引言
Semaglutide 是一种长效 glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA)，它从根本上改变了 2 型糖尿病和肥胖症的治疗模式。[1] 其主要药理作用是与 GLP-1 receptor 高亲和力结合，该受体是一种在包括胰腺内分泌系统和中枢神经系统在内的多个器官中表达的 G-protein–coupled receptor。[1] 由于 GLP-1 信号传导直接影响食欲调节和胃肠动力，Semaglutide 的获益及其最常见的不良反应均源于重叠的生理机制。[2, 3]
对于 2026 年的许多患者和临床医生而言，临床上最重要的问题是如何平衡基于证据支持的三个现实情况：
- Semaglutide 在适用人群中产生了显著的减重和心血管代谢获益。
- 胃肠道不良反应很常见，是导致停药的主要驱动因素。
- 停药后，平均而言体重反弹很常见，尽管现实世界的轨迹具有异质性。[2, 4–7]
作用机制
Semaglutide 的核心机制始于 GLP-1 receptor 的激活，这有助于葡萄糖依赖性胰岛素分泌和抑制胰高血糖素，同时还能延迟胃排空并减少食物摄入。[1, 2] 在食欲调节回路中，Semaglutide 的降重效果被描述为通过直接刺激下丘脑弓状核中的促食欲减退 POMC/CART 神经元，以及间接抑制促食欲的 NPY/AgRP 神经元来介导的。[8] 在临床进食测试中，Semaglutide 减少了食欲和能量摄入，并改善了进食控制，减少了食物渴求且强度减弱。[9]
除了稳态食欲控制外，临床前和机制证据表明 Semaglutide 可以调节奖励相关的信号传导。例如，实验数据报告了在奖励收集/消费期间，对腹侧被盖区多巴胺神经元活性的阶段特异性影响。[10, 11] 临床前研究还将 Semaglutide 与肠道微生物群组成的改变联系起来，包括产乙酸细菌的增加和下丘脑乙酸水平的升高，这与食欲调节中的肠-脑轴成分一致。[12]
无论是获益还是危害，一个核心的机制主题是胃排空减慢和整个胃肠道动力的改变，这可以延长饱腹感，但也会引发恶心、呕吐、便秘，在某些情况下还会引起动力相关的并发症。[2, 3]
常见副作用
在 Semaglutide 的各项试验和荟萃分析中，胃肠道不良事件 (GI AEs) 始终是最常见的治疗期间出现的不良效应。[2, 4] 荟萃分析综合报告了各研究中扣除安慰剂后的发生率大约为：
- 恶心：5–39%
- 腹泻：−7–39%
- 便秘：2–31%
- 呕吐：0–26%
这些事件通常发生在剂量递增期间，且严重程度大多为轻至中度。[2] 在一项 RCT 示例中，Semaglutide 组的 GI AEs 发生率高于安慰剂组（69.4% vs. 38.9%），其中恶心和腹泻的报告最为常见。[9]
副作用的时间进程在临床上至关重要。FDA 标签指出，大部分恶心、呕吐和/或腹泻的报告发生在剂量递增期间。[13] 在 STEP 试验中，GI AEs 被描述为一过性的，恶心的中位持续时间最长约为 8 天，腹泻为 5 天，呕吐为 2 天，便秘为 55 天（使用 Semaglutide 2.4 mg）。[14] STEP-2 的时间分析说明了与剂量递增相关的风险：恶心发生率从滴定早期（第 1 周，0.25 mg）的约 5% 上升到递增结束时（第 13 周，2.4 mg）的约 15%。[15]
从机制上讲，常见胃肠道症状的生理基础与胃排空延迟和中枢神经系统对食欲调节的影响明确相关。[2] 更广泛地说，GLP-1RAs 被描述为在多个层面改变胃肠动力，其中胃排空延迟是特征研究最充分的。[3]
虽然许多患者能够耐受这些效应，但胃肠道症状可能导致停药。在一项大型试验背景下，永久停药主要发生在 16 周的剂量递增期间，原因是胃肠道症状（恶心、腹泻、呕吐）。[16] 在 SELECT 试验中，Semaglutide 与安慰剂之间不良事件的不平衡很大程度上是由胃肠道疾病驱动的（10.0% vs. 2.0%）。[16]
严重及罕见副作用
胰腺炎
随机试验证据表明，经裁定的急性胰腺炎很罕见，且在关键试验中，Semaglutide 与安慰剂的发生率相似。在 SELECT 中，Semaglutide 组的急性胰腺炎发生率为 0.2%，而安慰剂组为 0.3%。[20] 在 STEP 1–5 中，急性胰腺炎的报告极少，且未观察到显著的组间差异（Semaglutide 组为 0–0.2%，安慰剂组为 0–0.2%），但重要的是，慢性胰腺炎或近期患有急性胰腺炎的受试者被排除在外。[14]
然而，上市后和药物警戒分析将胰腺炎识别为一个信号。一项分析将胰腺炎归类为强临床优先信号 (ROR 18.29)，并建议如果确诊则停药。[21] 另一项不成比例分析报告了 Liraglutide 的信号更强，但也报告了 Semaglutide 的急性胰腺炎不成比例性升高。[22]
2026 年的一个关键更新是监管标签：FDA 安全标签变更数据库列出了 2026 年 1 月 30 日的更新，说明在接受包括 Semaglutide 片剂在内的 GLP-1 receptor 激动剂治疗的患者中观察到了急性胰腺炎（包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎），并指示临床医生观察症状，如怀疑则停药。[23]
胆囊疾病
在各项试验中，胆囊相关疾病的绝对发生率较低，但 Semaglutide 组比安慰剂组更常见。在 SELECT 中，Semaglutide 组的胆囊相关疾病比安慰剂组更常见（2.8% vs. 2.3%），这种超出部分主要由胆石症驱动，而胆囊炎在两组间是平衡的。[24] 在一项 STEP 试验报告中，Semaglutide 组的胆囊相关疾病为 2.6%，安慰剂组为 1.3%。[25] 在另一项试验背景下，Semaglutide 组报告的胆囊相关症状为 2.6%，安慰剂组为 1.2%。[26]
从机制和临床角度看，胆囊风险可能与体重快速下降有关；一篇综述指出，胆石症在引起体重快速下降的药物中更为普遍，在某些队列中风险增加了 2 到 3 倍。[27] 一份更广泛的摘要还指出，在肥胖人群中，胆囊相关事件的发生率通常 <3%，且一项大型荟萃分析得出结论，GLP-1RA 治疗与胆囊或胆道疾病风险显著但较低的升高相关 (RR 1.37)。[28] 监管语言建议在怀疑时进行诊断评估：例如，标签文本规定，如果怀疑胆石症或胆囊炎，则应进行胆囊检查和适当的随访。[23]
胃轻瘫和肠梗阻
GLP-1RAs 会降低胃肠动力并延长肠道运输时间，这引发了对胃轻瘫以及较罕见的肠梗阻或回肠部梗阻的担忧。[29] 机制综述指出，诱发胃轻瘫的机制尚未完全阐明，但强调 GLP-1 受体在调节胃动力中起作用。[30] 临床上，严重的胃轻瘫可导致营养不良、脱水或电解质紊乱，在许多情况下，症状在停药后会消失。[30]
真实世界队列证据表明，与非 GLP-1 对照药物相比，胃轻瘫风险增加。一项大型匹配研究报告称，与口服抗糖尿病治疗相比，使用 GLP-1RA 与更高的胃轻瘫风险相关 (HR 1.591)。[31]...
新兴的药理学策略
一种新兴的 2026 年药理学策略是使用合成代谢药物进行联合治疗，以解决精瘦体重减少的问题。在一份 2026 年的试验报告中，第 48 周时全身精瘦体重的最小二乘均值百分比变化为：Semaglutide 组 −4.7% 至 −6.9%，Bimagrumab 组 +1.0% 至 +1.1%，联合治疗组 −0.8% 至 −2.3%，而安慰剂组为 −0.9%，这表明添加 Bimagrumab 可能会减轻与 Semaglutide 相关的精瘦体重损失。[61]
心血管和代谢获益
Semaglutide 的获益概况得到了大型心血管结局试验和荟萃分析的支持。在 SUSTAIN 6（伴有高心血管风险的 2 型糖尿病）中，Semaglutide 组的主要复合终点发生率为 6.6%，而安慰剂组为 8.9% (HR 0.74)。[62] 在 SELECT（超重/肥胖且患有确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病但不伴有糖尿病）中，在平均 39.8 个月的随访中，Semaglutide 组的主要心血管结局发生率为 6.5%，而安慰剂组为 8.0% (HR 0.80)。[7]
荟萃分析证据
荟萃分析证据支持死亡率和心肌梗死的降低。一项采用试验序贯分析的荟萃分析报告了 Semaglutide 对全因死亡率 (RR 0.85) 和心肌梗死 (RR 0.77) 的有益影响。[63] 另一项综合研究报告称，Semaglutide 与主要不良心血管事件的显著减少相关 (RR 0.83)。[64]
安全性考虑
安全性考虑还包括电生理学。一项全面的 QT 研究报告称，在所有 Semaglutide 剂量下，均未出现达到关注阈值的 QTcI 延长，所有剂量/时间点扣除安慰剂后的上限均 < 10 ms。[65]
SELECT 还提供了获益可延伸至医疗资源利用的证据：接受 Semaglutide 治疗的受试者发生任何住院 (HR 0.89) 或记录为严重不良事件的住院 (HR 0.88) 的可能性较小。[66]
停药后的哟哟球式反弹
在停药设计和延续性研究中，停药后体重反弹已有充分记录，这支持了肥胖药物治疗通常作为长期疾病管理而非短期“治愈”方案的观点。
临床证据
在 STEP 1 延续研究中，到第 120 周时，Semaglutide 组和安慰剂组受试者的体重分别反弹了减重部分的 11.6 和 1.9 个百分点，导致相对于基线的净减重分别为 5.6% 和 0.1%。[5] 在 STEP 4 中，经过 Semaglutide 导入期后，转为安慰剂组的受试者从第 20 周到第 68 周体重增加了 6.9%，而继续使用 Semaglutide 的受试者则减重 7.9%（差异为 −14.8 个百分点）。[67]
机制见解
从机制上讲，体重反弹符合逆向调节生物学。一项分析指出，维持减重成果本身就很困难，因为逆向调节神经内分泌途径通过影响饥饿感和饱腹感，并可能降低能量消耗来促进体重反弹。[68]
关于撤药后生理机制的更具体描述强调了不对称性：促食欲信号上升，饱腹感信号下降，而能量消耗相对于体型仍处于受抑制状态，从而强化了防御性的调定点。[69] 在动物模型中，一旦 Semaglutide 撤药后体重恢复到治疗前水平，精瘦体重和脂肪量都会反弹，握力也得到恢复，这与撤药后身体各部分协调恢复的表现一致。[70]
临床异质性
临床异质性非常重要。一项现实世界的停药代理分析报告称，在最后一次已知处方后的年份里，少数患者发生了体重反弹（定义为体重增加 ≥2%，Semaglutide 组为 39.3%），而大多数患者（60.7%）未发生体重反弹。[6] 另一份报告指出，撤药后体重反弹最剧烈的轨迹发生在治疗期间减重 ≥ 基线体重 20% 的受试者中。[71]
2026 年更新：体重反弹的速度
一个值得注意的 2026 年更新是关于停止体重管理药物后反弹速度的证据。一份 2026 年的系统评价/荟萃分析摘要报告称，在 37 项研究（9,341 名成人）中，停止体重管理药物后，体重平均每月增加 0.4 kg。[72] 同一份 2026 年的摘要指出，停止药物后的体重反弹速度比结束行为减重计划后快约每月 0.3 kg，且与最初减重多少无关。[72]
如何减轻副作用
Semaglutide 大多数实用的耐受性策略都侧重于在起始和递增阶段减少胃肠道不良反应，因为这是症状最常见且停药最集中的时期。FDA 标签强调，大多数恶心、呕吐和腹泻的报告发生在剂量递增期间。[13] 与此一致的是，一项试验摘要指出，永久停药主要发生在 16 周剂量递增期间，原因是胃肠道症状。[16]
基于证据的干预措施
改善胃肠道耐受性的主要证据支持干预措施是逐渐进行剂量递增。一篇综述明确指出，治疗应采用逐渐剂量递增的策略，以减少胃肠道不良反应。[73] 由于胃排空延迟对疗效和症状都至关重要，鉴于 GLP-1RAs 与胃轻瘫和胃内容物残留有关，临床医生还应警惕提示严重动力障碍的“红旗”症状（持续呕吐、无法耐受经口摄入、严重腹痛/肠梗阻）。[3, 34]
围手术期管理
围手术期管理是证据和指南支持的另一个缓解领域：由于 GLP-1RAs 与较高的胃内容物残留率以及需要中止/重复内镜检查相关，一些指南建议在手术当天停用短效药物，并在术前至少 7 天停用长效药物。[34, 36]
如何预防或减少体重反弹
证据表明，平均而言，停药通常会导致部分获益丧失，但可调节的因素和结构化支持可以改善某些患者的净结局。STEP 延续试验和撤药试验显示，停止使用 Semaglutide 后平均反弹幅度很大。[5, 67] 机制证据解释了发生这种情况的原因：逆向调节神经内分泌途径通过增加饥饿/饱腹驱动力并可能降低能量消耗来促进体重反弹。[68]
预防原则
根据现有证据，以下两个预防原则得到了最好的支持：
- 许多患者可能需要持续治疗和/或个体化的过渡计划，而非突然停止。这是基于随机撤药设计中一致观察到的撤药后会出现具有临床意义的反弹。[5, 67]
- 在现实世界数据中，将药物治疗与结构化生活方式支持相结合似乎与更好的净维持效果相关。在一项模拟分析中，在停药 12 个月后，接受生活方式干预的受试者净减重幅度（−5.8%）仍大于未参与者（−3.3%）。[74]
重要的是，肌肉和精瘦体重的结局可能会影响长期体重的维持、功能以及感知到的“反弹”。证据显示，与 Semaglutide 相关的减重通常包括精瘦体重的减少，一项分析发现较低的蛋白质摄入和高龄与精瘦体重的更大幅度减少有关。[55, 75] 这支持了对营养和肌肉储备的临床关注——特别是在老年人中，观察数据显示其 ASMI 和功能指标在 24 个月内有所下降。[59]
哪些人应避免使用 Ozempic
所提供证据支持的最强且最明确的避免标准是与甲状腺髓样癌 (MTC) 和 MEN2 相关的标签禁忌症。标签指出，Ozempic 禁用于有 MTC 个人史或家族史的患者，或 MEN2 患者。[37, 38] 对于没有这些禁忌症的患者，咨询应包括以下警告背景：Semaglutide 会引起啮齿动物甲状腺 C 细胞肿瘤，目前尚不清楚其是否会引起人类此类肿瘤。[37]
2025 年和 2026 年有哪些新动态
截至 2026 年初的几项证据更新实质性地改变了临床医生讨论 Semaglutide 安全性和停药的方式。
| 年份 | 证据更新 |
|---|---|
| 2025 | 结合新的上市后数据，更新了关于 Semaglutide 长期安全概况的信息。 |
| 2026 | 关于治疗停止后体重反弹的见解以及额外的安全性考虑。 |
知识差距
尽管有广泛的试验和上市后经验，但由于事件发生率低、观察性结果冲突以及自发报告数据的局限性，仍有几个问题尚未解决：
- 胰腺癌和甲状腺癌： 一项安全性综述指出，已确立的安全性概况与其他 GLP-1RAs 相似，但由于发病率低，无法对胰腺癌和甲状腺癌得出确切结论。[21]
- 心理健康结局： 一篇综述指出，尽管有药物警戒信号，但目前尚无充分信息来确定 GLP-1RAs 与自杀倾向之间是否存在因果关系。[49]
- 胃肠动力相关事件： 强有力的证据表明 GLP-1RAs 会增加胃内容物残留，并与现实世界队列中胃轻瘫发生率增加相关。误吸风险似乎较低且诊断确认各异，这使得特定人群的确切绝对风险存在不确定性。[29, 34]
- NAION： 监管机构的沟通和回顾性信号提高了意识，但同一来源强调，确诊的绝对风险可能非常低，需要结合庞大的暴露人群来解读观察性的风险比。[28, 52]
对患者的实用总结
Semaglutide 在高风险人群中心血管代谢获益的证据充足，包括在糖尿病 (SUSTAIN 6) 和非糖尿病、超重/肥胖的动脉粥样硬化性心血管疾病 (SELECT) 中均能减少主要心血管事件。[7, 62] 最常见的副作用是胃肠道反应，通常发生在剂量递增期间，通常是一过性的，并且在机制上与胃排空延迟相关。[2, 13, 14]
存在罕见或严重的风险，需要有针对性的警惕：
- 胰腺炎在试验中仍属罕见，但是 2026 年更新标签的重点。
- 胆囊事件并不常见，但发生率高于安慰剂。
- 在观察性队列中胃轻瘫风险有所增加。
- 肾损伤主要是与脱水相关的上市后关注点。
- 心理健康和 NAION 是监管机构强调监测和对特定症状进行紧急评估的领域。[20, 23, 24, 31, 45, 50, 52]
最后，“哟哟球”效应不仅仅是意志力的失败；它符合逆向调节生理学，并在随机撤药设计中得到证实，显示停止使用 Semaglutide 后平均反弹幅度很大。[5, 68] 当必须停药时，现有证据表明，治疗期间结构化的生活方式支持与停药后更好的净维持效果相关。[74]
