Введение
Semaglutide представляет собой агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA) длительного действия, который существенно изменил парадигмы лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения.[1] Его основное фармакологическое действие заключается в высокоаффинном связывании с рецептором GLP-1 — рецептором, сопряженным с G-белком, который экспрессируется в нескольких органах, включая эндокринную часть поджелудочной железы и центральную нервную систему.[1] Поскольку передача сигналов GLP-1 напрямую влияет на регуляцию аппетита и моторику желудочно-кишечного тракта, преимущества Semaglutide и его наиболее распространенные побочные эффекты обусловлены пересекающимися физиологическими механизмами.[2, 3]
Наиболее важным клиническим вопросом для многих пациентов и врачей в 2026 году является то, как сбалансировать три реальности, подтвержденные доказательной базой:
- Semaglutide обеспечивает значительное снижение веса и кардиометаболические преимущества в соответствующих популяциях.
- Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются часто и являются основной причиной прекращения терапии.
- После прекращения приема в среднем часто наблюдается восстановление веса, хотя траектории в реальной клинической практике неоднородны.[2, 4–7]
Механизм действия
Основной механизм Semaglutide начинается с активации рецепторов GLP-1, что поддерживает глюкозозависимую секрецию инсулина и подавление глюкагона, одновременно замедляя опорожнение желудка и снижая потребление пищи.[1, 2] В контурах регуляции аппетита эффект снижения веса Semaglutide описывается как опосредованный прямой стимуляцией анорексигенных нейронов POMC/CART и косвенным ингибированием орексигенных нейронов NPY/AgRP в аркуатном ядре гипоталамуса.[8] В ходе клинических тестов с приемом пищи Semaglutide снижал аппетит и потребление энергии, а также улучшал контроль питания, уменьшая количество и силу пищевых влечений.[9]
Помимо гомеостатического контроля аппетита, доклинические и механистические данные свидетельствуют о том, что Semaglutide может модулировать сигналы, связанные с вознаграждением. Например, экспериментальные данные сообщают о фазово-специфических эффектах на активность дофаминовых нейронов вентральной области покрышки во время получения/потребления вознаграждения.[10, 11] Доклиническая работа также связывает Semaglutide с изменениями в составе микробиоты кишечника, включая увеличение количества бактерий, продуцирующих ацетат, и повышение уровня ацетата в гипоталамусе, что согласуется с участием оси кишечник-мозг в регуляции аппетита.[12]
Центральной механистической темой как для пользы, так и для вреда является замедление опорожнения желудка и изменение моторики во всем желудочно-кишечном тракте, что может продлить чувство насыщения, но также спровоцировать тошноту, рвоту, запор и, в некоторых случаях, осложнения, связанные с моторикой.[2, 3]
Общие побочные эффекты
Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (GI AEs) последовательно остаются наиболее частыми побочными эффектами, возникающими в ходе лечения, во всех испытаниях Semaglutide и мета-анализах.[2, 4] Данные мета-аналитического синтеза сообщают о следующих показателях частоты за вычетом плацебо в исследованиях:
- 5–39% для тошноты
- −7–39% для диареи
- 2–31% для запора
- 0–26% для рвоты
Эти явления обычно возникают в период повышения дозы и в большинстве случаев имеют легкую или умеренную степень тяжести.[2] В одном из примеров РКИ GI AEs возникали чаще при приеме Semaglutide, чем при приеме плацебо (69.4% против 38.9%), причем наиболее часто регистрировались тошнота и диарея.[9]
Временная динамика побочных эффектов имеет важное клиническое значение. В инструкции FDA отмечается, что большинство сообщений о тошноте, рвоте и/или диарее поступает в период повышения дозы.[13] В исследованиях STEP GI AEs описывались как преходящие со средней продолжительностью до 8 дней для тошноты, 5 дней для диареи, 2 дней для рвоты и 55 дней для запора (при дозе Semaglutide 2.4 mg).[14] Темпоральный анализ STEP-2 иллюстрирует риск, связанный с эскалацией: частота возникновения тошноты выросла с примерно 5% в начале титрации (неделя 1, 0.25 mg) до примерно 15% к концу повышения дозы (неделя 13, 2.4 mg).[15]
С механистической точки зрения, физиологическая основа распространенных желудочно-кишечных симптомов напрямую связана с задержкой опорожнения желудка и воздействием центральной нервной системы на регуляцию аппетита.[2] В более широком смысле GLP-1RA описываются как препараты, изменяющие моторику ЖКТ на нескольких уровнях, при этом задержка опорожнения желудка является наиболее изученным эффектом.[3]
Хотя многие пациенты переносят эти эффекты, симптомы со стороны ЖКТ могут привести к прекращению лечения. В контексте одного крупного исследования окончательное прекращение приема происходило в основном во время 16-недельного повышения дозы из-за желудочно-кишечных симптомов (тошнота, диарея, рвота).[16] В исследовании SELECT дисбаланс нежелательных явлений между Semaglutide и плацебо был в значительной степени обусловлен желудочно-кишечными расстройствами (10.0% против 2.0%).[16]
Серьезные и редкие побочные эффекты
Панкреатит
Данные рандомизированных исследований указывают на то, что подтвержденный острый панкреатит встречается редко и в ключевых испытаниях возникает с одинаковой частотой при приеме Semaglutide и плацебо. В SELECT острый панкреатит наблюдался у 0.2% в группе Semaglutide против 0.3% в группе плацебо.[20] В исследованиях STEP 1–5 сообщения об остром панкреатите были единичными, и заметных межгрупповых различий не наблюдалось (0–0.2% в группах Semaglutide и 0–0.2% в группах плацебо), хотя важно отметить, что участники с хроническим панкреатитом или недавним острым панкреатитом исключались из исследований.[14]
Тем не менее, пострегистрационные анализы и данные фармаконадзора классифицируют панкреатит как значимый сигнал. В одном анализе панкреатит был определен как сильный сигнал приоритетного клинического значения (ROR 18.29) с рекомендацией прекращения терапии в случае постановки диагноза.[21] Отдельный анализ диспропорциональности сообщил о более сильных сигналах для liraglutide, но также отметил повышенную диспропорциональность острого панкреатита для Semaglutide.[22]
Ключевым обновлением 2026 года является изменение нормативной маркировки: база данных изменений безопасности FDA содержит обновление от 30 января 2026 года, описывающее, что острый панкреатит (включая фатальный и нефатальный геморрагический или некротизирующий панкреатит) наблюдался у пациентов, получавших агонисты рецепторов GLP-1, включая таблетки Semaglutide, и предписывает клиницистам наблюдать за симптомами и прекращать прием при подозрении.[23]
Заболевания желчного пузыря
В ходе исследований расстройства, связанные с желчным пузырем, возникали с низкой абсолютной частотой, но чаще при приеме Semaglutide, чем плацебо. В SELECT нарушения со стороны желчного пузыря чаще встречались в группе Semaglutide (2.8% против 2.3%), и этот избыток был в основном обусловлен желчнокаменной болезнью, в то время как частота холецистита была сбалансирована между группами.[24] В отчете исследования STEP расстройства желчного пузыря составили 2.6% для Semaglutide против 1.3% для плацебо.[25] В другом исследовании симптомы со стороны желчного пузыря отмечались у 2.6% на Semaglutide против 1.2% на плацебо.[26]
С механистической и клинической точек зрения риск заболеваний желчного пузыря правдоподобно связан с быстрой потерей веса; в одном обзоре отмечается, что желчнокаменная болезнь более распространена при использовании средств, вызывающих быструю потерю веса, с увеличением риска в 2–3 раза в некоторых когортах.[27] В более широком резюме также указывается, что у людей с ожирением частота явлений, связанных с желчным пузырем, обычно составляет <3%, и что крупный мета-анализ позволил сделать вывод, что лечение GLP-1RA было связано со значимым, но низким повышенным риском заболеваний желчного пузыря или желчевыводящих путей (RR 1.37).[28] Нормативные документы рекомендуют проводить диагностическое обследование при подозрении: например, в тексте инструкции указано, что при подозрении на желчнокаменную болезнь или холецистит показаны исследования желчного пузыря и соответствующее последующее наблюдение.[23]
Гастропарез и илеус
GLP-1RA снижают моторику ЖКТ и увеличивают время кишечного транзита, что вызывает опасения по поводу гастропареза и, реже, кишечной непроходимости или илеуса.[29] В механистических обзорах отмечается, что механизм индукции гастропареза до конца не изучен, но подчеркивается, что рецепторы GLP-1 играют роль в регулировании моторики желудка.[30] Клинически тяжелый гастропарез может привести к истощению, обезвоживанию или электролитным нарушениям, и во многих случаях симптомы исчезают после отмены препарата.[30]
Данные когортных исследований в реальных условиях свидетельствуют о повышенном риске гастропареза по сравнению с препаратами сравнения, не относящимися к GLP-1. Крупное сравнительное исследование показало, что использование GLP-1RA было связано с более высоким риском гастропареза по сравнению с пероральной сахароснижающей терапией (HR 1.591).[31]...
Новая фармакологическая стратегия
Новой фармакологической стратегией 2026 года для решения проблемы потери безжировой массы тела является комбинированная терапия с анаболическим агентом. В отчете об исследовании 2026 года среднее процентное изменение общей безжировой массы тела на 48-й неделе, рассчитанное методом наименьших квадратов, составило от −4.7% до −6.9% при приеме Semaglutide, от +1.0% до +1.1% при приеме bimagrumab и от −0.8% до −2.3% при комбинированной терапии по сравнению с −0.9% в группе плацебо, что позволяет предположить, что добавление bimagrumab может уменьшить потерю безжировой массы, связанную с Semaglutide. [61]
Кардиоваскулярные и метаболические преимущества
Профиль преимуществ Semaglutide подтвержден крупными исследованиями сердечно-сосудистых исходов и мета-анализами. В исследовании SUSTAIN 6 (сахарный диабет 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском) первичный комбинированный исход наступил у 6.6% пациентов в группе Semaglutide против 8.9% в группе плацебо (HR 0.74). [62] В исследовании SELECT (избыточный вес/ожирение с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием без диабета) первичный сердечно-сосудистый исход наблюдался у 6.5% в группе Semaglutide против 8.0% в группе плацебо при среднем периоде наблюдения 39.8 месяцев (HR 0.80). [7]
Данные мета-анализов
Данные мета-анализов подтверждают снижение смертности и риска инфаркта миокарда. Мета-анализ с секвенциальным анализом испытаний сообщил о благоприятном воздействии Semaglutide на общую смертность (RR 0.85) и инфаркт миокарда (RR 0.77). [63] Другой синтез показал, что Semaglutide был связан со значительным снижением частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (RR 0.83). [64]
Вопросы безопасности
Вопросы безопасности также включают электрофизиологию. Тщательное исследование QT показало отсутствие удлинения QTcI, достигающего порогов обеспокоенности, при различных дозах Semaglutide, при этом верхние границы за вычетом плацебо составляли < 10 ms во всех дозах/точках времени. [65]
Исследование SELECT также предоставляет доказательства того, что преимущества могут распространяться на использование ресурсов здравоохранения: участники, получавшие Semaglutide, реже подвергались любой госпитализации (HR 0.89) или госпитализациям, зарегистрированным как серьезные нежелательные явления (HR 0.88). [66]
Эффект йо-йо после прекращения терапии
Восстановление веса после прекращения приема Semaglutide хорошо задокументировано в исследованиях с отменой препарата и расширенных исследованиях, что подтверждает мнение о том, что фармакотерапия ожирения часто функционирует как долгосрочное управление заболеванием, а не как краткий курс «лечения».
Клинические доказательства
В расширенном исследовании STEP 1 участники групп Semaglutide и плацебо восстановили 11.6 и 1.9 процентных пункта потерянного веса соответственно к 120-й неделе, что привело к чистой потере относительно исходного уровня на 5.6% и 0.1%. [5] В STEP 4, после вводного периода на Semaglutide, участники, переведенные на плацебо, набрали 6.9% веса тела с 20-й по 68-ю неделю, тогда как те, кто продолжал прием Semaglutide, потеряли 7.9% (разница −14.8 процентных пункта). [67]
Механистические идеи
С механистической точки зрения восстановление веса согласуется с контррегуляторной биологией. Один из анализов утверждает, что поддержание потери веса по своей сути затруднено, так как контррегуляторные нейроэндокринные пути способствуют набору веса, влияя на голод и насыщение и потенциально снижая расход энергии. [68]
Более специфическое описание физиологии после отмены подчеркивает асимметрию: орексигенные сигналы усиливаются, а сигналы насыщения ослабевают, в то время как расход энергии остается подавленным относительно размеров тела, что укрепляет защищаемую заданную точку (set point). [69] В моделях на животных после того, как масса тела возвращалась к уровням до начала лечения после отмены Semaglutide, безжировая и жировая масса восстанавливались, а сила хвата возобновлялась, что согласуется с скоординированным восстановлением отделов тела после отмены. [70]
Клиническая гетерогенность
Клиническая гетерогенность имеет важное значение. Прокси-анализ прекращения приема в реальных условиях показал, что восстановление веса (определяемое как увеличение веса на ≥2%) произошло у меньшинства пациентов (39.3% Semaglutide), а у большинства (60.7%) восстановления веса не наблюдалось в течение года после последнего известного рецепта. [6] Другой отчет указывает на то, что самая крутая траектория восстановления веса после отмены наблюдалась у участников, которые потеряли ≥20% исходной массы тела во время лечения. [71]
Обновление 2026 года: темпы восстановления веса
Заметным обновлением 2026 года являются данные о темпах набора веса после прекращения приема препаратов для управления весом. Резюме систематического обзора/мета-анализа 2026 года сообщает, что в 37 исследованиях (9,341 взрослый) вес увеличивался в среднем на 0.4 кг в месяц после прекращения приема лекарств. [72] В том же резюме 2026 года указано, что восстановление веса после прекращения приема препаратов происходило быстрее, чем после завершения поведенческих программ по снижению веса, примерно на 0.3 кг в месяц, независимо от того, сколько веса было потеряно изначально. [72]
Как смягчить побочные эффекты
Большинство практических стратегий переносимости для Semaglutide сосредоточены на снижении нежелательных явлений со стороны ЖКТ во время начала и повышения дозы, так как именно в это время симптомы наиболее часты и наблюдается скопление случаев прекращения терапии. Инструкция FDA подчеркивает, что большинство сообщений о тошноте, рвоте и диарее поступает во время эскалации дозы. [13] В соответствии с этим, в резюме одного из испытаний отмечается, что окончательное прекращение лечения происходило в основном во время 16-недельного повышения дозы из-за симптомов со стороны ЖКТ. [16]
Доказательные вмешательства
Основным научно обоснованным вмешательством для улучшения переносимости со стороны ЖКТ является постепенное повышение дозы. В обзоре прямо указано, что терапия инициируется с использованием стратегии постепенного повышения дозы для уменьшения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. [73] Поскольку задержка опорожнения желудка является центральной как для эффективности, так и для симптомов, клиницисты также должны внимательно относиться к симптомам «красных флажков», указывающим на тяжелые нарушения моторики (постоянная рвота, неспособность переносить пероральный прием пищи, сильная боль в животе/обстипация), в свете данных, связывающих GLP-1RA с гастропарезом и задержкой содержимого желудка. [3, 34]
Периоперационное ведение
Периоперационное ведение является дополнительной областью минимизации рисков, подкрепленной доказательствами и рекомендациями: поскольку GLP-1RA связаны с более высокой частотой задержки содержимого желудка и необходимостью прерывания/повторного проведения эндоскопии, некоторые руководства рекомендуют воздержаться от приема препаратов короткого действия в день операции и прекратить прием препаратов длительного действия как минимум за 7 дней до нее. [34, 36]
Как предотвратить или минимизировать восстановление веса
Данные свидетельствуют о том, что прекращение приема обычно ведет к частичной потере преимуществ в среднем, однако модифицируемые факторы и структурированная поддержка могут улучшить чистые результаты для некоторых пациентов. Исследования STEP (расширенные и с отменой) демонстрируют существенное среднее восстановление веса после прекращения приема Semaglutide. [5, 67] Механистические доказательства объясняют, почему это происходит: контррегуляторные нейроэндокринные пути способствуют набору веса, усиливая чувство голода и снижая чувство насыщения, а также потенциально уменьшая расход энергии. [68]
Принципы профилактики
На основе имеющихся данных лучше всего подтверждаются два принципа профилактики:
- Многим пациентам может потребоваться постоянная терапия и/или индивидуальный план перехода вместо резкого прекращения. Это следует из последовательного наблюдения в рандомизированных исследованиях с отменой препарата, где за прекращением приема следовало клинически значимое восстановление веса. [5, 67]
- Сочетание медикаментозного лечения со структурированной поддержкой образа жизни, по-видимому, связано с лучшим чистым удержанием веса в реальных условиях. В имитационном анализе через 12 месяцев после прекращения приема чистая потеря веса оставалась выше у участников программы коррекции образа жизни (−5.8%) по сравнению с теми, кто в ней не участвовал (−3.3%). [74]
Важно отметить, что состояние мышц и безжировой массы может влиять на долгосрочное удержание веса, функциональность и восприятие «эффекта рикошета». Данные показывают, что потеря веса, связанная с Semaglutide, часто включает потерю безжировой массы, а один из анализов выявил, что более низкое потребление белка и пожилой возраст были связаны с более значительным снижением безжировой массы. [55, 75] Это подчеркивает необходимость клинического внимания к питанию и мышечному резерву — особенно у пожилых людей, где данные наблюдений показывают снижение ASMI и функциональных показателей в течение 24 месяцев. [59]
Кому следует избегать приема Ozempic
Наиболее строгими и четкими критериями отказа от приема, подтвержденными представленными доказательствами, являются противопоказания в инструкции, связанные с медуллярным раком щитовидной железы (MTC) и MEN2. В инструкции указано, что Ozempic противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом MTC или пациентам с MEN2. [37, 38] Для пациентов без этих противопоказаний консультирование должно включать предупреждение о том, что Semaglutide вызывал опухоли С-клеток щитовидной железы у грызунов, и неизвестно, вызывает ли он такие опухоли у людей. [37]
Что нового появилось в 2025 и 2026 годах
Несколько обновлений доказательной базы вплоть до начала 2026 года существенно изменили то, как клиницисты должны обсуждать безопасность и прекращение приема Semaglutide.
| Год | Обновление доказательной базы |
|---|---|
| 2025 | Обновления, касающиеся долгосрочного профиля безопасности Semaglutide на основе новых пострегистрационных данных. |
| 2026 | Данные о наборе веса после прекращения терапии и дополнительные аспекты безопасности. |
Пробелы в знаниях
Несмотря на обширный опыт клинических испытаний и пострегистрационного применения, несколько вопросов остаются нерешенными из-за низкой частоты событий, противоречивых результатов наблюдательных исследований и ограничений данных спонтанных сообщений:
- Рак поджелудочной и щитовидной желез: В синтезе данных по безопасности отмечается, что установленный профиль безопасности аналогичен другим GLP-1RA, но окончательные выводы относительно рака поджелудочной и щитовидной желез не могут быть сделаны из-за низкой заболеваемости. [21]
- Психическое здоровье: В обзоре указывается на недостаточность информации для установления причинно-следственной связи между GLP-1RA и суицидальностью, несмотря на сигналы фармаконадзора. [49]
- События, связанные с моторикой ЖКТ: Существуют веские доказательства того, что GLP-1RA увеличивают задержку содержимого желудка и связаны с повышенной частотой гастропареза в реальных когортах. Риск аспирации представляется низким, а диагностическое подтверждение варьируется, что оставляет неопределенность относительно точного абсолютного риска в конкретных популяциях. [29, 34]
- NAION: Сообщения регуляторов и ретроспективные сигналы повышают настороженность, но те же источники подчеркивают вероятный очень низкий подтвержденный абсолютный риск и необходимость интерпретировать наблюдательные отношения рисков наряду с данными по крупным экспонированным популяциям. [28, 52]
Практическое резюме для пациентов
Semaglutide обладает убедительной доказательной базой в отношении кардиометаболической пользы у групп высокого риска, включая снижение частоты серьезных сердечно-сосудистых событий как при диабете (SUSTAIN 6), так и при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях без диабета при наличии избыточного веса/ожирения (SELECT). [7, 62] Наиболее распространенные побочные эффекты носят желудочно-кишечный характер и обычно возникают во время повышения дозы, часто являются преходящими и механистически связаны с задержкой опорожнения желудка. [2, 13, 14]
Редкие или серьезные риски существуют и требуют целенаправленной бдительности:
- Панкреатит остается редким явлением в исследованиях, но является предметом обновленной маркировки 2026 года.
- Явления со стороны желчного пузыря встречаются нечасто, но чаще, чем в группе плацебо.
- Риск гастропареза повышен в наблюдательных когортах.
- Повреждение почек является в основном пострегистрационной проблемой, связанной с обезвоживанием.
- Психическое здоровье и NAION — это области, в которых регуляторы подчеркивают необходимость мониторинга и срочной оценки специфических симптомов. [20, 23, 24, 31, 45, 50, 52]
Наконец, эффект «йо-йо» не является следствием недостатка силы воли; он согласуется с контррегуляторной физиологией и продемонстрирован в рандомизированных исследованиях с отменой препарата, показывающих существенное среднее восстановление веса после прекращения приема Semaglutide. [5, 68] Если прекращение терапии необходимо, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что структурированная поддержка образа жизни во время лечения связана с лучшим чистым удержанием результатов после остановки. [74]
