引言
Semaglutide 是一种长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1RA)，它实质性地改变了 2 型糖尿病和肥胖症的治疗范式。[1] 其主要药理作用是与 GLP-1 受体高亲和力结合，这是一种在包括内分泌胰腺和中枢神经系统在内的多个器官中表达的 G-protein–coupled receptor。[1] 由于 GLP-1 信号传导直接影响食欲调节和胃肠动力，semaglutide 的获益及其最常见的不良反应均源于重叠的生理机制。[2, 3]
对于 2026 年的许多患者和临床医生来说，临床上最重要的课题是如何平衡基于证据支持的三大现实情况：
- Semaglutide 在适用人群中产生了显著的减重以及心血管代谢获益。
- 胃肠道不良反应很常见，是导致停药的主要原因。
- 停药后，平均而言体重反弹很常见，尽管现实世界的轨迹具有异质性。[2, 4–7]
作用机制
Semaglutide 的核心机制始于 GLP-1 受体激活，这支持了葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素，同时也延迟了胃排空并减少了食物摄入。[1, 2] 在食欲调节回路中，semaglutide 的减重作用被描述为通过直接刺激下丘脑弓状核中的厌食性 POMC/CART 神经元和间接抑制促食性 NPY/AgRP 神经元而介导的。[8] 在临床进食测试中，semaglutide 降低了食欲和能量摄入，并改善了进食控制，减少了食物渴求且强度减弱。[9]
除了稳态食欲控制外，临床前和机制证据表明 semaglutide 还可以调节奖励相关的信号传导。例如，实验数据报告了在奖励收集/消耗过程中，对腹侧被盖区多巴胺神经元活性的相位特异性影响。[10, 11] 临床前研究还将 semaglutide 与肠道微生物群组成的改变联系起来，包括产乙酸细菌的增加和下丘脑乙酸水平的升高，这与食欲调节中的肠-脑轴成分一致。[12]
获益与危害的一个核心机制主题是胃排空减慢和整个胃肠道动力的改变，这可以延长饱腹感，但也可能诱发恶心、呕吐、便秘，以及在某些情况下导致动力相关的并发症。[2, 3]
常见副作用
在 semaglutide 试验和荟萃分析中，胃肠道不良事件 (GI AEs) 一直是最常见的治疗紧急不良事件。[2, 4] 荟萃分析综合报告了各项研究中安慰剂对照后的发生率大致为：
- 恶心：5–39%
- 腹泻：−7–39%
- 便秘：2–31%
- 呕吐：0–26%
这些事件通常发生在剂量递增期间，严重程度多为轻至中度。[2] 在一个 RCT 示例中，semaglutide 的 GI AEs 发生率高于安慰剂（69.4% vs. 38.9%），其中恶心和腹泻的报告最为常见。[9]
副作用的时间进程在临床上至关重要。FDA 标签指出，大部分恶心、呕吐和/或腹泻的报告发生在剂量递增期间。[13] 在 STEP 试验中，GI AEs 被描述为一过性的，恶心的中位持续时间最长约为 8 天，腹泻为 5 天，呕吐为 2 天，便秘为 55 天（使用 semaglutide 2.4 mg 时）。[14] STEP-2 的时间分析说明了与剂量递增相关的风险：恶心发生率从滴定早期（第 1 周，0.25 mg）的约 5% 上升到递增结束时（第 13 周，2.4 mg）的约 15%。[15]
从机制上讲，常见胃肠道症状的生理基础与胃排空延迟以及中枢神经系统对食欲调节的影响明确相关。[2] 更广泛地说，GLP-1RAs 被描述为在多个层面上改变胃肠动力，其中胃排空延迟是特征最明显的。[3]
虽然许多患者能够耐受这些影响，但胃肠道症状可能导致停药。在大型试验背景下，由于胃肠道症状（恶心、腹泻、呕吐），永久停药主要发生在 16 周的剂量递增期间。[16] 在 SELECT 研究中，semaglutide 与安慰剂之间不良事件的不平衡主要是由胃肠道疾病驱动的（10.0% vs. 2.0%）。[16]
严重及罕见副作用
胰腺炎
随机试验结果表明，经裁定的急性胰腺炎很罕见，且在关键试验中，semaglutide 与安慰剂的发生率相似。在 SELECT 中，semaglutide 组的急性胰腺炎发生率为 0.2%，而安慰剂组为 0.3%。[20] 在 STEP 1–5 中，急性胰腺炎的报告极少，未观察到显著的组间差异（semaglutide 组为 0–0.2%，安慰剂组为 0–0.2%），但重要的是，慢性胰腺炎或近期患有急性胰腺炎的受试者被排除在外。[14]
然而，上市后和药物警戒分析将胰腺炎识别为一个信号。一项分析将胰腺炎归类为强临床优先级信号 (ROR 18.29)，并建议在确诊后停药。[21] 另一项比例失调分析报告了 liraglutide 的信号更强，但也报告了 semaglutide 的急性胰腺炎比例失调升高。[22]
2026 年的一个关键更新是监管标签：FDA 安全标签变更数据库列出了 2026 年 1 月 30 日的更新，描述了在接受包括 semaglutide 片剂在内的 GLP-1 受体激动剂治疗的患者中观察到了急性胰腺炎（包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎），并指示临床医生观察症状，如果怀疑患病则停药。[23]
胆囊疾病
在各项试验中，胆囊相关疾病的绝对发生率较低，但在 semaglutide 组比安慰剂组更常见。在 SELECT 中，semaglutide 组的胆囊相关疾病比安慰剂组更常见（2.8% vs. 2.3%），这种增加主要由胆石症驱动，而胆囊炎在两组间是平衡的。[24] 在一项 STEP 试验报告中，semaglutide 组的胆囊相关疾病为 2.6%，而安慰剂组为 1.3%。[25] 在另一个试验背景下，semaglutide 组报告的胆囊相关症状为 2.6%，安慰剂组为 1.2%。[26]
从机制和临床角度来看，胆囊风险可能与体重的快速减轻有关；一项综述指出，在使用导致体重快速减轻的药物时，胆石症更为普遍，在某些队列中风险增加 2 到 3 倍。[27] 一份更广泛的总结还指出，在肥胖人群中，胆囊相关事件的发生率通常 < 3%，且一项大型荟萃分析得出结论，GLP-1RA 治疗与胆囊或胆道疾病风险显著但较低的增加相关 (RR 1.37)。[28] 监管语言建议在怀疑时进行诊断评估：例如，标签文本规定，如果怀疑患有胆石症或胆囊炎，则应进行胆囊检查和适当的随访。[23]
胃轻瘫和肠梗阻
GLP-1RAs 会降低胃肠动力并延长肠道转运时间，从而引起对胃轻瘫以及较罕见的肠梗阻或肠麻痹的担忧。[29] 机制综述指出，诱发胃轻瘫的机制尚不完全清楚，但强调 GLP-1 受体在调节胃动力方面发挥作用。[30] 在临床上，严重的胃轻瘫可导致营养不良、脱水或电解质紊乱，在许多情况下，停药后症状会缓解。[30]
现实世界队列证据表明，与非 GLP-1 对照药物相比，胃轻瘫风险有所增加。一项大型匹配研究报告称，与口服抗糖尿病治疗相比，使用 GLP-1RA 与更高的胃轻瘫风险相关 (HR 1.591)。[31]...
新兴药理学策略
2026 年一种旨在解决瘦体重流失的新兴药理学策略是与合成代谢剂联合治疗。在一项 2026 年的试验报告中，第 48 周时全身瘦体重的最小二乘平均百分比变化为：semaglutide 组 −4.7% 至 −6.9%，bimagrumab 组 +1.0% 至 +1.1%，联合治疗组 −0.8% 至 −2.3%，而安慰剂组为 −0.9%，这表明添加 bimagrumab 可能会减轻 semaglutide 相关的瘦体重流失。[61]
心血管和代谢获益
Semaglutide 的获益概况得到了大型心血管结局试验和荟萃分析的支持。在 SUSTAIN 6（伴有高心血管风险的 2 型糖尿病）中，semaglutide 组的主要复合结局发生率为 6.6%，而安慰剂组为 8.9% (HR 0.74)。[62] 在 SELECT（超重/肥胖且患有确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病但不伴有糖尿病）中，在平均 39.8 个月的随访中，semaglutide 组的主要心血管结局发生率为 6.5%，而安慰剂组为 8.0% (HR 0.80)。[7]
荟萃分析证据
荟萃分析证据支持死亡率和心肌梗死的降低。一项包含试验序贯分析的荟萃分析报告了 semaglutide 对全因死亡率 (RR 0.85) 和心肌梗死 (RR 0.77) 的有益影响。[63] 另一项综合研究报告称，semaglutide 与主要不良心血管事件的显著减少相关 (RR 0.83)。[64]
安全性考量
安全性考量还包括电生理学。一项深入的 QT 研究报告称，在所有 semaglutide 剂量下，均未观察到达到关注阈值的 QTcI 延长，在所有剂量/时间点，安慰剂对照后的上限均 < 10 ms。[65]
SELECT 还提供了获益可延伸至医疗资源利用率的证据：接受 semaglutide 治疗的受试者发生任何入院 (HR 0.89) 或记录为严重不良事件的入院 (HR 0.88) 的可能性较小。[66]
停药后的“约约”式反弹
停药后的体重反弹在停药设计和延伸研究中均有充分记录，这支持了肥胖药物治疗通常作为长期疾病管理而非短期“治愈”手段的观点。
临床证据
在 STEP 1 延伸研究中，到第 120 周，semaglutide 和安慰剂组受试者分别反弹了 11.6 和 1.9 个百分点的减去体重，导致与基线相比的净减重分别为 5.6% 和 0.1%。[5] 在 STEP 4 中，在经过 semaglutide 导入期后，切换为安慰剂的受试者从第 20 周到第 68 周体重增加了 6.9%，而继续使用 semaglutide 的受试者体重减轻了 7.9%（差异为 −14.8 个百分点）。[67]
机制洞察
从机制上讲，体重反弹符合反向调节生物学。一项分析指出，维持减重本质上是困难的，因为反向调节神经内分泌途径通过影响饥饿感和饱腹感，并可能降低能量消耗来促进体重反弹。[68]
对停药后生理机制更具体的描述强调了不对称性：促食信号上升而饱腹信号下降，同时能量消耗相对于身体规模仍处于抑制状态，从而强化了防御性调定点。[69] 在动物模型中，一旦 semaglutide 撤药后体重恢复到治疗前水平，瘦体重和脂肪量都会反弹，且握力得到恢复，这与撤药后身体各部分的协调恢复一致。[70]
临床异质性
临床异质性非常重要。一项现实世界停药替代分析报告称，在已知最后一次处方后的那一年内，体重反弹（定义为体重增加 ≥2%）发生在少数患者中（semaglutide 组为 39.3%），而大多数患者（60.7%）未出现体重反弹。[6] 另一份报告指出，撤药后体重反弹轨迹最陡峭的是那些在治疗期间减去 ≥20% 基线体重的受试者。[71]
2026 更新：体重反弹速度
2026 年的一个显著更新是关于停止减重药物后反弹速度的证据。一项 2026 年的系统评价/荟萃分析总结报告称，在 37 项研究（9,341 名成年人）中，停止减重药物后，体重平均每月增加 0.4 kg。[72] 同一份 2026 年的总结指出，停止药物后的体重反弹比结束行为减重计划后的反弹每月快约 0.3 kg，这与初始减重多少无关。[72]
如何减轻副作用
针对 semaglutide 的大多数实用耐受性策略都集中在减少起始和递增期间的胃肠道不良反应，因为此时症状最常见，且停药事件也集中发生。FDA 标签强调，大多数恶心、呕吐和腹泻报告发生在剂量递增期间。[13] 与此一致，一项试验总结指出，永久停药主要发生在 16 周的剂量递增期间，原因是胃肠道症状。[16]
循证干预
改善胃肠道耐受性的主要循证干预是逐渐增加剂量。一份综述明确指出，治疗开始时采用逐渐增加剂量的策略，以减少胃肠道不良反应。[73] 由于胃排空延迟是疗效和症状的核心，鉴于 GLP-1RAs 与胃轻瘫和胃内容物残留之间存在联系的证据，临床医生还应关注提示严重动力障碍的警示症状（持续呕吐、无法耐受经口摄入、剧烈腹痛/便秘）。[3, 34]
围手术期管理
围手术期管理是另一个有证据和指南支持的缓解领域：由于 GLP-1RAs 与较高的胃内容物残留率以及需要中止/重复内镜检查相关，一些指南建议在手术当天停用短效药物，并至少提前 7 天停用长效药物。[34, 36]
如何预防或减少体重反弹
证据表明，停药通常会导致获益的平均部分丧失，但可改变的因素和结构化支持可以改善某些患者的净结局。STEP 延伸和撤药试验显示，停止 semaglutide 后平均反弹显著。[5, 67] 机制证据支持了这种情况发生的原因：反向调节神经内分泌途径通过增加饥饿/饱腹驱动力并可能减少能量消耗来促进体重反弹。[68]
预防原则
根据现有证据，以下两条预防原则得到了最佳支持：
- 许多患者可能需要持续治疗和/或个体化的过渡方案，而非突然停药。这是基于随机撤药设计中观察到撤药后随之而来临床意义的反弹而得出的结论。[5, 67]
- 将药物治疗与结构化生活方式支持相结合，在现实世界数据中似乎与更好的净维持相关。在一次模拟分析中，停药 12 个月后，生活方式干预参与者的净减重 (−5.8%) 仍然高于非参与者 (−3.3%)。[74]
重要的是，肌肉和瘦体重结局可能会影响长期体重的维持、功能以及感知到的“反弹”。证据显示 semaglutide 相关的减重通常包括瘦体重流失，一项分析发现蛋白质摄入量较低和年龄较大与瘦体重下降幅度较大有关。[55, 75] 这支持了对营养和肌肉储备的临床关注——特别是在老年人中，观察数据显显示其 ASMI 和功能指标在 24 个月内有所下降。[59]
哪些人群应避免使用 Ozempic
所提供证据中支持的最强且最明确的避免标准是与甲状腺髓样癌 (MTC) 和 MEN2 相关的标签禁忌症。标签指出，Ozempic 禁用于有 MTC 个人或家族史的患者或 MEN2 患者。[37, 38] 对于没有这些禁忌症的患者，咨询应包括警告背景，即 semaglutide 在啮齿动物中引起了甲状腺 C-cell 肿瘤，目前尚不清楚它是否会在人类中引起此类肿瘤。[37]
2025 年和 2026 年的新进展
截至 2026 年初的几项证据更新实质性地改变了临床医生讨论 semaglutide 安全性和停药的方式。
| 年份 | 证据更新 |
|---|---|
| 2025 | 基于新上市后数据的 semaglutide 长期安全性概况更新。 |
| 2026 | 关于治疗停止后体重反弹的见解以及额外的安全性考量。 |
知识空白
尽管拥有广泛的试验和上市后经验，但由于事件发生率低、观察结果冲突以及自发报告数据的局限性，仍有几个问题尚未解决：
- 胰腺癌和甲状腺癌： 一项安全性综述指出，已建立的安全性概况与其他 GLP-1RAs 相似，但由于发生率低，无法对胰腺癌和甲状腺癌得出确定性结论。[21]
- 心理健康结局： 一份综述指出，尽管存在药物警戒信号，但目前尚无足够信息确定 GLP-1RAs 与自杀倾向之间是否存在因果关系。[49]
- 胃肠动力相关事件： 有强有力的证据表明 GLP-1RAs 会增加胃内容物残留，并与现实世界队列中胃轻瘫发生率增加相关。吸入性肺炎风险似乎较低，且诊断确认情况各异，导致特定人群的确切绝对风险存在不确定性。[29, 34]
- NAION： 监管机构的沟通和回顾性信号提高了意识，但同样的消息来源强调，确诊的绝对风险可能非常低，需要结合庞大的暴露人群来解释观察到的危险比。[28, 52]
患者实用结语
Semaglutide 在高危人群中的心血管代谢获益具有强有力的证据，包括降低糖尿病 (SUSTAIN 6) 以及伴有超重/肥胖的非糖尿病动脉粥样硬化性心血管疾病 (SELECT) 患者的主要心血管事件。[7, 62] 最常见的副作用是胃肠道反应，通常发生在剂量递增期间，多为一过性，且在机制上与胃排空延迟相关。[2, 13, 14]
存在罕见或严重的风险，需要针对性的警惕：
- 胰腺炎在试验中仍属罕见，但它是 2026 年更新标签的关注重点。
- 胆囊事件不常见，但发生频率高于安慰剂。
- 在观察性队列中，胃轻瘫风险有所增加。
- 肾损伤主要是与脱水相关的上市后关注点。
- 心理健康和 NAION 是监管机构强调监测和对特定症状进行紧急评估的领域。[20, 23, 24, 31, 45, 50, 52]
最后，“约约”效应并非简单的意志力失败；它符合反向调节生理学，并在随机撤药设计中得到证实，显示停止 semaglutide 后平均反弹显著。[5, 68] 当必须停药时，现有证据表明，治疗期间的结构化生活方式支持与停药后更好的净维持相关。[74]
