiyle, %40 sodyum bütirat içeren bir "polimer enterik materyal" ile kaplandığı tanımlanmaktadır; çalışma ayrıca aynı takviye miktarında kapsüllenmemiş sodyum bütirata kıyasla üstün etkinlik bildirmektedir[28].
Klasik enterik kaplamalara alternatif olarak polimerik ön ilaç miselleri
Mekanistik olarak belirgin ve farklı bir yaklaşım, bütirat ön ilacı polimerik misellerinin kullanılmasıdır. Bu stratejide bütirat, ester bağları yoluyla misel oluşturan bir polimer zincirine bağlanarak sindirim esterazları tarafından hidrolize uğramasını ve GI sisteminde kontrollü salımını sağlar[25]. Yazarlar, simüle edilmiş mide ve bağırsak sıvılarında salımı doğrulamış ve simüle edilmiş mide sıvısında saatler boyunca ihmal edilebilir düzeyde bütirat salımı gerçekleştiğini, haftalar boyunca ise sürdürülebilir yavaş salım olduğunu; yüksek pankreatin esteraz konsantrasyonuna sahip simüle edilmiş bağırsak sıvısında ise misellerin bütiratlarının çoğunu dakikalar içinde saldığını bildirmektedirler[25]. Ayrıca, bütirat konjuge polimer formülasyonlarının, ağırlıklı olarak midede absorbe edilen sodyum bütiratın aksine, alt GI sisteminin belirgin segmentlerinde bütirat saldığını belirtmektedirler[25]. Farmakokinetiğin ötesinde, polimer formülasyonlarının bütiratın koku ve tadını maskelediğini ve miseller GI sisteminden geçerken zaman içinde bütirat salmak üzere taşıyıcı görevi gördüğünü açıkça ifade etmektedirler[25].
Kapsül kabuğu yaklaşımları ve gecikmeli salım sistemleri
Gecikmeli salım, kapsül kabuğu veya kapsül-içinde-kapsül düzeyinde de sağlanabilir. Hedefli salımlı kapsüllerin (pankreatin koruması için geliştirilmiştir) in vitro bir değerlendirmesi, DRcaps® kapsüllerinin kombine HPMC ve jellan gamdan oluştuğunu ve ince bağırsakta gecikmeli salımı desteklediğini belirtmektedir[39]. Aynı çalışma, DR kapsüllerine jellan gam eklenmesinin, HPMC'yi düşük pH'lı mide ortamında parçalanmaktan koruduğunu ve bozulmamış kapsüllerin bağırsaklara geçmesine izin verdiğini belirtmektedir[39]. Bu çalışma pankreatine odaklansa ve aktivite ölçümü olarak tributirinden bütirat üretimini kullansa da, asidik mide koşullarında erken dezintegrasyonu önlemek ve böylece sonraki aşamalara kadar etkin madde bütünlüğünü korumak için kapsül kabuğu malzemesi seçiminin kullanılabileceğine dair genellenebilir kanıtlar sunmaktadır[39].
Karşılaştırma tablosu
Aşağıdaki tablo, sunulan kaynaklarda açıklanan korumalı iletim stratejilerini sentezlemekte; hedeflenen bölgeyi, mide direnci kanıtlarını ve kabul edilebilirlik üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır.
| Strateji | Koruma mekanizması ve tetikleyici | Azalmış mide salımı veya gecikmiş ortaya çıkış kanıtı | Kabul edilebilirlik faydası | Temsili kaynaklar |
|---|---|---|---|---|
| pH'a duyarlı polimetakrilat enterik kaplama (Eudragit) | Düşük pH'ta çözünmez; polimer eşiğinin üzerinde çözünerek (genellikle ~pH 6–7 aralığı; S100 7.2'nin biraz üzerinde) ileum/kolon salımını sağlar[8, 9] | Eudragit S100 kaplı kitosan mikroküreleri, simüle edilmiş mide sıvısında salım göstermezken kolonik ortamda maksimum salım göstermiştir[8] | Bariyer tabakası tarafından etkin maddenin/kokuların hapsedilmesi yoluyla dolaylı (her zaman açıkça test edilmemiştir) | S100 ile kaplanmış mesalamin mikroküreleri[8]; genel kaplama derlemeleri[9] |
| Kombinasyon pH + zamana bağlı kaplamalar | Gecikme süresini ayarlamak ve pH dayanıklılığını artırmak için pH'a bağlı polimerleri (L100/S100) ve zamana bağlı polimeri (RS) karıştırır[35, 36] | pH değişim ortamlarında çözünme, ayarlanabilir gecikme/salım gösterir; kombinasyon sistemleri pH değişkenliğini giderir[35, 36] | Gecikmeli salım ve erken maruziyetin azaltılması yoluyla dolaylı | L100/S100 oranı manipülasyonu[35]; RS ilavesi kolonik salımı kontrol eder[36] |
| Lipid matrisli mikrokapsülasyon | Lipid matrisi, SCFAs'leri proksimal sindirimden korur ve alt GI salımını hedefler[22] | Mikrokapsülasyon, proksimal absorpsiyonu azaltmak ve kolonik iletimi artırmak üzere konumlandırılmıştır[28] | Tasarıma bağlı olarak koku/tadı azaltabilir ve kullanımı kolaylaştırabilir[7, 24] | Mikrokapsüllü SB derlemesi[7]; tavuk MS-SB çalışması[28] |
| Korumalı boncuklar (multipartikül) | Kapsülasyon/korumalı boncuk yapısı çözünmeyi yavaşlatır | Korumalı kalsiyum [1-(14)C]bütirat boncukları 2 saat sonra mide sıvısına %3.4 salmıştır[37]; in vivo olarak korumasız bütirattaki 1.5 saate kıyasla 4 saatte gecikmiş (14)CO2 zirvesi görülmüştür[38] | Doğrudan değerlendirilmemiştir | Korumalı boncuklar çalışması[37, 38] |
| Polimerik bütirat ön ilaç miselleri | Kovalent ester bağı; mide sıvısında minimum salım; hızlı esteraz tetiklemeli bağırsak salımı; alt GI iletimi için tasarlanmıştır[25] | Simüle edilmiş mide sıvısında ihmal edilebilir salım; pankreatin içeren simüle edilmiş bağırsak sıvısında hızlı salım[25] | Polimer formülasyonu ile koku/tadın açıkça maskelenmesi[25] | Bütirat ön ilaç miselleri[25] |
Vagal sinir stimülasyon mekanizmaları
“SCFA kaynaklı vagal stimülasyon” için mekanistik bir temel, SCFA'ların afferent nöral yolakları aktive edebildiğini ve aşağı yönlü merkezi aktivasyonu indükleyebildiğini gösteren birbiriyle uyumlu kanıtlarla desteklenmektedir. Geniş kapsamlı bir derleme, bağırsak hormonu salınımı üzerindeki etkilere ek olarak, SCFA'ların vagus sinirini doğrudan aktive ettiğini açıkça belirtmekte[3] ve bütiratın, bağırsaktan beyne sinyal ileten vagal afferent nöronların ateşleme hızını artırdığına dair bir örnek sunmaktadır[3]. Ayrıca, FFAR3'ün bağırsaktan gelen vagal afferentlerde eksprese edildiğini ve vagal-FFAR3 nakavtının beslenme davranışını değiştirdiğini ve propiyonat ile sağlanan iştah baskılanmasını körelttiğini belirtmektedir[3]. Bu bulgular, SCFA'ları nöral (vagal), endokrin (GLP-1/PYY) ve immün yolaklar aracılığıyla mikrobiyota-bağırsak-beyin iletişiminde yer alan nöroaktif metabolitler olarak tanımlayan diğer derlemelerle uyumludur[16, 40].
Doğrudan reseptöre bağlı afferent aktivasyon
Kolonik SCFA reseptörlerinin bağırsak-beyin sinyal iletimini yönlendirebildiğine dair yüksek çözünürlüklü kanıtlar, kemogenetik/fizyolojik çalışmalarla sağlanmaktadır. Bu çalışmalardan biri, kolon dokusunun propiyonat (C3) ile perfüzyonunun, bir ex vivo preparatta sinir ateşleme hızında belirgin bir artışla sonuçlandığını bildirmektedir[10]. Aynı çalışma, proksimal kolondan gelen duyusal sinyal iletiminin vagal sinir aracılığıyla nodoz gangliyona iletildiğini belirtmekte[10] ve FFA3-selektif bir aktivatörün (TUG-1907), yabanıl tip dokuda sinir aktivitesini artırırken FFA3 nakavt dokuda artırmadığını bildirerek, SCFA'lara yanıt olarak proksimal kolondan gelen periferik sinir aktivitesinin artırılmasında FFA3'ün rolünü doğrulamaktadır[10]. In vivo olarak, rektal/kolonik C3 maruziyeti, saline kıyasla c-Fos-pozitif nöronları artırmıştır; bu durum, kolonik SCFA reseptör aktivasyonu tarafından tetiklenen merkezi yolakların (omurilik aktivite belirteçleri) aşağı yönlü aktivasyonunu göstermektedir[10]. Yazarlar bunu, kolonik FFA2/FFA3 aktivasyonunun omurilik aktivitesinde değişikliklerle sonuçlandığı bir SCFA-bağırsak-beyin ekseninin kurulması ve doğrulanması olarak özetlemektedir[10].
Benzer bir analizde bildirilen tamamlayıcı bulgular, kolona verilen agonistler tarafından aktive edilen kısa zincirli yağ asidi reseptörlerinin, enterik sinir sistemindeki afferent sinir demetlerini aktive edebileceğini ve omuriliğin dorsal boynuz düzeyinde nöronal aktivasyonu destekleyebileceğini vurgulamaktadır[41]. Bu tür reseptör tanımlı yolaklar, kolonik hedeflemenin translasyonel mantığını güçlendirmektedir: eğer terapötik hedef vagal/merkezi modülasyon ise, agonistlerin reseptör aktivasyonu için doğru anatomik lümende bulunmasını sağlamak formülasyon açısından kritik bir kısıt haline gelmektedir[10, 41].
L-hücreleri aracılığıyla dolaylı endokrin sinyal iletimi
İkinci bir mekanistik yol, ağırlıklı olarak distal gastrointestinal sistemde yoğunlaştığı ve SCFA'lar dahil olmak üzere besin ve bakteriyel uyarılara yanıt olarak GLP-1 ve PYY salgıladığı tanımlanan enteroendokrin L-hücreleri aracılığıyla gerçekleşen endokrin transdüksiyondur[11]. L-hücrelerindeki FFAR2 döngüsü üzerine yapılan bir çalışma, enteroendokrin L-hücreleri üzerindeki FFAR2 aktivasyonunun, merkezi iştah kontrolünün temel düzenleyicileri olarak tanımlanan hormonlar olan GLP-1 ve PYY salgılanmasına aracılık ettiğini belirtmektedir[11]. Aynı makale, bütiratın uzamsal olarak düzenlenen bir FFAR2-Gi ekseni aracılığıyla PYY eğilimli bir fenotipe doğru enteroendokrin farklılaşmayı teşvik ettiğini bildirmekte[42] ve bütirata kronik veya tekrarlayan distal maruziyetin mukozal arayüzdeki endokrin sinyal kapasitesini şekillendirebileceği bir mekanizmayı desteklemektedir[42].
SCFA kaynaklı GLP-1/PYY çıkışına ilişkin mekanistik kanıtlar, izole kolon modellerinden de elde edilmiştir. İzole perfüze sıçan kolonunda, 100 mM bütiratın luminal infüzyonu GLP-1 ve PYY salgılanmasını önemli ölçüde artırmıştır[43]. İlgili bir veri seti, asetat ve bütiratın (ancak propiyonatın değil), hücre içi cAMP artışından sonra kolonik GLP-1 salgılanmasını ve daha az oranda PYY salgılanmasını artırdığını göstermektedir; yazarlar, ATP/ADP oranını etkileyen alım ve hücre içi metabolizmanın ve membran depolarizasyonunun Ca2+ kanalı aktivasyonu yoluyla peptit salgılanmasına yol açtığını öne sürmektedir[44]. Bu mekanistik modeller doğrudan vagal ateşlemeyi ölçmese de, SCFA'lar distal bağırsak bölgelerinde luminal olarak sunulduğunda, vagal yolakları ve merkezi iştah düzenlemesini etkileyebilecek olası bir yukarı yönlü endokrin uyarı sağlamaktadır[16, 40].
Serotonin aracılı vagal sinyal iletimi
Üçüncü bir yol, enterokromafin serotonin sinyal iletimini içermektedir. Vagus-serotonin etkileşimlerine ilişkin bir derleme, bağırsak lümenindeki SCFA'ların (esas olarak bütirat) enterokromafin hücrelerinde Tph1 ekspresyonunu uyararak serotonin üretimini artırdığını belirtmektedir[12]. Ayrıca, SCFA'ların vagal aktiviteyi ve serotonin taşıyıcı (SERT) ekspresyonunu modüle ederek mikrobiyota-bağırsak-beyin eksenini güçlendirdiğini belirtmektedir[12]. Önemli bir husus olarak, salınan 5-HT'nin vagus sinirinin afferent lifleri üzerindeki 5-HT3 reseptörlerini aktive ettiğini ve sinyallerin nodoz gangliyon aracılığıyla iletilerek nucleus tractus solitarius (NTS) içinde işlendiğini ve diğer beyin bölgelerine yayıldığını belirtmektedir[12]. Bu çerçeve, distal SCFA maruziyetinin, SCFA'ların vagal terminallere doğrudan erişmesini gerektirmek yerine, mukozal mediyatör salınımı yoluyla dolaylı olarak vagal sinyal iletimini etkileyebileceği açık bir mekanizma sağlamaktadır[12].
Bozulmamış vagal yolakların gerekliliğine dair kanıtlar
In vivo girişimsel çalışmalar, bütirat etkilerinin vagal bağımlılığını daha da desteklemektedir. Fareler üzerinde yapılan bir çalışma, akut oral (ancak intravenöz olmayan) bütiratın gıda alımını azalttığını ve NTS ile dorsal vagal kompleksteki nöronal aktivite belirteçlerini düşürdüğünü; subdiyaframatik vagotomi sonrasında ise bütiratın kümülatif gıda alımını azaltamadığını bildirerek, bütiratın tokluk ve kahverengi yağ dokusu aktivasyonu üzerindeki yararlı etkileri için bir bağırsak-beyin nöral devresinin gerekli olduğunu göstermektedir[45]. Farklı bir organ sistemi bağlamında, sıçanlarda yapılan bir miyokardiyal iskemi/reperfüzyon çalışması, oral bütiratın afferent vagus siniri sinyal iletimine bağlı olan bağırsak-beyin nöral mekanizmaları aracılığıyla etkiler indükleyebileceğini ve koruyucu etkilerin subdiyaframatik vagotomi ile azaldığını bildirmektedir[46]. Bu modeller özellikle kolon hedefli formülasyonları test etmese de, şu tasarım hipotezini güçlendirmektedir: doğru bölgede tutarlı bir bağırsak-lümen maruziyeti elde etmek, vagus bağımlı sistemik fizyolojiyi devreye sokmak için bir ön koşul olabilir[45, 46].
İnce bağırsak aracılığıyla mikrobiyal metabolit interosepsiyonu
Buradaki birincil tez kolon hedeflemeyi vurgulasa da, kanıtlar ince bağırsakta SCFA maruziyetinin de vagal aktiviteyi reseptör bağımlı şekillerde modüle edebileceğini göstermektedir. İnce bağırsak lümenindeki mikrobiyal metabolitler üzerine yapılan bir çalışma, mikrobiyota bağımlı SCFA'ların ince bağırsağa perfüzyonunun, vagal afferent sinir aktivitesinde daha yavaş bir başlangıç ve kademeli artışlar ürettiğini bildirmektedir[47]. Ayrıca, bir FFAR2 antagonistinin ön ve eş zamanlı perfüzyonunun, vagal afferent sinir aktivitesinde SCFA kaynaklı artışı önlediğini[47] ve mikrobiyal metabolitlerin perfüzyonunun NTS'deki nöronal cFos ekspresyonunu sükroz perfüzyonuna benzer seviyelere çıkardığını bildirmektedir[47]. İlgili bir rapor, bu gecikmenin emilim hızındaki farklılıkları veya nöronal olmayan mediyatörler aracılığıyla dolaylı sinyal iletimini yansıtabileceğini öne sürmektedir[48]. Bu bulgular, distal ileal dağıtımın (yalnızca kolonik dağıtımın değil) belirli vagal sonuçlar için yeterli olabileceğini, ancak kesin bölge seçiminin hala önem taşıdığını ve gastrik/proksimal salınımı önlerken distal ince bağırsak maruziyetine izin verecek şekilde ayarlanmış formülasyonlar gerektirebileceğini ima etmektedir[47, 48].
Translasyonel ve klinik kanıtlar
Sunulan derlemdeki klinik ve translasyonel veriler üç alanı kapsamaktadır: (i) korumasız SCFAs'ın hızlı sistemik görünümünü gösteren insan farmakokinetik çalışmaları, (ii) intestinal hastalıklarda mikroenkapsüle butyrate preparatlarının kullanıldığı kontrollü veya gözlemsel klinik çalışmalar ve (iii) gerçek dünyadaki ürün stratejilerini yansıtan ticari iddialar.
İnsan farmakokinetiği ve formülasyon etkileri
Bir insan takviye çalışması, oral yolla alınan SCFAs için serum konsantrasyon profillerinin hızla zirveye ulaştığını (pik dolaşım konsantrasyonlarına alımdan sonraki 30–60 minutes içinde ulaşıldığını ve 120 minutes içinde başlangıç düzeyine döndüğünü) bulmuştur[5]. Ayrıca, asite dayanıklı kaplı bir kapsülün, asite dayanıklı olmayan bir denemeye kıyasla gecikmiş ve körelmiş bir kan konsantrasyonu yanıtına yol açtığını bildirmektedir; bu durum, sistemik maruziyet kinetiğini değiştiren gecikmeli salınımla uyumludur[5]. Bu bulgular, "enterik benzeri" korumanın sistemik SCFA maruziyetinin zamanlamasını ve büyüklüğünü modüle edebileceğine dair doğrudan kanıt sağlamaktadır; ancak yazarlar, sistemik alımın istenen sonuç olduğu durumlarda, gecikmeli salınımın benzer tAUC ile düşürmesi nedeniyle asite dayanıklı kapsüllerle net bir avantaj elde edilmediği sonucuna varmaktadır[5]. Önemli bir husus olarak, mevcut tez için (distal nöral algılama), daha düşük ve gecikmiş sistemik maruziyet, toplam iletimin azalmasından ziyade iyileştirilmiş distal lüminal kullanılabilirliği yansıtıyorsa bir dezavantaj olmayabilir[5, 7].
Sağlıklı erkeklerde sodium butyrate, lysine butyrate ve tributyrin'i karşılaştıran ayrı bir randomize çapraz geçişli çalışma, tributyrin'e kıyasla sodium ve lysine butyrate için daha yüksek sistemik butyrate maruziyeti (AUC0-210 ve ) ve daha düşük bildirmektedir[26]. Yazarlar, tributyrin için azalmış plazma görünümünü, muhtemelen ön ilaçtan (prodrug) salınımı geciktiren/azaltan enzimatik parçalanma gereksinimlerine bağlamaktadır[26]. Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar, formülasyon stratejisinin butyrate'ın hızlı bir sistemik puls olarak mı yoksa gecikmeli, potansiyel olarak daha distal bir maruziyet paterni olarak mı ortaya çıkacağını belirlediğini pekiştirmektedir[5, 26].
Ülseratif kolit ve IBD'de mikroenkapsüle sodium butyrate
İnflamatuar bağırsak hastalığında mikroenkapsüle sodium butyrate kullanımına yönelik kanıtlar, hem gözlemsel hem de randomize kontrollü bağlamları içermektedir. UC remisyonundaki prospektif gözlemsel bir çalışmada, oral mikroenkapsüle sodium butyrate (BLM) ek tedavisi alan hastalar (12 months boyunca günde iki capsules/day, her biri 500 mg) tedavi değişikliği yapılmayan kontrollerle karşılaştırılmıştır[38]. 12 months sonundaki terapötik başarı (Mayo kısmi skoru <=2 ve fekal kalprotektin <250 μg/g), BLM grubunda 15/18 (83.3%) oranında elde edilirken, kontrollerde bu oran 10/21 (47.6%) olmuştur[38], ayrıca BLM grubunda 6 and 12 months sonundaki subjektif iyileşme (SIBDQ + VAS) daha yüksek bulunmuş[38] ve fekal kalprotektin düzeyi, kontrollerdeki stabiliteye kıyasla zaman içinde azalmıştır[38]. Bu çalışma gözlemsel olsa da, klinik olarak anlamlı sonlanım noktalarıyla uzun süreli mikroenkapsüle dozlamanın uygulanabilirliğini desteklemektedir[38].
IBD hastalarında yapılan ayrı bir pilot, çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmada, 60 days boyunca günde 3 capsules/day (1800 mg/day) mikroenkapsüle sodium butyrate formülasyonu (Butyrose® Lsc Microcaps) uygulanmış ve renk, tat ve boyut açısından eşleştirilmiş nişasta kapsülleri alan bir plasebo grubu kullanılmıştır[49]. Araştırmacılar, tedaviden sonra zenginlik açısından anlamlı bir fark bildirmemiş, ancak butyrate grubunda mikrobiyota kompozisyonunun modülasyonunu ve IBDQ ile yaşam kalitesinde subjektif iyileşme olduğunu açıklamışlardır[49]. Ayrıca, eksojen butyrate'ın bağırsak bakterilerini modüle edebileceğini, intestinal homeostazın geri kazanılması için daha fazla endojen butyrate üretebilecek bütirik ve SCFA cinslerinin büyümesini uyarabileceğini belirtmektedirler[49].
sodium butyrate ve mikroenkapsüle formların klinik bir incelemesi ayrıca, IBS'de MSB® ile six-week uygulamanın, plaseboya kıyasla abdominal ağrı ve rahatsızlık şiddetini anlamlı derecede azalttığını ve yaşam kalitesini artırdığını özetlemektedir (p < 0.0001)[7]. Aynı derleme, yeni teşhis konmuş IBD'li çocuklarda/ergenlerde yapılan 12-week yardımcı mikroenkapsüle SB denemesinin etkinlik göstermediğini kaydetmekte[7], klinik yanıtların heterojenliğini ve formülasyon, popülasyon ve sonlanım noktalarının eşleştirilmesi ihtiyacını vurgulamaktadır[7, 20].
Divertiküler hastalık ve butyrate türevleri
İspanyol bir derleme, bir grubun 300 mg sodium butyrate aldığı 73 hastanın dahil edildiği plasebo kontrollü bir divertiküloz çalışmasını rapor etmekte ve butyric acid formülasyonu alan grupta 12 months sonundaki divertikülit ataklarında anlamlı bir fark olduğunu belirtmektedir; ayrıca bu çalışmalar genelinde, butyric acid'in farklı formlarının advers etki olmaksızın iyi tolere edildiğini ifade etmektedir[24]. Aynı kaynak, 2016 yılında geliştirilen mikroenkapsüle bir tributyrin oral formülasyonunu (BUTYCAPS) tanımlamakta ve tributyrin'i, lipaz aktivitesi aracılığıyla bir butyric acid kaynağı olarak işlev gören, üç butyrate molekülü içeren bir trigliserit olarak tarif etmekte ve farmakolojik klinik çalışmaların bunun iyi tolere edildiğini gösterdiğini belirtmektedir[24]. Ayrıca, mikroenkapsülasyonun tributyrin'i once-daily uygulamaya olanak tanıyan ve uyumu artıran bir granüle dönüştürebileceğini ifade etmektedir[24].
Metabolik ve beyinle ilişkili translasyonel sinyaller
Oral butyrate'ın beyinle ilişkili sonlanım noktalarını etkileyebileceğine dair kanıtlar, enterik kaplı iletim yoluyla olması şart olmaksızın, hayvan ve büyük hayvan modellerinde mevcuttur. Domuzlarda, kronik sodium butyrate alımı nucleus accumbens ve hippocampus'taki bazal beyin glukoz metabolizmasını değiştirmiş, hippokampal granüler hücre tabakası hacmini artırmış ve nörojenez belirteçlerini yükseltirken, bağırsak anatomisi ve fonksiyonu üzerinde sınırlı etkiler göstermiştir[2]. Aynı çalışmada yazarlar, plazma bağırsak hormonları (PYY, GLP-1) üzerinde kısa vadeli bir etki olmadığını bildirmekte ve butyrate'ın mide düzeyinde emilmiş olabileceğini, bunun da belirgin bir GLP-1 artışını engellediğini öne sürmektedirler[2]. Bu yorum, mekanistik amacın distal kaynaklı L-cell endokrin sinyali veya vagal afferent katılımını içerdiği durumlarda, distal hedefli formülasyonların gerekliliğini tekrar savunmaktadır[2, 11].
Ticari ve uygulamalı formülasyon bağlamı
Ticari materyaller de akademik literatürde tanımlanan aynı kısıtlamaları yansıtmaktadır: midede hayatta kalma ve kolonu hedefleme. PubMed indeksli bir sıçan çalışması açıklaması, yüksek dozda butyrate peletlerinin (90%), in vivo pH ve geçiş süresine göre seçilen ve ~6-hour dirençle kolonik iletim için tasarlanan pH bağımlı bir kaplama (Eudragit L+S 1:1) ile hazırlandığını bildirmektedir; sonuçlar butyrate'ın erken emilimini göstermemiş, ancak çekal kalış süresi ve kaplama hidrolizi için uygun pH nedeniyle muhtemel çekal kayıp kaydedilmiştir[50]. Natural Factors firmasına ait klinik odaklı bir ürün sayfası, “kolona yönelik hedeflenmiş iletim için enterik kaplı yumuşak kapsüllerde (softgel) mevcuttur” ifadesini içermekte ve pektin ile sodyum aljinat dahil olmak üzere enterik yumuşak kapsül bileşenlerini listelemektedir; bu durum, oral butyrate iletimi için ticari olarak kullanılan enterik korumalı bir stratejiyi yansıtmaktadır[51].
Web tabanlı kaynaklar da mikroenkapsülasyonu, butyrate'ın duyusal bariyerine bir çözüm olarak tanımlamaktadır. Bir makale, butyric acid'in keskin kokusunun ve acı tadının onu tüketilemez hale getirdiğini belirterek bunu takviye uyumunun önündeki temel bir zorluk olarak kurgulamakta ve molekülleri bir taşıyıcıya "kilitleyerek" mideden geçiş sırasında bütünlüklerini koruyan ve istenen intestinal noktada salınmasını sağlayan tescilli bir mikroenkapsülasyon yaklaşımını tarif etmektedir[52]. Başka bir sektör blogu, saf sodium butyrate'ın son derece nahoş bir kokusu olduğunu ve bir lipid veya polimer matrisi ile mikroenkapsülasyonun/kaplamanın uçucu bileşikleri fiziksel olarak hapsederek neredeyse tamamen kokusuz kaplanmış bir materyal elde edilmesini sağlayabileceğini belirtmektedir[53]. Bu kaynaklar kontrollü klinik çalışmalar olmasa da, tüketiciye yönelik kullanım için koku maskeleme ve hedeflenmiş salınımın pratik gerekliliğini doğrulamaktadır[53].
Sonuç
Mekanistik, formülasyon ve klinik literatür genelinde tutarlı bir örüntü ortaya çıkmaktadır: bütiratın bağırsak-beyin modülasyonu için terapötik potansiyeli, molekülün nöral sinyalleri iletme kapasitesine sahip anatomik bölgelere —özellikle ilgili reseptörlere, enteroendokrin popülasyonlara ve vagal aferent bağlantılara sahip distal bağırsak/kolon bölgelerine— ulaşıp ulaşmadığına bağlıdır[3, 10, 11]. Çok sayıda insan çalışması ve derleme kaynağı, serbest SCFA takviyelerinin, SCFA'nın zayıf asit kimyası ve gastrik epitel boyunca gerçekleşen noniyonik difüzyon ile kolaylaştırılan, muhtemelen pasif mide absorbsiyonuna bağlı olarak hızlı sistemik dolaşıma geçiş sağlayabildiğini göstermektedir[5]. Eş zamanlı olarak, bütiratın ransit kokusu/tadı, kronik tedavi uyumunun önünde sürekli bir engel teşkil etmeye devam etmekte ve korumalı taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesini teşvik etmektedir[6, 7].
Enterik kaplamalar ve mikroenkapsülasyon stratejileri entegre çözümler sunmaktadır: polimetakrilat pH-duyarlı kaplamalar gastrik salımı önleyebilir ve çözünmeyi ileal/kolonik pH aralıklarına kaydırabilirken, kombinasyon kaplamalar ise aksi takdirde güvenilirliği zedeleyen pH değişkenliğini hafifletebilir[8, 9, 35]. Mikroenkapsülasyon —ister lipid mikroküreler, polimer kaplı mikrokapsüller, korumalı küreler, kapsül kabuğu mühendisliği, isterse polimerik prodrug miselleri yoluyla olsun— gastrik koşullarda salımı azaltabilir, absorbsiyonu geciktirebilir ve tolere edilebilirliği artırmak için koku bileşenlerini fiziksel olarak izole edebilir[6, 25, 37, 39]. Son olarak, bağırsak-beyin aksı çalışmaları, SCFA'ların gerek reseptöre bağlı aferent ateşleme yoluyla doğrudan, gerekse GLP-1/PYY ve serotonin aracılı sinyalizasyon yoluyla dolaylı olarak vagal ve merkezi yolları etkileyebileceğine dair mekanistik bir temel sağlamaktadır[10–12].
Translasyonel çıkarım, "enterik hedefli SCFA'ların" tek bir bileşenden ziyade bir formülasyon sınıfı olarak kavramsallaştırılması gerektiğidir. Sunulan kaynaklarca desteklenen en savunulabilir mühendislik hedefi; asidik gastrik koşullar altında bütünlüğünü koruyan, değişken pH altında erken ince bağırsak salımına direnç gösteren, reseptör aracılı bağırsak-beyin sinyalizasyonunun gerçekleşebileceği distal segmentlerde bütirat salımı gerçekleştiren ve aynı zamanda uzun süreli tedavi uyumu için yeterli düzeyde güçlü bir koku/tat maskelemesi sağlayan taşıyıcı sistemler tasarlamaktır[9, 25, 34].
