บทคัดย่อ
กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง butyrate เป็นเมตาบอไลต์หลักของจุลชีพที่มีฤทธิ์เฉพาะที่ต่อเซลล์บุผิว และมีบทบาทในการส่งสัญญาณกระตุ้นประสาท (neuroactive signaling) ที่ได้รับการยอมรับมากขึ้นเรื่อย ๆ ตามแกน microbiota–gut–brain axis[1–4]. อย่างไรก็ตาม การนำส่งเกลือ butyrate อิสระ (เช่น sodium butyrate) ทางปากนั้นมีข้อจำกัดจากอุปสรรคสำคัญสองประการที่สอดคล้องกัน: (i) การละลายและการดูดซึมก่อนเวลาอันควรในทางเดินอาหารส่วนบน — รวมถึงการดูดซึมแบบแพสซีฟในระดับกระเพาะอาหาร — ซึ่งลดสัดส่วนของสารที่จะไปถึงวงจรการรับรู้ของลำไส้ส่วนปลายและลำไส้ใหญ่[5–7] และ (ii) ความบกพร่องทางประสาทสัมผัส (กลิ่น/รสชาติคล้ายเนยหืน) ที่บั่นทอนความสม่ำเสมอในการใช้สารอย่างต่อเนื่องในระยะยาว[5–7]. รายงานฉบับนี้ได้รวบรวมหลักฐานเชิงประจักษ์ว่า การเคลือบพอลิเมอร์นำส่งเฉพาะลำไส้ที่ตอบสนองต่อ pH (pH-responsive enteric polymer coatings) และเทคนิคการห่อหุ้มระดับไมโคร (microencapsulation) สามารถทำหน้าที่เป็นเทคโนโลยีที่ช่วยปกป้อง butyrate จากการปลดปล่อยก่อนเวลาอันควรภายใต้สภาวะที่เป็นกรดในกระเพาะอาหาร ชะลอการดูดซึมในทางเดินอาหารส่วนต้น และปรับปรุงการยอมรับของผู้ใช้โดยการแยกสารระเหยที่มีกลิ่นทางกายภาพ[7–9]. นอกจากนี้ เรายังเชื่อมโยงการสัมผัสกับ SCFA ที่มุ่งเป้าไปยังลำไส้ใหญ่หรือลำไส้ส่วนปลาย เข้ากับวิถีเชิงกลไกสำหรับการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส (VNS) ซึ่งรวมถึงการส่งสัญญาณประสาทขาเข้าที่ขึ้นกับตัวรับ SCFA (SCFA receptor–dependent afferent firing) และการกระตุ้นก้านสมองส่วนปลายน้ำ (downstream brainstem activation) ตลอดจนการส่งผ่านสัญญาณทางระบบต่อมไร้ท่อทางอ้อมผ่าน GLP-1/PYY ของ L-cell และการส่งสัญญาณเซโรโทนินของเซลล์ enterochromaffin[3, 10–12]. โดยสรุปแล้ว เอกสารอ้างอิงที่อ้างถึงสนับสนุนข้อสรุปเชิงการประยุกต์ใช้จริงว่า: สำหรับประสาทวิทยาศาสตร์ระบบทางเดินอาหาร (neurogastroenterology) และการบำบัดรักษาผ่านแกนสมองและลำไส้ (gut–brain therapeutics) สูตรตำรับ — ไม่ใช่เพียงแค่การเลือกโมเลกุลเท่านั้น — เป็นตัวกำหนดว่า butyrate จะสามารถจับกับตัวรับในลำไส้ส่วนปลายและเส้นประสาทเวกัสขาเข้า (vagal afferents) ได้หรือไม่ ในขณะที่ยังคงทนรับได้สำหรับการใช้งานจริงในชีวิตประจำวัน[7, 9].
บทนำ
SCFAs—acetate, propionate และ butyrate—ผลิตขึ้นจากการหมักคาร์โบไฮเดรตที่ไม่สามารถย่อยได้/ใยอาหารโดยแบคทีเรียในลำไส้ส่วนล่าง และจัดเป็นหนึ่งในเมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์ที่มีความเข้มข้นสูงสุดในลำไส้ใหญ่[1, 13] บทปริทัศน์จำนวนมากระบุว่า SCFAs เป็นตัวเชื่อมประสานการสื่อสารที่สำคัญระหว่างลำไส้และสมอง (แกนลำไส้-สมอง หรือ gut–brain axis) โดยออกฤทธิ์ผ่านวิถีประสาท, ระบบต่อมไร้ท่อ, ระบบภูมิคุ้มกัน และเมแทบอลิซึม[14–16] ในมนุษย์ มักมีการระบุว่า acetate, propionate และ butyrate เป็น SCFAs หลักในลำไส้ใหญ่ และมีรายงานว่าเกิดขึ้นในอัตราส่วนโมลาร์โดยประมาณที่ 60:20:20[13, 16]
butyrate มีบทบาทที่โดดเด่นและเฉพาะตัวในกลุ่มสารทั้งสามนี้ เนื่องจากได้รับการอธิบายซ้ำหลายครั้งว่าเป็นแหล่งพลังงานหลักที่เลือกใช้สำหรับ colonocytes และเป็นปัจจัยกำหนดที่สำคัญต่อความสมบูรณ์ของเยื่อบุผิวและการควบคุมการอักเสบ[2, 17, 18] ในเชิงกลไก SCFAs เป็นลิแกนด์สำหรับ GPCRs ซึ่งรวมถึง FFAR2 (GPR43) และ FFAR3 (GPR41) ตลอดจนตัวรับที่เกี่ยวข้อง เช่น GPR109a/HCAR2 ซึ่งมีการกระจายตัวอยู่ทั่วเนื้อเยื่อลำไส้, ระบบภูมิคุ้มกัน และระบบประสาท[13, 19, 20] นอกจากนี้ SCFAs ยังส่งผลกระทบภายในเซลล์ผ่านการยับยั้ง histone deacetylases (HDACs) โดยที่ butyrate มักถูกอธิบายว่าเป็นตัวยับยั้ง HDAC ที่มีประสิทธิภาพสูงเป็นพิเศษในกลุ่ม SCFAs[15, 21]
ข้อจำกัดในการพัฒนาสูตรตำรับเกิดขึ้นเนื่องจากเป้าหมายทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง (เยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่, enteroendocrine L-cells ที่หนาแน่นในส่วนปลาย และปลายประสาท vagal afferent ที่ส่งสัญญาณจากอวัยวะภายใน) ส่วนใหญ่ตั้งอยู่บริเวณส่วนปลายของระบบทางเดินอาหาร ในขณะที่เกลือ butyrate อิสระอาจละลายได้อย่างรวดเร็วในส่วนต้นและเข้าสู่กระแสเลือดส่วนปลายทันทีหลังการรับประทาน[5, 11] ดังนั้น โมเลกุลชนิดเดียวกันจึงสามารถส่งผลทางสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับว่าสารนั้นถูกส่งมอบในลักษณะปลดปล่อยทันทีในส่วนต้นและดูดซึมเข้าสู่ระบบร่างกาย (proximal, systemically absorbed pulse) หรือส่งมอบในลักษณะชะลอการปลดปล่อยในส่วนปลายของท่อทางเดินอาหาร (delayed, distal luminal signal) เพื่อกระตุ้นตัวรับสัญญาณในชั้นเมือกและระบบประสาท[5, 22, 23] รายงานฉบับนี้จึงมุ่งเน้นไปที่เทคโนโลยีการเคลือบฟิล์มป้องกันกรดในกระเพาะอาหาร (enteric coating) และเทคโนโลยีการห่อหุ้มขนาดเล็ก (microencapsulation) ซึ่งมีเป้าหมายเพื่อปรับเปลี่ยนตำแหน่งและจลนศาสตร์การปลดปล่อยของ butyrate พร้อมทั้งแก้ไขปัญหาเรื่องกลิ่นและรสชาติที่ไม่พึงประสงค์ไปพร้อมกัน[7, 24, 25]
เภสัชวิทยาและเภสัชจลนศาสตร์
บิวทิเรตเป็น SCFA ที่มีคาร์บอน 4 อะตอม ซึ่งผลิตขึ้นในลำไส้ใหญ่ และได้รับการยอมรับอย่างต่อเนื่องว่ามีความสำคัญต่อสุขภาพของลำไส้ รวมถึงหน้าที่การทำงานเชิงระบบที่กว้างขึ้น ซึ่งครอบคลุมถึงเมแทบอลิซึมและการปรับภูมิคุ้มกัน[2, 26] แหล่งข้อมูลหลายแห่งเน้นย้ำว่า บิวทิเรตส่วนใหญ่จะถูกดูดซึมโดยเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่และใช้เป็นสารตั้งต้นพลังงาน ซึ่งช่วยสนับสนุน mitochondrial oxidative metabolism และการผลิต ATP ใน colonocytes[18, 26] หลักฐานแบบ ex vivo ดั้งเดิมที่สรุปไว้ในบทวิจารณ์เมแทบอลิซึมของเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่ระบุว่า ในสารแขวนลอย colonocytes ที่ได้รับบิวทิเรตปริมาณ 10 mM นั้น >70% ของการใช้ออกซิเจนมีสาเหตุมาจาก butyrate oxidation[17] ซึ่งสอดคล้องกับบทบาทของบิวทิเรตที่ได้รับการอธิบายว่าเป็นเชื้อเพลิงออกซิเดทีฟหลักในเยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่[2, 17] นอกจากนี้ การสังเคราะห์ข้อมูลเพิ่มเติมระบุว่า 80–95% ของ SCFAs ที่ผลิตโดยแบคทีเรียจะถูกดูดซึมโดยลำไส้ใหญ่ ทำให้เหลือความเข้มข้นในอุจจาระเพียงเล็กน้อยเท่านั้น[17]
คุณสมบัติทางโมเลกุลและกลไกการดูดซึม
คุณสมบัติทางฟิสิกส์และเคมีที่สำคัญของบิวทิเรตคือความเป็นกรดอ่อน โดยมีการรายงานและการแตกตัวที่เด่นชัดที่ค่า pH ของลำไส้ใหญ่ตามสรีรวิทยา (5.0–6.5)[20] มีการอธิบายว่าการนำเข้าสู่เซลล์เกิดขึ้นผ่านทั้งการแพร่แบบพาสซีฟในรูปที่ไม่มีประจุ (passive nonionic diffusion) และช่องทางที่อาศัยตัวพา (carrier-mediated pathways)[26] ตัวขนส่งเฉพาะที่ระบุสำหรับบิวทิเรตและ SCFAs อื่นๆ ได้แก่ proton-coupled monocarboxylate transporters (เช่น MCT1/SLC16A1) และ sodium-coupled monocarboxylate transporters (เช่น SMCT1/SLC5A8)[20, 27] นอกจากนี้ ตระกูลตัวขนส่งเพิ่มเติม (MCT4/MCT5; Slc16a3/Slc16a4) และปั๊มขับออกทางด้านอะพิคัล (apical efflux pump) (ABCG2) ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการจัดการบิวทิเรตและโมโนคาร์บอกซิเลตอื่นๆ ของเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้อีกด้วย[27]
การนำไปใช้ในด่านแรกและการปรากฏในระบบหมุนเวียนโลหิตทั่วร่างกาย
ประเด็นทางเภสัชจลนศาสตร์ที่พบซ้ำคือการนำบิวทิเรตไปใช้ประโยชน์อย่างรวดเร็วภายในแกนลำไส้-ตับ (gut–liver axis) การศึกษาเปรียบเทียบสูตรตำรับบิวทิเรตในมนุษย์ฉบับหนึ่งระบุว่า บิวทิเรตที่ถูกดูดซึมจะถูกเมแทบอลิซึมในเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ (เปลี่ยนเป็น acetyl-CoA และเข้าสู่ Krebs cycle เพื่อผลิต ATP) โดยมีเพียงประมาณ ~2% เท่านั้นที่เข้าสู่ระบบไหลเวียนพอร์ทัล (portal circulation) ไปยังตับ ซึ่งจะถูกเมแทบอลิซึมต่อไป[26] ในทำนองเดียวกัน การศึกษาในสุกรระบุว่าบิวทิเรตสามารถถูกดูดซึมจากลำไส้และถูกเมแทบอลิซึมทั้งหมดในเยื่อเมือกลำไส้หรือตับ ทำให้ตรวจพบในระบบหมุนเวียนโลหิตทั่วร่างกายได้ยาก[2] คำอธิบายเหล่านี้ชี้ให้เห็นร่วมกันว่า การวัดระดับในระบบหมุนเวียนโลหิตทั่วร่างกายอาจประเมินค่าการสัมผัสบิวทิเรตในช่องทางเดินอาหาร (luminal exposure) และเมแทบอลิซึมของเซลล์เยื่อบุผิวต่ำกว่าความเป็นจริง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อการปลดปล่อยมุ่งเป้าไปที่ส่วนปลาย (distally) มากกว่าส่วนต้น (proximally)[2, 26]
เภสัชวิทยาเชิงตัวรับและเอพิเจเนติกส์
การส่งสัญญาณของบิวทิเรตไม่ได้จำกัดอยู่เพียงเมแทบอลิซึมของพลังงานเท่านั้น แหล่งข้อมูลหลายแห่งอธิบายว่าบิวทิเรตทำหน้าที่เป็นลิแกนด์สำหรับ GPCRs และเป็นตัวยับยั้ง HDAC ที่ช่วยปรับการแสดงออกของยีนและการอักเสบ[2, 21] นอกจากนี้ บิวทิเรตยังได้รับการอธิบายว่าสามารถเพิ่มการแสดงออกผ่านกลไกเอพิเจเนติกส์ (epigenetically upregulating) ของตัวรับ μ-opioid ในเอกสารงานวิจัยการทดลองในมนุษย์ที่มีภาวะน้ำหนักเกิน/โรคอ้วนที่อภิปรายเกี่ยวกับสมมติฐานเชิงกลไก[21] การศึกษาเชิงกลไกในมะเร็งลำไส้ใหญ่ยังระบุรายละเอียดเพิ่มเติมว่า SCFAs ซึ่งรวมถึงบิวทิเรต จะกระตุ้น FFAR2 ซึ่งจะจับคู่กับ Gi เพื่อยับยั้งการส่งสัญญาณ cAMP และจับคู่กับ Gq เพื่อส่งเสริมการเคลื่อนย้ายแคลเซียม (calcium mobilization) ส่งผลให้เกิดการลดลงในกระบวนการขั้นปลายของการส่งสัญญาณ cAMP–PKA–CREB และส่งผลต่อการแสดงออกของ HDAC นอกจากนี้ยังระบุว่า SCFAs สามารถยับยั้ง class I และ class IIa HDACs ได้[19] แนวคิดเชิงกลไกเหล่านี้ช่วยสนับสนุนความเป็นไปได้ที่บิวทิเรตสามารถทำหน้าที่เป็นทั้งสารเมแทบอไลต์และโมเลกุลส่งสัญญาณ โดยส่งผลลัพธ์ในขั้นปลายที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางประสาทและภูมิคุ้มกัน (neural and immune pathways) ที่มีบทบาทในการปรับแกนลำไส้-สมอง (gut–brain modulation)[3, 12]
พฤติกรรมทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ขึ้นกับสูตรตำรับ
เนื่องจากเกลือบิวทิเรตอิสระอาจถูกดูดซึมตั้งแต่ระยะแรก หลักฐานหลายชิ้นจึงเน้นย้ำถึงความสำคัญของยาต้นแบบ (prodrug) หรือการนำส่งแบบปกป้อง (protected delivery) การทดลองเปรียบเทียบผลิตภัณฑ์บิวทิเรตในมนุษย์รายงานว่า การปรากฏในพลาสมาของ tributyrin (ยาต้นแบบไตรกลีเซอไรด์ของบิวทิเรต) ต่ำกว่า sodium butyrate และ lysine butyrate อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งน่าจะเกิดจากความจำเป็นในการตัดพันธะด้วยเอนไซม์ (enzymatic cleavage) ที่ทำให้การปลดปล่อยจาก tributyrin ล่าช้าหรือลดลง[26] ในขณะเดียวกัน การศึกษาแบบสลับกลุ่ม (crossover study) ในมนุษย์ที่มีภาวะน้ำหนักเกิน/โรคอ้วน โดยใช้ไตรกลีเซอไรด์ที่อุดมด้วยบิวทิเรตและ hexanoate ได้แสดงหลักฐานการย่อยในหลอดทดลอง (in vitro digestion) ว่าการทำเอสเทอริฟิเคชันของ SCFAs (esterifying SCFAs) ให้อยู่ในรูปแบบไตรกลีเซอไรด์บางชนิดสามารถลดการปลดปล่อยในกระเพาะอาหารได้อย่างเด่นชัด (เช่น ปลดปล่อย ~14% ในส่วนกระเพาะอาหาร โดยอีก ~86% ยังคงอยู่ในรูปเอสเทอร์สำหรับสูตรตำรับหนึ่ง)[21] อย่างไรก็ตาม สารผสมไตรกลีเซอไรด์ทางเลือกอื่นๆ อาจเกิดการตัดพันธะในกระเพาะอาหารอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งจะปลดปล่อยกรดส่วนใหญ่ออกมาในรูปอิสระจากกระเพาะอาหาร[21] ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันเหล่านี้เน้นย้ำว่า ไม่ใช่ทุกกลยุทธ์ "ยาต้นแบบ (prodrug)" หรือการทำเอสเทอร์จะเทียบเท่ากันในการชะลอการปลดปล่อยในส่วนต้น และเคมีของสูตรตำรับรวมถึงวิทยาศาสตร์เอนไซม์ (enzymology) เป็นสิ่งกำหนดตำแหน่งที่บิวทิเรตซึ่งออกฤทธิ์ทางชีวภาพจะถูกปลดปล่อยออกมา[21]
การย่อยสลายในกระเพาะอาหารและการดูดซึมก่อนเวลาอันควร
อุปสรรคสำคัญในการนำส่งเป้าหมายไปยังลำไส้ใหญ่คือการที่ SCFA ที่ไม่ได้รับการปกป้องสามารถปรากฏในกระแสเลือดส่วนปลายได้อย่างรวดเร็วหลังการรับประทานทางปาก การศึกษาการเสริมอาหารในมนุษย์เกี่ยวกับโปรไฟล์ SCFA ในซีรัมระบุว่า การเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของความเข้มข้นของ SCFA ในระบบหมุนเวียนโลหิตนั้น มีความเป็นไปได้สูงที่จะอธิบายได้ด้วยการดูดซึมแบบแพสซีฟจากกระเพาะอาหาร[5] แหล่งข้อมูลเดียวกันให้เหตุผลว่า สารในแคปซูลน่าจะเข้าสู่ของเหลวในกระเพาะอาหารภายในเวลา ~30 minutes หลังการรับประทาน โดยพิจารณาจากเวลาที่คาดว่าจะใช้ในการเคลื่อนผ่านกระเพาะอาหารและสูตรตำรับของแคปซูล[5] นอกจากนี้ยังระบุว่าเนื่องจาก SCFA มี โมเลกุลของ SCFA ที่รับประทานเข้าไปส่วนใหญ่จะอยู่ในรูปแบบที่ไม่แตกตัว (nonionic) และละลายในไขมันได้ ซึ่งสามารถผ่านเยื่อบุผิวของกระเพาะอาหารได้[5] การผสมผสานระหว่างการแตกตัว/การสัมผัสที่รวดเร็ว และการแพร่แบบไม่แตกตัว (nonionic diffusion) ที่เหมาะสมนี้ ได้ให้กลไกพื้นฐานที่อธิบายว่าเหตุใดการให้ขนาดสาร SCFA แบบปลดปล่อยทันที (immediate-release) จึงอาจไม่สามารถส่งสัญญาณลูมินัลที่มีนัยสำคัญไปยังลำไส้ส่วนปลายหรือลำไส้ใหญ่ได้[5]
เพื่อให้สอดคล้องกับแนวคิดนี้ การทบทวนทางคลินิกเกี่ยวกับ sodium butyrate และรูปแบบไมโครเอนแคปซูเลทเน้นย้ำว่า การบริหารโดยการรับประทานของตำรับเกลือกรดบิวทิริกบางชนิดไม่สามารถนำส่งในปริมาณที่เหมาะสมไปยังลำไส้ใหญ่ได้ เนื่องจาก butyrate แอนไอออนจะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้นหลังจากถูกปลดปล่อย[7] การทบทวนอีกฉบับหนึ่งระบุในทำนองเดียวกันว่า กรดบิวทิริกที่รับประทานทางปากจะถูกดูดซึมและเผาผลาญอย่างรวดเร็วในทางเดินอาหารส่วนต้น และควรเลือกรูปแบบผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่สามารถรับประกันการนำส่งไปยังลำไส้ส่วนปลายได้[6] ในแบบจำลองการผลิตสัตว์ นักวิจัยตั้งข้อสังเกตว่า butyrate ที่ให้ทางปากจะถูกดูดซึมและเผาผลาญอย่างรวดเร็วตลอดทั่วทางเดินอาหาร ซึ่งจำกัดการนำส่งไปยังลำไส้ส่วนท้าย[28]
ผลกระทบต่อการนำส่ง SCFA ที่มุ่งเป้าหมายไปยังเส้นประสาทเวกัสมีสองประการ ประการแรก การดูดซึมก่อนเวลาอันควรจะเปลี่ยนตำแหน่งทางกายวิภาคของการจับกับตัวรับ โดยแทนที่จะกระตุ้นตัวรับที่เยื่อเมือกลำไส้ใหญ่และวงจรประสาทเอนเทอริก/เวกัสที่มีต้นกำเนิดจากส่วนปลาย การสัมผัสสารกลับอาจไปกระจุกตัวอยู่ในกระเพาะอาหารหรือลำไส้เล็กส่วนต้นแทน[5, 7] ประการที่สอง การดูดซึมที่เร็วเกินไปสามารถบั่นทอนการตอบสนองของระบบต่อมไร้ท่อที่คาดหวังจากการกระตุ้น L-cell ส่วนปลาย โดยการศึกษาเมแทบอลิซึมของสมองหมูระบุอย่างชัดเจนว่า butyrate อาจไม่เคยเข้าถึง L-cells เลย แต่กลับถูกดูดซึมในระดับกระเพาะอาหารแทน ซึ่งอาจอธิบายถึงการที่ไม่มีการเพิ่มขึ้นของ GLP-1 ในพลาสมา[2] ข้อสังเกตเหล่านี้สนับสนุนสมมติฐานด้านสูตรตำรับที่ว่า การปกป้อง butyrate จากการปลดปล่อยก่อนกำหนดเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อทดสอบ และอาจรวมถึงการนำกลไกการส่งสัญญาณระหว่างลำไส้ส่วนปลายและสมองมาใช้ประโยชน์[2, 7]
ความล้มเหลวทางด้านประสาทสัมผัส
โปรไฟล์ทางประสาทสัมผัสของ butyrate ได้รับการระบุอย่างสม่ำเสมอว่าเป็นอุปสรรคในทางปฏิบัติสำหรับการรับประทานอย่างต่อเนื่องในระยะยาว บทวิจารณ์เกี่ยวกับโรคอ้วน/IBD/การตั้งครรภ์/มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระบุว่า butyric acid เป็นของเหลวที่มีลักษณะคล้ายน้ำมันและมีกลิ่นอันไม่พึงประสงค์ของเนยหืน ในขณะที่ sodium butyrate มีกลิ่นที่เบาบางกว่าและมีความคงตัวสูงกว่า แต่ก็ยังคงมีความท้าทายในด้านประสาทสัมผัส[6] บทวิจารณ์ทางคลินิกที่เน้นไปที่ sodium butyrate เน้นย้ำว่ารสชาติที่ไม่พึงประสงค์และกลิ่นเนยหืนทำให้มีความจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องใช้รูปแบบที่มีการปกป้อง (protected forms) เพื่อปรับปรุงการยอมรับและความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วย[7] ในการศึกษาการเสริม SCFA ในมนุษย์ ผู้เข้าร่วมวิจัยรายงานว่าได้รับรสชาติและกลิ่นที่ไม่พึงประสงค์เล็กน้อยซึ่งเกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร butyrate และขนาดแคปซูลที่ใหญ่ที่ใช้นั้นทำให้เกิดความรู้สึกไม่สบายคอในการกลืนในระดับเล็กน้อยถึงปานกลางสำหรับผู้เข้าร่วมวิจัยส่วนใหญ่[5] การศึกษาเปรียบเทียบทางเภสัชจลนศาสตร์ได้ตั้งข้อสังเกตในทำนองเดียวกันเกี่ยวกับความกังวลในทางปฏิบัติว่า ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร butyrate บางชนิดส่งกลิ่นและรสชาติที่ไม่พึงประสงค์ ซึ่งก่อให้เกิดความท้าทายต่อความร่วมมือในการรับประทานยา[26]
ดังนั้น การกลบกลิ่นและรสชาติจึงไม่ใช่ข้อพิจารณาเพื่อความสวยงามภายนอก แต่เป็นข้อกำหนดที่จำเป็นเพื่อให้ร่างกายได้รับสารในปริมาณที่เพียงพอในโปรโตคอลการรักษาอย่างต่อเนื่อง การศึกษาโปรดรักประเภท polymeric micelle เน้นย้ำถึงความยืดเยื้อของปัญหานี้โดยระบุว่า butyrate แม้จะมีการเคลือบ enteric coating หรือการทำ encapsulation ก็ยังมีกลิ่นและรสชาติที่เหม็นและติดทนนาน[25] ในขณะเดียวกันก็รายงานว่าสูตรตำรับโพลีเมอร์ของพวกเขาสามารถกลบกลิ่นและรสชาติได้ พร้อมทั้งทำหน้าที่เป็นตัวพา (carrier) ที่ปลดปล่อย butyrate ออกมาอย่างช้าๆ ตลอดการเคลื่อนตัวผ่านระบบ GI[25] กลยุทธ์ microencapsulation สำหรับ tributyrin (แหล่งของ butyrate) ระบุว่าความจำเป็นในการบรรเทาคุณลักษณะทางประสาทสัมผัสที่ไม่พึงประสงค์และลักษณะกลิ่นที่ไม่ดีนั้น เป็นปัจจัยผลักดันหลักสำหรับการวิจัยการห่อหุ้มและการเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการผลิต[29, 30] เมื่อพิจารณาร่วมกัน แหล่งข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการยอมรับของผู้ป่วยและการพิจารณาด้านความสามารถในการผลิตนั้นมีความเชื่อมโยงเชิงโครงสร้างกับเภสัชจลนศาสตร์: สูตรตำรับที่ลดการระเหยและการรับรู้ทางประสาทสัมผัสยังสามารถลดการปลดปล่อยก่อนเวลาอันควร และเลื่อนการส่งผ่านสารไปยังส่วนปลายของระบบทางเดินอาหารได้[7, 24]
เทคโนโลยีการเคลือบป้องกันกรด
การเคลือบป้องกันกรดและการเคลือบที่มีเป้าหมายเฉพาะที่ลำไส้ใหญ่พยายามใช้ประโยชน์จากความแตกต่างของค่า pH ตลอดระบบทางเดินอาหาร การทบทวนวรรณกรรมที่ทันสมัยเกี่ยวกับการเคลือบป้องกันกรดสำหรับการนำส่งยาไปยังลำไส้ใหญ่ระบุว่า polymethacrylates ที่มีเกณฑ์การละลายที่ขึ้นกับค่า pH ในช่วง pH 6.0 ถึง 7.0 ส่วนใหญ่จะใช้เป็นสารเคลือบเพื่อปกป้องแกนยาจากสิ่งบรรจุในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็ก โดยอ้างถึง Eudragit® S, Eudragit® L และ Eudragit® FS เป็นแบรนด์ทั่วไป[9] การทบทวนวรรณกรรมอีกฉบับเกี่ยวกับระบบนำส่งยาทางปากที่มีเป้าหมายเฉพาะที่ลำไส้ใหญ่อธิบายว่า การรวมยาเข้ากับพอลิเมอร์ที่ไวต่อค่า pH สามารถปกป้องสารออกฤทธิ์จากสภาวะที่เป็นกรดในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้นได้ โดยพอลิเมอร์จะย่อยสลายในค่า pH ที่เป็นด่างมากขึ้นของลำไส้เล็กส่วนปลาย เพื่อให้สามารถนำส่งยาเป้าหมายไปยังลำไส้ใหญ่ได้[31] นอกจากนี้ยังระบุด้วยว่า พอลิเมอร์ที่มีพื้นฐานจาก methacrylic-acid (Eudragit®) และสารเคลือบ polymethacrylate เช่น Eudragit® L และ Eudragit® S มีการใช้งานบ่อยครั้งและสามารถนำมาผสมกันในอัตราส่วนต่างๆ เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการละลาย[31]
ตัวอย่างพอลิเมอร์และเกณฑ์การละลาย
หลักฐานในชุดข้อมูลสนับสนุนข้อกล่าวอ้างเฉพาะเกี่ยวกับพอลิเมอร์ดังต่อไปนี้ ประการแรก Eudragit S100 ได้รับการอธิบายว่าเป็นโคพอลิเมอร์ประจุลบของ methacrylic acid และ methyl methacrylate ที่มีอัตราส่วนของหมู่คาร์บอกซิลอิสระต่อหมู่เอสเทอร์ประมาณ 1:2 และมีเกณฑ์ pH ในการละลายสูงกว่า 7.2 เล็กน้อย[8] ในการศึกษาไมโครสเฟียร์ของ mesalamine ที่มีเป้าหมายเฉพาะที่ลำไส้ใหญ่ ไมโครสเฟียร์ถูกเคลือบด้วย Eudragit S100 เพื่อป้องกันการปลดปล่อยยาในกระเพาะอาหาร[8] และตำรับยานี้แสดงให้เห็นว่าไม่มีการปลดปล่อยยาในของเหลวเลียนแบบกระเพาะอาหาร มีการปลดปล่อยยาในปริมาณที่น้อยมากในของเหลวเลียนแบบลำไส้ และมีการปลดปล่อยยาสูงสุดในสภาวะแวดล้อมจำลองของลำไส้ใหญ่[8] ประการที่สอง สำหรับการนำส่งลิโพโซมไปยังลำไส้ใหญ่ สารเคลือบ ES100 (Eudragit S100) ได้รับการอธิบายว่ามีเกณฑ์การละลายที่ pH 7 ทำให้ไม่ละลายในค่า pH ที่ต่ำกว่าในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนบน ในขณะที่ยอมให้มีการปลดปล่อยยาที่รอยต่อระหว่างลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ซึ่งมีค่า pH อยู่ที่ 7[32] ประการที่สาม การทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับพอลิเมอร์ที่ตอบสนองต่อค่า pH ในวงกว้างระบุว่า สารเคลือบพอลิเมอร์จะไม่ได้รับผลกระทบจากกรดในกระเพาะอาหาร แต่จะแตกตัวเป็นไอออนและย่อยสลายเมื่ออยู่เหนือเกณฑ์ pH เฉพาะ และความสามารถในการละลายของพอลิเมอร์จะต่ำในสภาวะแวดล้อมที่เป็นกรด แต่จะเพิ่มขึ้นเมื่อค่า pH สูงขึ้น[33]
ความแปรปรวนของ pH ในระบบทางเดินอาหารและข้อจำกัดของการกำหนดเป้าหมายที่ลำไส้ใหญ่
ข้อจำกัดที่สำคัญในทางปฏิบัติคือความแปรปรวนของค่า pH ในระบบทางเดินอาหารระหว่างบุคคลและในแต่ละส่วนของทางเดินอาหาร การทบทวนวรรณกรรมที่ทันสมัยเกี่ยวกับการเคลือบป้องกันกรดรายงานว่า พบค่า pH ที่เป็นกรดในลำไส้ใหญ่ส่วนขวาของผู้ทดลองที่มีสุขภาพดีในการศึกษาทางรังสีโทรมาตร[9] และอธิบายว่าการลดลงของค่า pH เกิดจากการสะสมของกรดไขมันสายสั้น (SCFA) ในกระเปาะลำไส้ใหญ่และลำไส้ใหญ่ส่วนต้นอันเนื่องมาจากกิจกรรมการหมักของแบคทีเรีย[9] ซึ่งสิ่งนี้เกี่ยวข้องโดยตรงกับการนำส่ง SCFA เนื่องจากตัวสารออกฤทธิ์ที่นำส่ง (butyrate และ SCFA อื่นๆ) อาจส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของค่า pH ในบริเวณนั้น ซึ่งอาจเปลี่ยนไดนามิกการละลายของพอลิเมอร์ที่เคลือบป้องกันกรด และอาจส่งผลต่อตำแหน่งที่มีการปลดปล่อยยาได้[9] การทบทวนวรรณกรรมฉบับเดียวกันนี้ระบุว่า ความน่าเชื่อถือของตำรับยาที่ขึ้นกับค่า pH ได้รับการตั้งคำถามซ้ำแล้วซ้ำเล่าในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา[9]
การทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับการนำส่งยาไปยังลำไส้ใหญ่โดยอาศัยเวลาในทำนองเดียวกันระบุว่า ตำรับยาที่ขึ้นกับค่า pH ซึ่งอาศัยการเพิ่มขึ้นของค่า pH ทีละน้อยจากกระเพาะอาหารไปยังลำไส้ใหญ่นั้นต้องเผชิญกับความไม่สม่ำเสมอ เนื่องจากค่า pH สามารถเพิ่มขึ้นสูงกว่า 7 ในลำไส้เล็กส่วนปลาย ตามด้วยการลดลงอย่างรวดเร็วเหลือประมาณ 6.4 ในกระเปาะลำไส้ใหญ่ และจากนั้นจึงค่อยๆ เพิ่มขึ้นอย่างช้าๆ ในทิศทางออกจากปาก (aboral)[34] ข้อมูลเหล่านี้กระตุ้นให้เกิดการพัฒนาแนวทางแบบผสมผสานที่รวมตัวกระตุ้นค่า pH เข้ากับการเคลือบแบบขึ้นกับเวลาหรือการเคลือบหลายชั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีเป้าหมายไปยังบริเวณลำไส้ใหญ่เฉพาะส่วนภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาที่แปรปรวน[9, 34]
การเคลือบแบบผสมเพื่อขยายช่วงการปลดปล่อยยา
แหล่งข้อมูลหลายแหล่งสนับสนุนโดยตรงในการรวมโคพอลิเมอร์ของ methacrylic acid เพื่อปรับการละลายให้สอดคล้องกับช่วง pH การศึกษาเกี่ยวกับการเคลือบยาเม็ด mesalazine ด้วยส่วนผสมที่หลากหลายของ Eudragit L100 และ Eudragit S100 แสดงให้เห็นว่า การปลดปล่อยยาสามารถควบคุมได้โดยการเปลี่ยนอัตราส่วน L100:S100 ภายในช่วง pH 6.0–7.0 และสารเคลือบแบบผสมสามารถเอาชนะปัญหาความแปรปรวนสูงของ pH ในระบบทางเดินอาหารระหว่างบุคคลได้ นอกจากนี้ยังระบุอีกว่า ระบบผสมดังกล่าวมีประสิทธิภาพเหนือกว่าการใช้พอลิเมอร์ชนิดใดชนิดหนึ่งเพียงอย่างเดียวสำหรับการกำหนดเป้าหมายที่ลำไส้ใหญ่[35] การศึกษาตำรับยาเม็ดเล็กที่เกี่ยวข้องได้อธิบายถึงการรวมกันของพอลิเมอร์ที่ขึ้นกับค่า pH (Eudragit S100 และ L100) ร่วมกับพอลิเมอร์ที่ขึ้นกับเวลา (Eudragit RS) เพื่อควบคุมการปลดปล่อยยาในลำไส้ใหญ่ผ่านตัวกลางการละลายต่างๆ (pH 1.2, 6.5, 6.8, 7.2) โดยรายงานว่าการปลดปล่อยยาในลำไส้ใหญ่สามารถควบคุมได้โดยการเติม Eudragit RS ลงในพอลิเมอร์ที่ขึ้นกับค่า pH[36] การศึกษาเหล่านี้ให้หลักการออกแบบตำรับสำหรับสารออกฤทธิ์ที่นำส่งที่เป็น SCFA นั่นคือ โปรไฟล์การละลายที่กว้างขึ้นและระยะเวลาหน่วง (time-lag) สามารถลดการปลดปล่อยยาก่อนกำหนดในลำไส้เล็กส่วนปลาย ในขณะที่ยังคงยอมให้มีการนำส่งยาไปยังลำไส้ใหญ่ภายใต้สภาวะ pH ที่แปรปรวนได้[35, 36]
แนวทางการทำ Microencapsulation
เทคโนโลยี Microencapsulation ได้รับการนำเสนอในแหล่งข้อมูลหลายแห่งว่าเป็นกลยุทธ์ที่ใช้งานได้จริงในการ (i) ปกป้อง butyrate จากการปลดปล่อย/การดูดซึมก่อนเวลาอันควร และ (ii) กลบกลิ่นและรสชาติของสาร บทความปริทัศน์ของสเปนเกี่ยวกับ butyrate ในภาวะโรคทางเดินอาหารระบุว่า microencapsulation ไม่เพียงแต่ช่วยเอาชนะลักษณะทางประสาทสัมผัส (organoleptic characteristics) ที่ไม่พึงประสงค์ของ tributyrin เท่านั้น แต่ยังช่วยในการพัฒนาสูตรตำรับให้อยู่ในรูปของแกรนูล (granulate) ซึ่งช่วยให้สามารถบริหารยาทางปากวันละครั้งและส่งเสริมความสม่ำเสมอในการรักษาของผู้ป่วย (therapeutic adherence) ที่ดีขึ้น[24] ในทำนองเดียวกัน บทความปริทัศน์ทางคลินิกของ sodium butyrate ชี้ให้เห็นว่า microencapsulation สามารถช่วยในการควบคุมการปลดปล่อย (controlled release) ของ sodium butyrate ในส่วนต่างๆ ของระบบทางเดินอาหาร โดยเน้นการปลดปล่อยในลำไส้เล็กส่วนปลายและลำไส้ใหญ่ ซึ่งเป็นการกำหนดตำแหน่งของแนวทางนี้อย่างชัดเจนเพื่อเป็นแนวทางแก้ไขข้อจำกัดด้านการดูดซึมที่รวดเร็วและความน่ารับประทาน[7] บทความปริทัศน์อีกฉบับหนึ่งอธิบายถึง "วิธีการที่มีประสิทธิภาพ" โดยใช้ microencapsulation ที่ห่อหุ้มโมเลกุลของ sodium butyrate ไว้ใน lipid microbeads ซึ่งบรรจุในแคปซูลเจล และระบุว่ายาสูตรเตรียมเหล่านี้ควรรับประทานหลังอาหารจะดีที่สุด ซึ่งเป็นช่วงที่การหลั่งเอนไซม์ lipase จากตับอ่อนเพิ่มขึ้น และจะค่อยๆ ปลดปล่อย butyric acid ออกจาก microbeads[6]
ระบบหลายอนุภาค (Multiparticulates), เม็ดบีด (Beads) และแกนที่ได้รับการปกป้อง (Protected cores)
แม้แต่นอกบริบทของมนุษย์ เม็ดบีดควบคุมการปลดปล่อย (controlled-release beads) ก็เป็นหลักฐานโดยตรงที่แสดงว่าระบบที่ได้รับการปกป้องสามารถทนต่อสภาวะในกระเพาะอาหารได้ การศึกษาแบบ in vitro/in vivo ของ calcium [1-(14)C]butyrate รายงานว่าเม็ดบีดที่ได้รับการปกป้องปลดปล่อย radiocarbon เพียง 3.4 ± 0.2% ลงใน gastric fluid หลังจากผ่านการบ่มเป็นเวลา 2 ชั่วโมง และหลังจากการจำลองลำดับขั้นตอนจากกระเพาะอาหารไปยังลำไส้ การปลดปล่อยทั้งหมดอยู่ที่ 17.4 ± 0.8%[37] ในการศึกษาแบบ in vivo การปลดปล่อย (14)CO2 ทางลมหายใจขึ้นสู่จุดสูงสุดที่ 1.5 ชั่วโมงสำหรับ butyrate ที่ไม่ได้รับการปกป้อง แต่ขึ้นสู่จุดสูงสุดที่ 4 ชั่วโมงสำหรับเม็ดบีดที่ได้รับการปกป้อง ซึ่งบ่งชี้ถึงการดูดซึม/การเกิดออกซิเดชันที่ล่าช้าออกไป ซึ่งสอดคล้องกับการนำส่งไปยังลำไส้ที่ยาวนานขึ้น[38] แม้ว่าแบบจำลองนี้จะใช้ในไก่กระทง (broiler chicks) แต่ก็ให้การสนับสนุนทางกลไกที่ว่าการเคลือบ/การปกป้องสามารถเปลี่ยนเวลาของการออกฤทธิ์ของ butyrate ไปยังทางเดินอาหารส่วนปลายได้[38]
โครงสร้างลิปิดเมทริกซ์ (Lipid matrices) และไมโครแคปซูลเคลือบโพลีเมอร์
Lipid matrices มักถูกกล่าวถึงในฐานะเกราะป้องกัน การศึกษาในหนูที่อ้วนจากการเหนี่ยวนำด้วยอาหารระบุว่า การทำ microencapsulation ใน lipid matrices ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อปกป้อง SCFAs จากการย่อยในลำไส้ส่วนต้น และมุ่งเป้าการปลดปล่อยไปยังลำไส้ใหญ่[22] โดยเปรียบเทียบอย่างชัดเจนระหว่างผลิตภัณฑ์ที่ผ่านกระบวนการ microencapsulation ซึ่งคาดว่าจะค่อยๆ ปลดปล่อย SCFAs ใน lower GI tract กับ sodium butyrate ที่ไม่ได้ผ่านการห่อหุ้ม[22] ในแบบจำลองการติดเชื้อในไก่ sodium butyrate ที่ผ่านการทำ microencapsulation ถูกอธิบายว่าเคลือบด้วย "สารโพลีเมอร์สำหรับเคลือบในลำไส้ (polymer enteral material)" โดยมีส่วนประกอบของ sodium butyrate 40% ด้วยเหตุผลที่ว่าการชะลอการปลดปล่อยในลำไส้จะช่วยลดการดูดซึมในลำไส้เล็กและเพิ่มการนำส่งไปยังลำไส้ใหญ่ นอกจากนี้การศึกษายังรายงานประสิทธิภาพที่เหนือกว่าเมื่อเทียบกับ sodium butyrate ที่ไม่ได้ผ่านการห่อหุ้มในปริมาณการเสริมที่เท่ากัน[28]
พอลิเมอริกโปรดรักไมเซลล์ (Polymeric prodrug micelles) ทางเลือกใหม่นอกเหนือจากการเคลือบในลำไส้แบบดั้งเดิม
แนวทางหนึ่งที่มีความแตกต่างและมีกลไกที่ชัดเจนคือการใช้ butyrate-prodrug polymeric micelles ในกลยุทธ์นี้ butyrate จะถูกเชื่อมต่อกับสายโซ่โพลีเมอร์ที่สร้างไมเซลล์ผ่าน ester bonds ซึ่งช่วยให้เกิด hydrolysis โดย digestive esterases และควบคุมการปลดปล่อยในทางเดินอาหาร[25] ผู้เขียนได้ตรวจสอบการปลดปล่อยสารในของเหลวในกระเพาะอาหารและลำไส้จำลอง และรายงานว่ามีการปลดปล่อย butyrate ในปริมาณที่น้อยมากใน simulated gastric fluid เป็นเวลาหลายชั่วโมง โดยมีการปลดปล่อยอย่างช้าๆ และต่อเนื่องยาวนานหลายสัปดาห์ ในขณะที่ใน simulated intestinal fluid ที่มีความเข้มข้นของ pancreatin esterase สูง ไมเซลล์จะปลดปล่อย butyrate ส่วนใหญ่ออกมาภายในไม่กี่นาที[25] นอกจากนี้พวกเขายังระบุว่าสูตรตำรับโพลีเมอร์ที่จับคู่กับ butyrate (butyrate-conjugated polymer) จะปลดปล่อย butyrate ในส่วนเฉพาะของ lower GI tract ซึ่งแตกต่างจาก sodium butyrate ซึ่งส่วนใหญ่จะถูกดูดซึมในกระเพาะอาหาร[25] นอกเหนือจาก pharmacokinetics แล้ว พวกเขายังระบุอย่างชัดเจนว่าสูตรตำรับโพลีเมอร์ช่วยกลบกลิ่นและรสชาติของ butyrate และทำหน้าที่เป็นตัวพาเพื่อปลดปล่อย butyrate เมื่อเวลาผ่านไปในขณะที่ไมเซลล์เคลื่อนผ่านระบบทางเดินอาหาร[25]
แนวทางการพัฒนาเปลือกแคปซูลและระบบชะลอการปลดปล่อย (Delayed release systems)
การชะลอการปลดปล่อย (Delayed-release) ยังสามารถเกิดขึ้นได้ที่ระดับของเปลือกแคปซูล (capsule-shell) หรือรูปแบบแคปซูลซ้อนแคปซูล (capsule-in-capsule) การประเมินแบบ in vitro ของแคปซูลนำส่งเป้าหมาย (พัฒนาขึ้นเพื่อปกป้อง pancreatin) ระบุว่า DRcaps® ประกอบด้วย HPMC และ gellan gum ผสมกัน และสนับสนุนการชะลอการปลดปล่อยในลำไส้เล็ก[39] การศึกษาเดียวกันระบุว่าการเติม gellan gum ในแคปซูล DR จะช่วยปกป้อง HPMC ไม่ให้สลายตัวในสภาวะที่มี pH ต่ำของกระเพาะอาหาร ช่วยให้แคปซูลที่สมบูรณ์สามารถเคลื่อนผ่านไปยังลำไส้ได้[39] แม้ว่างานวิจัยนี้จะเน้นไปที่ pancreatin และใช้การสร้าง butyrate จาก tributyrin เป็นตัวบ่งชี้การออกฤทธิ์ แต่ก็ให้หลักฐานที่สามารถนำไปประยุกต์ใช้ได้ทั่วไปว่า การเลือกใช้วัสดุเปลือกแคปซูลสามารถนำมาใช้เพื่อป้องกันการสลายตัวก่อนเวลาอันควรในสภาวะที่เป็นกรดของกระเพาะอาหาร และช่วยรักษาความสมบูรณ์ของสารสำคัญ (payload) ไว้ได้จนถึงระยะหลัง[39]
ตารางเปรียบเทียบ
ตารางด้านล่างนี้ได้รวบรวมกลยุทธ์การนำส่งสารแบบได้รับการปกป้อง (protected-delivery) ที่อธิบายไว้ในแหล่งข้อมูลที่จัดหาให้ โดยเน้นที่บริเวณเป้าหมาย หลักฐานการทนทานต่อกรดในกระเพาะอาหาร และผลกระทบต่อการยอมรับของผู้ใช้
| กลยุทธ์ | กลไกการปกป้องและตัวกระตุ้น | หลักฐานการลดการปลดปล่อยในกระเพาะอาหารหรือการปรากฏของสารที่ล่าช้า | ประโยชน์ด้านการยอมรับของผู้ใช้ | แหล่งข้อมูลที่เป็นตัวแทน |
|---|---|---|---|---|
| การเคลือบในลำไส้ด้วย polymethacrylate ที่ตอบสนองต่อ pH (Eudragit) | ไม่ละลายที่ pH ต่ำ ละลายได้เมื่อสูงกว่าเกณฑ์ของโพลีเมอร์ (มักอยู่ในช่วง ~pH 6–7 โดย S100 จะสูงกว่า 7.2 เล็กน้อย) ช่วยให้สามารถปลดปล่อยใน ileum/colon ได้[8, 9] | chitosan microspheres ที่เคลือบด้วย Eudragit S100 ไม่แสดงการปลดปล่อยใน simulated gastric fluid และปลดปล่อยสูงสุดในสภาวะ colonic environment[8] | ทางอ้อม ผ่านการกักเก็บ payload/กลิ่นด้วยชั้นเคลือบปกป้อง (ไม่ได้มีการทดสอบอย่างชัดเจนเสมอไป) | Mesalamine microspheres ที่เคลือบด้วย S100[8]; บทความปริทัศน์ทั่วไปเกี่ยวกับการเคลือบ[9] |
| การเคลือบผิวร่วมแบบขึ้นกับ pH + เวลา | ผสมโพลีเมอร์ที่ขึ้นกับ pH (L100/S100) และโพลีเมอร์ที่ขึ้นกับเวลา (RS) เพื่อปรับ lag time และขยายขีดความสามารถในการรองรับความผันผวนของ pH ให้กว้างขึ้น[35, 36] | การทดสอบการละลาย (dissolution) ในอาหารเลี้ยงเชื้อที่มีระดับ pH ไล่ตามลำดับแสดงให้เห็นถึง lag time/การปลดปล่อยที่สามารถปรับแต่งได้ โดยระบบผสมผสานสามารถแก้ปัญหาความแปรปรวนของ pH ได้[35, 36] | ทางอ้อม ผ่านการชะลอการปลดปล่อยและลดการสัมผัสกับสารก่อนเวลาอันควร | การปรับสัดส่วน L100/S100[35]; การเติม RS เพื่อควบคุมการปลดปล่อยในลำไส้ใหญ่[36] |
| Microencapsulation ใน lipid-matrix | lipid matrix ช่วยปกป้อง SCFAs จากการย่อยในระบบทางเดินอาหารส่วนต้น และมุ่งเป้าการปลดปล่อยใน lower-GI tract[22] | การทำ Microencapsulation ช่วยลดการดูดซึมในทางเดินอาหารส่วนต้น และเพิ่มการนำส่งไปยัง colon[28] | สามารถลดกลิ่น/รสชาติ และปรับปรุงการจัดการสารได้ขึ้นอยู่กับการออกแบบสูตรตำรับ[7, 24] | บทความปริทัศน์เกี่ยวกับ microencapsulated SB[7]; การศึกษา MS-SB ในไก่[28] |
| Protected beads (ระบบหลายอนุภาค) | โครงสร้างการห่อหุ้ม/protected bead ช่วยชะลอการละลาย (dissolution) | protected calcium [1-(14)C]butyrate beads ปลดปล่อยสาร 3.4% ลงใน gastric fluid หลังจากผ่านไป 2 ชั่วโมง[37]; ชะลอระดับสูงสุดของ (14)CO2 ใน vivo ไปที่ 4 ชั่วโมง เทียบกับ 1.5 ชั่วโมงในกลุ่มที่ไม่ได้รับการปกป้อง[38] | ไม่มีการประเมินโดยตรง | การศึกษาเกี่ยวกับ protected beads[37, 38] |
| Polymeric butyrate-prodrug micelles | พันธะโคเวเลนต์เอสเทอร์ (covalent ester linkage) ปลดปล่อยน้อยมากใน gastric fluid ปลดปล่อยอย่างรวดเร็วในลำไส้โดยมี esterase เป็นตัวกระตุ้น ออกแบบมาสำหรับการนำส่งใน lower-GI tract[25] | การปลดปล่อยน้อยมากใน simulated gastric fluid ปลดปล่อยอย่างรวดเร็วใน simulated intestinal fluid ที่มี pancreatin[25] | กลบกลิ่น/รสชาติอย่างชัดเจนด้วยสูตรตำรับโพลีเมอร์[25] | Butyrate-prodrug micelles[25] |
กลไกการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส
รากฐานเชิงกลไกสำหรับการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัสผ่าน SCFA (“SCFA-driven vagal stimulation”) ได้รับการสนับสนุนจากหลักฐานที่สอดคล้องกันว่า SCFAs สามารถกระตุ้นวิถีประสาทนำเข้า (afferent neural pathways) และเหนี่ยวนำให้เกิดการกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลางในส่วนปลายน้ำ (downstream central activation) ได้ การทบทวนวรรณกรรมในมุมมองกว้างระบุอย่างชัดเจนว่า นอกเหนือจากผลต่อการหลั่งฮอร์โมนในทางเดินอาหารแล้ว SCFAs ยังกระตุ้นเส้นประสาทเวกัสโดยตรง[3] และได้ยกตัวอย่างว่า butyrate จะเพิ่มอัตราการส่งสัญญาณประสาท (firing rate) ของเซลล์ประสาทนำเข้าของเส้นประสาทเวกัส (vagal afferent neurons) ที่ทำหน้าที่ส่งสัญญาณจากลำไส้ไปยังสมอง[3] นอกจากนี้ยังระบุอีกว่ามีการแสดงออกของ FFAR3 บนใยประสาทนำเข้าของเส้นประสาทเวกัสที่มาจากลำไส้ และการน็อกเอาต์ยีน vagal-FFAR3 (vagal-FFAR3 knockout) จะส่งผลให้พฤติกรรมการกินเปลี่ยนไป และลดประสิทธิภาพการยับยั้งความอยากอาหารโดย propionate[3] การค้นพบเหล่านี้สอดคล้องกับการทบทวนวรรณกรรมอื่น ๆ ที่อธิบายว่า SCFAs เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาท (neuroactive metabolites) ซึ่งมีส่วนร่วมในการสื่อสารระหว่างจุลชีพในลำไส้-ลำไส้-สมอง (microbiota–gut–brain communication) ผ่านวิถีประสาท (vagal), ระบบต่อมไร้ท่อ (GLP-1/PYY) และระบบภูมิคุ้มกัน[16, 40]
การกระตุ้นประสาทนำเข้าโดยตรงที่เชื่อมโยงกับตัวรับ
หลักฐานเชิงลึกที่แสดงว่าตัวรับ SCFA ในลำไส้ใหญ่สามารถขับเคลื่อนการส่งสัญญาณระหว่างลำไส้และสมองได้นั้น ได้มาจากผลการศึกษาทางสรีรวิทยาและคีโมเจเนติกส์ (chemogenetic) การศึกษาหนึ่งในจำนวนนี้รายงานว่า การล้างผ่าน (perfusion) เนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่ด้วย propionate (C3) ส่งผลให้อัตราการส่งสัญญาณประสาทเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการเตรียมเนื้อเยื่อนอกร่างกาย (ex vivo)[10] งานวิจัยชิ้นเดียวกันนี้ระบุว่า การส่งสัญญาณความรู้สึกจากลำไส้ใหญ่ส่วนต้น (proximal colon) ถูกส่งไปยัง nodose ganglia ผ่านเส้นประสาทเวกัส[10] และรายงานว่า สารกระตุ้นจำเพาะต่อ FFA3 (TUG-1907) ช่วยเพิ่มการทำงานของประสาทในเนื้อเยื่อชนิดป่า (wild-type) แต่ไม่พบในเนื้อเยื่อที่ถูกน็อกเอาต์ FFA3 (FFA3 knockout) ซึ่งเป็นการยืนยันบทบาทของ FFA3 ในการเพิ่มการทำงานของเส้นประสาทส่วนปลายจากลำไส้ใหญ่ส่วนต้นเพื่อตอบสนองต่อ SCFAs[10] ในการศึกษาระดับสิ่งมีชีวิต (in vivo) การได้รับ C3 ทางทวารหนัก/ลำไส้ใหญ่ช่วยเพิ่มจำนวนเซลล์ประสาทที่ให้ผลบวกต่อ c-Fos เมื่อเปรียบเทียบกับน้ำเกลือ (saline) ซึ่งบ่งชี้ถึงการกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลางในส่วนปลายน้ำ (ตัวบ่งชี้การทำงานของไขสันหลัง) ที่ถูกเหนี่ยวนำโดยการทำงานของตัวรับ SCFA ในลำไส้ใหญ่[10] คณะผู้เขียนได้สรุปประเด็นนี้ว่า เป็นการสร้างและพิสูจน์ความถูกต้องของแกน SCFA-ลำไส้-สมอง (SCFA–gut–brain axis) ซึ่งการกระตุ้น FFA2/FFA3 ในลำไส้ใหญ่ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของไขสันหลัง[10]
ผลการศึกษาที่สนับสนุนกันได้รับการรายงานในการวิเคราะห์ที่เกี่ยวข้อง โดยเน้นย้ำว่า ตัวรับกรดไขมันสายสั้นที่ถูกกระตุ้นโดยสารก่อฤทธิ์ (agonists) ที่ผ่านเข้าสู่ลำไส้ใหญ่ สามารถกระตุ้นมัดเส้นประสาทนำเข้าในระบบประสาทของลำไส้ (enteric nervous system) และส่งเสริมการกระตุ้นเซลล์ประสาทในระดับ dorsal horn ของไขสันหลัง[41] วิถีประสาทที่กำหนดโดยตัวรับดังกล่าวช่วยเพิ่มความสมเหตุสมผลในการนำไปประยุกต์ใช้จริงของการนำส่งยาไปยังลำไส้ใหญ่ (colonic delivery): หากเป้าหมายการรักษาคือการปรับการทำงานของเส้นประสาทเวกัส/ระบบประสาทส่วนกลาง (vagal/central modulation) การรับประกันว่าสารก่อฤทธิ์จะอยู่เฉพาะในช่องภายในทางเดินอาหาร (lumen) ที่ถูกต้องตามหลักกายวิภาคเพื่อให้เกิดการกระตุ้นตัวรับ จะกลายเป็นข้อจำกัดสำคัญในการพัฒนาสูตรตำรับ[10, 41]
การส่งสัญญาณผ่านระบบต่อมไร้ท่อทางอ้อมผ่าน L-cells
เส้นทางกลไกที่สองคือการถ่ายโอนสัญญาณระบบต่อมไร้ท่อ (endocrine transduction) ผ่านเซลล์ enteroendocrine L-cells ซึ่งได้รับการอธิบายว่ามีความหนาแน่นเป็นพิเศษในระบบทางเดินอาหารส่วนปลาย และทำหน้าที่หลั่ง GLP-1 และ PYY เพื่อตอบสนองต่อสารอาหารและสิ่งกระตุ้นจากแบคทีเรีย รวมถึง SCFAs[11] การศึกษาเกี่ยวกับวงจร FFAR2 ใน L-cells ระบุว่า การกระตุ้น FFAR2 บน enteroendocrine L-cells จะทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการหลั่ง GLP-1 และ PYY ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ได้รับการอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมหลักในการควบคุมความอยากอาหารจากระบบประสาทส่วนกลาง[11] รายงานฉบับเดียวกันระบุว่า butyrate ส่งเสริมการพัฒนาของเซลล์ enteroendocrine ไปสู่ฟีโนไทป์ที่โน้มเอียงไปทาง PYY (PYY-biased phenotype) ผ่านแกน FFAR2–Gi ที่ถูกควบคุมเชิงพื้นที่[42] ซึ่งสนับสนุนกลไกที่การได้รับ butyrate ที่ส่วนปลายอย่างเรื้อรังหรือซ้ำ ๆ สามารถกำหนดรูปแบบความสามารถในการส่งสัญญาณของระบบต่อมไร้ท่อที่บริเวณรอยต่อเยื่อเมือก (mucosal interface)[42]
นอกจากนี้ยังมีหลักฐานเชิงกลไกเกี่ยวกับการหลั่ง GLP-1/PYY ที่เหนี่ยวนำโดย SCFA จากแบบจำลองลำไส้ใหญ่ที่แยกส่วนออกมา (isolated colon models) ในแบบจำลองการล้างผ่านลำไส้ใหญ่ของหนูที่แยกส่วนออกมา การสอดใส่ butyrate ขนาด 100 mM เข้าไปในช่องลำไส้ (luminal infusion) ช่วยเพิ่มการหลั่ง GLP-1 และ PYY อย่างมีนัยสำคัญ[43] ชุดข้อมูลที่เกี่ยวข้องชี้ให้เห็นว่า acetate และ butyrate (แต่ไม่ใช่ propionate) เพิ่มการหลั่ง GLP-1 ในลำไส้ใหญ่ และเพิ่มการหลั่ง PYY ในระดับที่น้อยกว่า หลังจากมีการเพิ่มขึ้นของ cAMP ภายในเซลล์ โดยคณะผู้เขียนเสนอว่า การดูดซึมและกระบวนการเมแทบอลิซึมภายในเซลล์ส่งผลต่ออัตราส่วน ATP/ADP และการลดความต่างศักย์ของเยื่อหุ้มเซลล์ (membrane depolarization) ซึ่งนำไปสู่การหลั่งเปปไทด์ผ่านการกระตุ้นช่อง Ca2+[44] แม้ว่าแบบจำลองเชิงกลไกเหล่านี้จะไม่ได้วัดการส่งสัญญาณของเส้นประสาทเวกัสโดยตรง แต่ก็นำเสนอสิ่งกระตุ้นจากระบบต่อมไร้ท่อต้นน้ำที่มีความสมเหตุสมผล ซึ่งสามารถส่งอิทธิพลต่อวิถีประสาทเวกัสและการควบคุมความอยากอาหารส่วนกลางได้ เมื่อมี SCFAs ปรากฏอยู่ในช่องลำไส้ใหญ่ส่วนปลาย[16, 40]
การส่งสัญญาณประสาทเวกัสที่ควบคุมโดยซีโรโทนิน
เส้นทางที่สามเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณซีโรโทนินจากเซลล์ enterochromaffin การทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างเส้นประสาทเวกัสและซีโรโทนินระบุว่า SCFAs (โดยเฉพาะ butyrate) ในช่องลำไส้จะกระตุ้นการแสดงออกของ Tph1 ในเซลล์ enterochromaffin ซึ่งช่วยเพิ่มการผลิตซีโรโทนิน[12] นอกจากนี้ยังระบุว่า SCFAs ช่วยปรับการทำงานของเส้นประสาทเวกัสและการแสดงออกของตัวขนส่งซีโรโทนิน (SERT) ซึ่งช่วยเสริมความแข็งแกร่งให้กับแกนจุลชีพในลำไส้-ลำไส้-สมอง[12] ที่สำคัญคือ ระบุว่า 5-HT ที่หลั่งออกมาจะกระตุ้นตัวรับ 5-HT3 บนใยประสาทนำเข้าของเส้นประสาทเวกัส และสัญญาณเหล่านี้จะถูกส่งผ่าน nodose ganglion และประมวลผลใน nucleus tractus solitarius (NTS) ก่อนจะแพร่กระจายไปยังสมองส่วนอื่น ๆ[12] กรอบแนวคิดนี้ช่วยเสนอเชิงกลไกที่ชัดเจน ซึ่งการได้รับ SCFA ที่ส่วนปลายสามารถส่งอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณประสาทเวกัสทางอ้อมผ่านการหลั่งสารสื่อประสาทจากเยื่อเมือก (mucosal mediator) แทนที่จะต้องให้ SCFA เข้าถึงปลายประสาทเวกัสโดยตรง[12]
หลักฐานแสดงความจำเป็นของวิถีประสาทเวกัสที่สมบูรณ์
การศึกษาการแทรกแซงในสิ่งมีชีวิต (in vivo) ช่วยสนับสนุนเพิ่มเติมเกี่ยวกับการทำงานที่ต้องพึ่งพาเส้นประสาทเวกัสของผลลัพธ์จาก butyrate การศึกษาในหนูเมาส์รายงานว่า การให้ butyrate ทางปากแบบเฉียบพลัน (แต่ไม่ใช่ทางหลอดเลือดดำ) ช่วยลดการบริโภคอาหารและลดสารบ่งชี้การทำงานของเซลล์ประสาทใน NTS และ dorsal vagal complex และหลังจากการผ่าตัดตัดเส้นประสาทเวกัสใต้กระบังลม (subdiaphragmatic vagotomy) พบว่า butyrate ไม่สามารถลดการบริโภคอาหารสะสมได้ ซึ่งบ่งชี้ว่าวงจรประสาทระหว่างลำไส้และสมองมีความจำเป็นต่อผลดีของ butyrate ในการสร้างความอิ่มและการกระตุ้นเนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล (brown adipose tissue)[45] ในบริบทของระบบอวัยวะที่แตกต่างกัน การศึกษาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดและมีเลือดกลับมาเลี้ยงใหม่ (ischemia/reperfusion) ในหนูแรทรายงานว่า การให้ butyrate ทางปากอาจเหนี่ยวนำให้เกิดผลลัพธ์ผ่านกลไกประสาทระหว่างลำไส้และสมองที่ต้องพึ่งพาการส่งสัญญาณประสาทนำเข้าของเส้นประสาทเวกัส และผลในการปกป้องดังกล่าวลดลงอย่างเห็นได้ชัดเมื่อทำการผ่าตัดตัดเส้นประสาทเวกัสใต้กระบังลม[46] แม้ว่าแบบจำลองเหล่านี้จะไม่ได้ทดสอบสูตรตำรับที่มุ่งเป้าไปที่ลำไส้ใหญ่โดยเฉพาะ แต่ช่วยเน้นย้ำสมมติฐานการออกแบบว่า: การทำให้เยื่อบุผิวทางเดินอาหารได้รับยาอย่างสม่ำเสมอในตำแหน่งที่ถูกต้อง (gut-lumen exposure) ถือเป็นเงื่อนไขเบื้องต้นสำหรับการเปิดใช้งานระบบสรีรวิทยาของร่างกายที่ต้องพึ่งพาเส้นประสาทเวกัส[45, 46]
การรับรู้สิ่งเร้าภายในร่างกายจากสารเมแทบอไลต์ของจุลชีพผ่านทางลำไส้เล็ก
แม้ว่าข้อสมมติฐานหลักในที่นี้จะเน้นย้ำไปที่การตั้งเป้าหมายไปที่ลำไส้ใหญ่ แต่หลักฐานยังบ่งชี้อีกว่าการได้รับ SCFA ในลำไส้เล็กสามารถปรับการทำงานของเส้นประสาทเวกัสในรูปแบบที่ต้องพึ่งพาตัวรับได้เช่นกัน การศึกษาเกี่ยวกับสารเมแทบอไลต์ของจุลชีพในช่องลำไส้เล็กรายงานว่า การล้างผ่าน SCFAs ที่ขึ้นกับไมโครไบโอมเข้าไปในลำไส้เล็ก ส่งผลให้การออกฤทธิ์ช้าลงและการทำงานของใยประสาทนำเข้าของเส้นประสาทเวกัสเพิ่มขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไป[47] นอกจากนี้ยังรายงานอีกว่า การล้างผ่านล่วงหน้าและร่วมกันของสารต้านตัวรับ FFAR2 (FFAR2 antagonist) สามารถป้องกันการเพิ่มขึ้นของการทำงานของใยประสาทนำเข้าของเส้นประสาทเวกัสที่เหนี่ยวนำโดย SCFA ได้[47] และรายงานว่า การล้างผ่านสารเมแทบอไลต์ของจุลชีพช่วยเพิ่มการแสดงออกของ cFos ในเซลล์ประสาทของ NTS ไปสู่ระดับที่ใกล้เคียงกับการล้างผ่านด้วยซูโครส[47] รายงานที่เกี่ยวข้องเสนอว่า ระยะเวลาหน่วง (latency) ดังกล่าวอาจสะท้อนถึงความแตกต่างในอัตราการดูดซึม หรือการส่งสัญญาณทางอ้อมผ่านสารสื่อประสาทที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท[48] การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่า การนำส่งยาไปยังลำไส้เล็กส่วนปลาย (distal ileal delivery) (ไม่ใช่เพียงแค่การนำส่งยาไปยังลำไส้ใหญ่เท่านั้น) อาจเพียงพอสำหรับผลลัพธ์ของเส้นประสาทเวกัสบางประการ แต่การเลือกตำแหน่งที่แม่นยำยังคงมีความสำคัญ และอาจต้องการสูตรตำรับที่ปรับแต่งเพื่อหลีกเลี่ยงการปลดปล่อยยาในกระเพาะอาหาร/ลำไส้ส่วนต้น ในขณะที่เอื้อให้เกิดการได้รับยาในลำไส้เล็กส่วนปลาย[47, 48]
หลักฐานเชิงแปลผลและหลักฐานทางคลินิก
ข้อมูลทางคลินิกและข้อมูลเชิงแปลผลในคลังข้อมูลที่จัดเตรียมไว้นี้ครอบคลุมสามขอบเขต ได้แก่ (i) การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์ที่แสดงให้เห็นถึงการปรากฏขึ้นในระบบหมุนเวียนโลหิตอย่างรวดเร็วของ SCFA ที่ไม่ได้รับการปกป้อง, (ii) การศึกษาทางคลินิกแบบควบคุมหรือแบบสังเกตการณ์ที่ใช้ตำรับ microencapsulated butyrate ในโรคลำไส้ และ (iii) ข้อกล่าวอ้างทางการค้าที่สะท้อนถึงกลยุทธ์ผลิตภัณฑ์ในโลกความเป็นจริง
เภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์และผลกระทบของสูตรตำรับ
การศึกษาการเสริมสารอาหารในมนุษย์พบว่า ระดับความเข้มข้นในซีรัมของ SCFA ที่รับประทานเข้าไปจะขึ้นถึงจุดสูงสุดอย่างรวดเร็ว (ความเข้มข้นในระบบหมุนเวียนโลหิตสูงสุดภายใน 30–60 นาทีหลังการรับประทาน และกลับคืนสู่ระดับพื้นฐานภายใน 120 นาที)[5] นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า แคปซูลเคลือบฟิล์มทนกรดส่งผลให้การตอบสนองของความเข้มข้นในเลือดเกิดการล่าช้าและลดระดับลงเมื่อเทียบกับการทดลองแบบไม่ทนกรด ซึ่งสอดคล้องกับการปลดปล่อยตัวยาแบบออกฤทธิ์เนิ่น (delayed release) ที่เปลี่ยนแปลงจลนศาสตร์ของการเข้าสู่ระบบร่างกาย[5] การค้นพบเหล่านี้ให้หลักฐานโดยตรงว่า การปกป้องในลักษณะ "คล้ายการเคลือบปกป้องในลำไส้" (enteric-like) สามารถปรับเปลี่ยนเวลาและปริมาณการได้รับ SCFA ในระบบร่างกายได้ แม้ว่าคณะผู้เขียนจะสรุปว่า เมื่อการดูดซึมเข้าสู่ระบบร่างกายคือผลลัพธ์ที่ต้องการ แคปซูลทนกรดก็ไม่ได้ให้ประโยชน์ที่ชัดเจน เนื่องจาก การปลดปล่อยที่ล่าช้าจะลด ลงโดยมี tAUC ที่ใกล้เคียงกัน[5] ที่สำคัญ สำหรับสมมติฐานในปัจจุบัน (การรับรู้ของระบบประสาทส่วนปลายลำไส้ หรือ distal neural sensing) การเข้าสู่ระบบร่างกายที่ต่ำกว่าและล่าช้ากว่าอาจไม่ใช่ข้อเสียเปรียบ หากสิ่งนี้สะท้อนถึงความพร้อมใช้งานในโพรงลำไส้ส่วนปลาย (distal luminal availability) ที่ดีขึ้น แทนที่จะเป็นการนำส่งทั้งหมดที่ลดลง[5, 7]
การทดลองแบบไขว้สลับกลุ่มและสุ่มตัวอย่าง (randomized crossover trial) อีกชิ้นหนึ่งในเพศชายที่มีสุขภาพดี โดยเปรียบเทียบระหว่าง sodium butyrate, lysine butyrate และ tributyrin รายงานว่ามีการเปิดรับบิวไทเรตในระบบกระแสเลือดที่สูงกว่า (AUC0-210 และ ) และ ที่ต่ำกว่าสำหรับ sodium butyrate และ lysine butyrate เมื่อเทียบกับ tributyrin[26] คณะผู้เขียนตีความว่า การปรากฏในพลาสมาที่ลดลงของ tributyrin มีแนวโน้มเนื่องมาจากความต้องการกระบวนการย่อยสลายด้วยเอนไซม์ (enzymatic cleavage) ซึ่งทำให้การปลดปล่อยจากสารตั้งต้นยา (prodrug) ล่าช้าหรือลดลง[26] การศึกษารวมกันเหล่านี้ตอกย้ำว่า กลยุทธ์ของสูตรตำรับเป็นตัวกำหนดว่าบิวไทเรตจะปรากฏในลักษณะของชีพจรกระตุ้นระบบร่างกายอย่างรวดเร็ว (rapid systemic pulse) หรือในรูปแบบการเปิดรับที่ล่าช้าและอาจเป็นไปในส่วนปลายมากกว่า[5, 26]
Microencapsulated sodium butyrate ในโรคลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผลและ IBD
หลักฐานสำหรับ microencapsulated sodium butyrate ในโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง (IBD) ครอบคลุมบริบททั้งการศึกษาแบบสังเกตการณ์และการศึกษาแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม ในการศึกษาเชิงสังเกตการณ์แบบไปข้างหน้า (prospective observational study) ในระยะโรคสงบของ UC ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาเสริมด้วย oral microencapsulated sodium butyrate (BLM) (สองแคปซูล/วัน เป็นเวลา 12 เดือน ขนาดแคปซูลละ 500 mg) ได้รับการเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการปรับเปลี่ยนการรักษา[38] ความสำเร็จในการรักษาที่ 12 เดือน (Mayo partial score <=2 และ fecal calprotectin <250 μg/g) บรรลุผลสำเร็จในผู้ป่วย 15/18 ราย (83.3%) ในกลุ่ม BLM เปรียบเทียบกับ 10/21 ราย (47.6%) ในกลุ่มควบคุม[38] โดยมีการปรับปรุงเชิงอัตวิสัย (subjective improvement) ที่สูงกว่า (SIBDQ + VAS) ที่ 6 และ 12 เดือนในกลุ่ม BLM[38] และระดับ fecal calprotectin ลดลงอย่างต่อเนื่องเมื่อเวลาผ่านไปเมื่อเทียบกับระดับที่คงที่ในกลุ่มควบคุม[38] แม้ว่านี่จะเป็นการศึกษาแบบสังเกตการณ์ แต่ก็สนับสนุนความเป็นไปได้ของการบริหารสูตรตำรับแบบห่อหุ้มระดับไมโครในระยะยาวพร้อมผลลัพธ์ปลายทางที่มีนัยสำคัญทางคลินิก[38]
การศึกษาแบบนำร่อง แบบอำพรางสองฝ่าย แบบสุ่ม และมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก (pilot, double-blind, randomized, placebo-controlled study) อีกชิ้นหนึ่งในผู้ป่วย IBD ได้จ่ายสูตรตำรับ microencapsulated sodium butyrate (Butyrose® Lsc Microcaps) ขนาด 3 แคปซูล/วัน (1800 mg/วัน) เป็นเวลา 60 วัน และใช้กลุ่มยาหลอกที่ได้รับแคปซูลแป้งที่มีสี รสชาติ และขนาดที่ตรงกัน[49] คณะผู้ศึกษาไม่มีรายงานความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในด้านความหลากหลายของเชื้อจุลชีพ (richness) หลังการรักษา แต่ได้อธิบายถึงการควบคุมสัดส่วนขององค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ (microbiota composition) และการปรับปรุงเชิงอัตวิสัยในด้านคุณภาพชีวิตตามเกณฑ์ประเมิน IBDQ ในกลุ่มที่ได้รับบิวไทเรต[49] นอกจากนี้ยังระบุว่า บิวไทเรตจากภายนอกร่างกาย (exogenous butyrate) สามารถควบคุมแบคทีเรียในลำไส้ โดยกระตุ้นการเจริญเติบโตของจีนัสที่สร้างบิวไทเรต (butyrogenic) และจีนัสที่สร้าง SCFA ซึ่งอาจผลิตบิวไทเรตภายในร่างกาย (endogenous butyrate) ได้มากขึ้น เพื่อฟื้นฟูภาวะธำรงดุลของลำไส้ (intestinal homeostasis)[49]
การทบทวนทางคลินิกเกี่ยวกับ sodium butyrate และรูปแบบห่อหุ้มระดับไมโครยังสรุปได้ว่า ในผู้ป่วย IBS การบริหารยาด้วย MSB® เป็นเวลาหกสัปดาห์ช่วยลดอาการปวดท้องและความรุนแรงของความรู้สึกไม่สบายท้องได้อย่างมีนัยสำคัญ และส่งเสริมคุณภาพชีวิตเมื่อเทียบกับยาหลอก (p < 0.0001)[7] การทบทวนฉบับเดียวกันระบุว่า การทดลองทางคลินิกแบบใช้ร่วมด้วยของ microencapsulated SB เป็นเวลา 12 สัปดาห์ในเด็ก/วัยรุ่นที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น IBD ไม่ได้แสดงถึงประสิทธิผล[7] ซึ่งเป็นการตอกย้ำถึงความหลากหลาย (heterogeneity) ของการตอบสนองทางคลินิกและความจำเป็นในการจับคู่สูตรตำรับ ประชากร และผลลัพธ์ปลายทางให้สอดคล้องกัน[7, 20]
โรคถุงผนังลำไส้ใหญ่และอนุพันธ์ของบิวไทเรต
การทบทวนวรรณกรรมของสเปนฉบับหนึ่งรายงานการศึกษาโรคถุงผนังลำไส้ใหญ่ (diverticulosis) แบบมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วย 73 ราย ซึ่งกลุ่มหนึ่งได้รับ sodium butyrate ขนาด 300 mg โดยพบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในด้านอัตราการเกิดภาวะถุงผนังลำไส้ใหญ่อักเสบ (diverticulitis episodes) ที่ 12 เดือนสำหรับกลุ่มที่รับประทานสูตรตำรับ butyric acid นอกจากนี้ยังระบุว่าจากการศึกษาเหล่านี้ butyric acid รูปแบบต่างๆ ได้รับการยอมรับจากร่างกายได้ดีโดยไม่มีอาการไม่พึงประสงค์[24] แหล่งข้อมูลเดียวกันได้อธิบายถึงสูตรตำรับ microencapsulated tributyrin ชนิดรับประทาน (BUTYCAPS) ที่พัฒนาขึ้นในปี 2016 และอธิบายว่า tributyrin เป็นไตรกลีเซอไรด์ที่ประกอบด้วยโมเลกุลบิวไทเรตสามโมเลกุล ซึ่งทำหน้าที่เป็นแหล่งของ butyric acid ผ่านการทำงานของเอนไซม์ไลเปส (lipase) โดยมีการศึกษาทางเภสัชวิทยาและทางคลินิกที่ระบุว่าร่างกายสามารถยอมรับยานี้ได้ดี[24] นอกจากนี้ยังระบุด้วยว่า การห่อหุ้มระดับไมโครสามารถเปลี่ยน tributyrin ให้เป็นเม็ดแกรนูล (granulate) ซึ่งช่วยให้สามารถบริหารยาได้วันละครั้งและเพิ่มความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วย (adherence) ได้ดียิ่งขึ้น[24]
สัญญาณเชิงแปลผลด้านเมแทบอลิซึมและสมอง
หลักฐานที่แสดงว่าบิวไทเรตชนิดรับประทานสามารถส่งผลต่อผลลัพธ์ปลายทางที่เกี่ยวข้องกับสมองนั้นมีอยู่ในการทดลองในสัตว์ทดลองและสัตว์ใหญ่ แม้ว่าจะไม่จำเป็นต้องผ่านการนำส่งในรูปแบบเคลือบปกป้องในลำไส้ (enteric-coated delivery) ก็ตาม ในสุกร การได้รับ sodium butyrate เป็นระยะเวลานานช่วยเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญกลูโคสพื้นฐานของสมองในส่วน nucleus accumbens และ hippocampus รวมถึงเพิ่มปริมาตรของชั้นเซลล์แกรนูลาร์ (granular cell layer) ในฮิปโปแคมปัส และเพิ่มตัวบ่งชี้การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis markers) ในขณะที่ส่งผลอย่างจำกัดต่อกายวิภาคและการทำงานของลำไส้[2] ในการศึกษาเดียวกันนี้ คณะผู้เขียนรายงานว่าไม่มีผลกระทบในระยะสั้นต่อฮอร์โมนในทางเดินอาหารในพลาสมา (PYY, GLP-1) และเสนอแนะว่า บิวไทเรตอาจถูกดูดซึมที่ระดับกระเพาะอาหาร ซึ่งขัดขวางไม่ให้ระดับ GLP-1 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ[2] การตีความนี้เป็นข้อสนับสนุนอีกประการหนึ่งสำหรับสูตรตำรับที่มุ่งเป้าไปยังลำไส้ส่วนปลาย (distal-targeted formulations) เมื่อกลไกที่คาดหวังเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณต่อมไร้ท่อของ L-cell หรือการเหนี่ยวนำเส้นประสาทเวกัสขาเข้า (vagal afferent) ที่มีต้นกำเนิดจากส่วนปลาย[2, 11]
บริบททางการค้าและสูตรตำรับเพื่อการประยุกต์ใช้
ข้อมูลเชิงพาณิชย์สะท้อนถึงข้อจำกัดเดียวกันกับที่พบในวรรณกรรมทางวิชาการ นั่นคือการรอดพ้นจากกระเพาะอาหารและการมุ่งเป้าไปที่ลำไส้ใหญ่ คำอธิบายการศึกษาในหนูทดลองที่ดัชนีในฐานข้อมูล PubMed รายงานว่า ยาเม็ดทรงกลมบิวไทเรตขนาดสูง (90%) ได้รับการเตรียมด้วยการเคลือบฟิล์มที่ไวต่อค่า pH (Eudragit L+S 1:1) ซึ่งได้รับเลือกตามค่า pH ในสิ่งมีชีวิต (in vivo pH) และเวลาในการเคลื่อนผ่านของอาหาร โดยออกแบบมาสำหรับการนำส่งในลำไส้ใหญ่ด้วยความต้านทานนานประมาณ ~6 ชั่วโมง ผลการศึกษาไม่แสดงการดูดซึมบิวไทเรตตั้งแต่เนิ่นๆ แม้ว่าจะมีการสังเกตพบการสูญเสียที่อาจเกิดขึ้นในบริเวณลำไส้ใหญ่ส่วนต้น (cecal loss) เนื่องจากเวลาพักในส่วนซีกัมและค่า pH ที่เอื้อต่อการสลายตัวของสารเคลือบ (coating hydrolysis)[50] หน้าผลิตภัณฑ์ที่เน้นข้อมูลทางคลินิกของ Natural Factors ระบุว่า "มีจำหน่ายในรูปแบบซอฟต์เจลเคลือบฟิล์มทนกรดในกระเพาะอาหาร (enteric-coated) เพื่อการนำส่งเป้าหมายไปยังลำไส้ใหญ่" และระบุส่วนผสมซอฟต์เจลทนกรดซึ่งรวมถึง pectin และ sodium alginate ซึ่งสะท้อนถึงกลยุทธ์การปกป้องสารในลำไส้ (enteric-protected strategy) ที่ใช้ในเชิงพาณิชย์สำหรับการนำส่งบิวไทเรตชนิดรับประทาน[51]
แหล่งข้อมูลบนเว็บยังอธิบายถึงการห่อหุ้มระดับไมโครเพื่อเป็นแนวทางในการเอาชนะอุปสรรคทางประสาทสัมผัสของบิวไทเรต บทความหนึ่งระบุว่า กลิ่นที่ฉุนและรสชาติที่ฝาดร้อนของ butyric acid ทำให้อร่อยยาก โดยระบุว่านี่คือความท้าทายหลักในการร่วมมือในการรับประทานผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร (compliance) และอธิบายถึงแนวทางการห่อหุ้มระดับไมโครที่เป็นกรรมสิทธิ์ซึ่งทำหน้าที่ "ล็อก" โมเลกุลไว้ในตัวพา (carrier) เพื่อปกป้องความสมบูรณ์ของสารในระหว่างการเดินทางผ่านกระเพาะอาหารและปลดปล่อย ณ จุดที่ต้องการในลำไส้[52] บล็อกในอุตสาหกรรมอีกแห่งระบุว่า pure sodium butyrate มีกลิ่นที่ไม่พึงประสงค์อย่างรุนแรง และการห่อหุ้มระดับไมโคร/การเคลือบด้วยเมทริกซ์ไขมันหรือโพลีเมอร์สามารถดักจับสารประกอบที่ระเหยง่ายได้ทางกายภาพ ส่งผลให้ได้วัสดุเคลือบที่แทบไม่มีกลิ่น[53] แม้ว่าแหล่งข้อมูลเหล่านี้จะไม่ใช่การทดลองแบบควบคุม แต่ข้อมูลเหล่านี้ได้ช่วยตรวจสอบยืนยันสามเส้า (triangulate) ถึงความจำเป็นในทางปฏิบัติของการกลบกลิ่น (odor masking) และการปลดปล่อยแบบมุ่งเป้าเพื่อการใช้งานในกลุ่มผู้บริโภค[53]
บทสรุป
จากเอกสารทางวิชาการด้านกลไกการออกฤทธิ์ สูตรตำรับ และทางคลินิก พบรูปแบบที่สอดคล้องกันอย่างชัดเจนว่า ศักยภาพในการรักษาของ butyrate สำหรับการปรับการทำงานของแกนลำไส้และสมอง (gut–brain modulation) นั้น ขึ้นอยู่กับว่าโมเลกุลดังกล่าวสามารถเข้าถึงบริเวณทางกายวิภาคที่สามารถส่งผ่านสัญญาณประสาทได้หรือไม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งบริเวณลำไส้ส่วนปลาย/ลำไส้ใหญ่ที่มีตัวรับที่เกี่ยวข้อง กลุ่มเซลล์ enteroendocrine และการเชื่อมต่อของเส้นประสาท vagal afferent[3, 10, 11] แหล่งข้อมูลจากการศึกษาในมนุษย์และบทความปริทัศน์หลายฉบับระบุว่า ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร SCFA อิสระสามารถปรากฏในระบบหมุนเวียนโลหิตได้อย่างรวดเร็ว ซึ่งน่าจะเป็นผลมาจากการดูดซึมแบบแพสซีฟในกระเพาะอาหาร โดยมีคุณสมบัติทางเคมีที่เป็นกรดอ่อนของ SCFA และการแพร่แบบไม่มีประจุ (nonionic diffusion) ผ่านเยื่อบุกระเพาะอาหารเป็นปัจจัยส่งเสริม[5] ในขณะเดียวกัน กลิ่นและรสชาติที่เหม็นหืนของ butyrate ยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญต่อความร่วมมือในการบริโภคอย่างต่อเนื่องในระยะยาว ซึ่งเป็นแรงผลักดันให้เกิดการพัฒนาระบบนำส่งสารที่มีการปกป้องโมเลกุล[6, 7]
การเคลือบเอ็นเทอริก (enteric coatings) และกลยุทธ์การห่อหุ้มระดับไมโคร (microencapsulation) นำเสนอแนวทางแก้ไขปัญหาแบบบูรณาการ โดยการเคลือบด้วย polymethacrylate ที่ตอบสนองต่อ pH สามารถป้องกันการปลดปล่อยสารในกระเพาะอาหาร และเลื่อนการละลายไปยังช่วง pH ของลำไส้เล็กส่วนไอเลียม/ลำไส้ใหญ่ ในขณะที่การเคลือบแบบผสมผสานสามารถช่วยลดความผันผวนของ pH ที่อาจส่งผลเสียต่อความน่าเชื่อถือและสม่ำเสมอของตำรับยา[8, 9, 35] การห่อหุ้มระดับไมโคร—ไม่ว่าจะผ่านทาง lipid microbeads, ไมโครแคปซูลเคลือบโพลิเมอร์, บีดส์แบบได้รับการปกป้อง, วิศวกรรมเปลือกแคปซูล หรือ polymeric prodrug micelles—ล้วนสามารถลดการปลดปล่อยสารในสภาวะที่เป็นกรดของกระเพาะอาหาร ชะลอการดูดซึม และแยกสารที่ให้กลิ่นออกทางกายภาพเพื่อเพิ่มการยอมรับในการบริโภค[6, 25, 37, 39] ท้ายที่สุด การศึกษาเกี่ยวกับแกนลำไส้และสมองได้แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้เชิงกลไกที่ SCFA สามารถกระตุ้นเส้นทางประสาทเวกัสและระบบประสาทส่วนกลางได้ ทั้งในทางตรงผ่านการส่งกระแสประสาทขาเข้าที่ขึ้นกับตัวรับ หรือในทางอ้อมผ่านการส่งสัญญาณที่มี GLP-1/PYY และ serotonin เป็นตัวกลาง[10–12]
นัยสำคัญในเชิงการนำไปประยุกต์ใช้จริงก็คือ “enteric-targeted SCFAs” ควรกำหนดกรอบความคิดให้เป็นประเภทของสูตรตำรับ (formulation class) มากกว่าที่จะเป็นเพียงส่วนผสมเดี่ยว เป้าหมายทางวิศวกรรมที่สมเหตุสมผลที่สุดซึ่งได้รับการสนับสนุนจากแหล่งข้อมูลที่ให้มา คือการออกแบบระบบนำส่งสารที่ยังคงสภาพสมบูรณ์ภายใต้สภาวะกรดในกระเพาะอาหาร ต้านทานการปลดปล่อยก่อนเวลาอันควรในลำไส้เล็กภายใต้ระดับ pH ที่ผันผวน และปลดปล่อย butyrate ในลำไส้ส่วนปลายซึ่งเป็นบริเวณที่สามารถเกิดการส่งสัญญาณระหว่างลำไส้และสมองผ่านตัวรับ ควบคู่ไปกับการกลบกลิ่น/รสชาติที่มีประสิทธิภาพสูงเพียงพอสำหรับการบริโภคอย่างต่อเนื่องในระยะยาว[9, 25, 34]
