ซีโนเอสโตรเจนในครัวเรือนและการแทรกแซงทางโภชนาการ: กรอบแนวคิดการป้องกันระบบต่อมไร้ท่อเชิงแปลผล

ภาระทางระบบต่อมไร้ท่อที่มองไม่เห็น: Household xenoestrogens ในฐานะเป้าหมายสำหรับ medical foods รุ่นใหม่และการเสริมสารอาหารแบบเจาะจง

การบรรเทา 'Cocktail Effect': เหตุผลทางชีวเคมีสำหรับการแทรกแซงทางโภชนาการต่อ endocrine disrupting chemicals ในสภาพแวดล้อมภายในที่พักอาศัย

บทคัดย่อ

ภูมิหลัง: สาร endocrine-disrupting chemicals (EDCs) ที่มีอยู่ในระบบนิเวศของผลิตภัณฑ์ในครัวเรือนและผลิตภัณฑ์ดูแลส่วนบุคคล มีส่วนทำให้เกิดการสัมผัสอย่างต่อเนื่องผ่านหลายช่องทาง ทั้งทางอากาศ อาหาร การสัมผัสทางผิวหนัง และแหล่งสะสมฝุ่นภายในอาคาร [1, 2] สารประกอบหลายประเภทที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย รวมถึง phthalates, bisphenols, parabens และส่วนผสมบางชนิดที่เกี่ยวข้องกับน้ำหอม ถูกตรวจพบซ้ำในการเฝ้าระวังทางชีวภาพในมนุษย์ และมีกลไกที่สามารถรบกวนการส่งสัญญาณของระบบต่อมไร้ท่อผ่านทางตัวรับ (receptor-mediated) และเส้นทางที่ไม่ผ่านตัวรับ (non-receptor pathways) [3–6]

วัตถุประสงค์: การทบทวนกลไกเชิงพรรณนานี้ได้สังเคราะห์หลักฐานที่เชื่อมโยงการสัมผัส domestic xenoestrogen กับจุดยุติทางสุขภาพและระบบต่อมไร้ท่อที่เป็นไปได้ และประเมินเหตุผลเชิงแปลผลสำหรับกลยุทธ์ "การป้องกันระบบต่อมไร้ท่อ" ที่ผสมผสานการลดการสัมผัสเข้ากับการปรับโภชนาการแบบเจาะจงของ xenobiotic metabolism และโปรไฟล์ estrogen-metabolite [4, 7–9]

วิธีการ/แนวทาง: หลักฐานได้รับการบูรณาการในเชิงพรรณนาครอบคลุม (i) แหล่งที่มาของการสัมผัสและการศึกษาการเฝ้าระวังทางชีวภาพ (เช่น ความเกี่ยวข้องของผลิตภัณฑ์ดูแลส่วนบุคคลที่เชื่อมโยงกับ NHANES และการเปลี่ยนผลิตภัณฑ์โดยใช้การแทรกแซง) (ii) การศึกษากลไกการทำงานของตัวรับ, mixture effects และการตอบสนองแบบ low-dose/non-monotonic และ (iii) การศึกษาด้านโภชนาการทางคลินิกและการแปลผลที่ประเมินสารประกอบที่ได้จาก indole และสูตร multi-ingredient ที่เปลี่ยนอัตราส่วน urinary estrogen-metabolite [4, 7, 10, 11]

ผลการศึกษาที่สำคัญ: การสัมผัสภายในที่พักอาศัยได้รับการสนับสนุนจากความเชื่อมโยงของการเฝ้าระวังทางชีวภาพกับการใช้ผลิตภัณฑ์ (เช่น น้ำยาบ้วนปากและครีมกันแดด) และโดยการแทรกแซงระยะสั้นที่แสดงให้เห็นถึงการลดลงอย่างวัดผลได้ของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ urinary phthalate, paraben, triclosan และ benzophenone-3 หลังจากเปลี่ยนไปใช้ผลิตภัณฑ์ที่มีสารเคมีต่ำกว่า [7, 10] ในเชิงกลไก EDCs สามารถเลียนแบบฮอร์โมน, ยับยั้งตัวรับ, เปลี่ยนแปลง steroidogenesis และแสดงฤทธิ์แบบเสริมฤทธิ์ (additive) หรือขึ้นอยู่กับสารผสม (mixture-dependent) รวมถึงการตอบสนองต่อ estrogenic แบบเสริมฤทธิ์ที่มีการบันทึกไว้สำหรับ parabens และการทำงานของระบบต่อมไร้ท่อที่ขึ้นอยู่กับสารผสมในสูตรเคมีของผลิตภัณฑ์ในครัวเรือน [4–6] การแทรกแซงทางโภชนาการด้วย indole-3-carbinol (I3C) และ diindolylmethane (DIM) ทั้งแบบเดี่ยวหรือในบริบท multi-ingredient สามารถเพิ่มอัตราส่วน urinary estrogen-type ในสภาพแวดล้อมทางคลินิกบางแห่ง แม้ว่าขนาดของผลลัพธ์และความสำคัญทางคลินิกจะแตกต่างกันไป และมีความเป็นไปได้ที่จะเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาและอาหารเสริม [11–13]

สรุปผล: กรอบการทำงาน "ระบบป้องกันระบบต่อมไร้ท่อ" เชิงแปลผลมีความเป็นไปได้ทางวิทยาศาสตร์ แต่หลักฐานยังคงมีความแตกต่างกัน จุดยุติที่คำนึงถึงสารผสม (mixture-aware endpoints) ยังไม่ได้รับการพัฒนาอย่างเพียงพอ และความเสี่ยงที่อ่อนไหวต่อปริมาณ เวลา และอันตรกิริยา จำเป็นต้องมีการตีความอย่างระมัดระวัง [2, 4, 8]

คำสำคัญ

Household endocrine disruptors; phthalates; bisphenols; parabens; ฝุ่นในอาคาร; mixture toxicity; estrogen metabolism; medical foods

1. บทสรุปผู้บริหาร

สภาพแวดล้อมของผลิตภัณฑ์ในครัวเรือนและผลิตภัณฑ์ดูแลส่วนบุคคลมีส่วนทำให้เกิดการสัมผัส EDC ซ้ำๆ ผ่านหลายช่องทาง รวมถึงอากาศ อาหาร ผิวหนัง และน้ำ [1] ฝุ่นภายในอาคารยังทำหน้าที่เป็นแหล่งสะสมที่มีส่วนผสมของสารประกอบที่ปล่อยออกมาจากเฟอร์นิเจอร์ อิเล็กทรอนิกส์ วัสดุก่อสร้าง และสารเติมแต่งในผลิตภัณฑ์ โดยการสัมผัสเกิดขึ้นผ่านการกลืนกิน การสูดดม และการสัมผัสทางผิวหนัง [2]

การเฝ้าระวังทางชีวภาพในมนุษย์และการศึกษาปัจจัยกำหนดการสัมผัส สนับสนุนว่าแหล่งที่มาในที่พักอาศัยเป็นปัจจัยสำคัญต่อปริมาณที่ได้รับภายในร่างกาย [7, 10] ตัวอย่างเช่น ข้อมูลที่เป็นตัวแทนระดับชาติแสดงให้เห็นว่าผู้ใหญ่ที่รายงานว่าใช้พฤติกรรม "Always" (เสมอ) ในการใช้น้ำยาบ้วนปาก มีความเข้มข้นของ monoethyl phthalate (MEP) และ parabens (methyl paraben, propyl paraben) ในปัสสาวะสูงกว่า และการใช้ครีมกันแดด "Always" มีความเกี่ยวข้องกับระดับ urinary benzophenone-3 (BP-3) ที่สูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัด [10] ในเด็กหญิงวัยรุ่น การเปลี่ยนไปใช้ผลิตภัณฑ์ดูแลส่วนบุคคลที่ติดฉลากว่าปราศจาก phthalates, parabens, triclosan และ BP-3 เป็นเวลา 3 วัน มีความเกี่ยวข้องกับการลดลงของค่าเฉลี่ยเรขาคณิตความเข้มข้นของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเหล่านี้ในปัสสาวะ รวมถึงการลดลงของ methyl/propyl parabens และ BP-3 [7]

ความท้าทายหลักคือการสัมผัสในที่พักอาศัยไม่ค่อยเกิดจากสารชนิดเดียว แต่สารผสมอาจรวมถึงส่วนผสมที่เกี่ยวข้องกับต่อมไร้ท่อหลายสิบชนิดและสารเคมีน้ำหอมที่เกิดขึ้นร่วมกันในผลิตภัณฑ์ทำความสะอาด ผงซักฟอก น้ำยาปรับผ้านุ่ม สเปรย์ปรับอากาศ และผลิตภัณฑ์ระงับกลิ่นกาย [6] ความเป็นจริงของสารผสมนี้สอดคล้องกับหลักฐานเชิงกลไกที่ว่า EDCs สามารถออกฤทธิ์แบบเสริมฤทธิ์หรือผ่านผลลัพธ์ที่ขึ้นอยู่กับสารผสม [2, 5, 6]

ช่องว่างทางการรักษาที่การทบทวนนี้ให้ความสำคัญคือ ข้อจำกัดของการเข้าถึงกลยุทธ์ทางโภชนาการเชิงแปลผลที่ได้รับการออกแบบอย่างชัดเจนเพื่อสนับสนุนความยืดหยุ่นของระบบต่อมไร้ท่อภายใต้การสัมผัสสารผสมในปริมาณต่ำและเรื้อรังตามความเป็นจริง ในขณะที่ยังคงสอดคล้องกับนิยามตามระเบียบข้อบังคับที่แยกแยะ medical foods ออกจากคำแนะนำด้านอาหารทั่วไป [9, 14]

2. แหล่งที่มาและเคมีของ domestic xenoestrogens

การสัมผัส domestic xenoestrogen สามารถทำความเข้าใจได้ดีที่สุดในรูปแบบของปัญหาเครือข่าย ซึ่งเมทริกซ์ของผลิตภัณฑ์หลายชนิดมีส่วนทำให้เกิดสารเคมีที่สามารถเคลื่อนย้าย ระเหย หรือแยกตัวลงในฝุ่น ซึ่งเป็นการเพิ่มจำนวนช่องทางการสัมผัสนอกเหนือจากอาหารเพียงอย่างเดียว [2, 4] การสัมผัสเหล่านี้เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องจากการใช้ผลิตภัณฑ์บ่อยครั้งและการสัมผัสกับพลาสติกและวัสดุภายในอาคารในระยะยาว ซึ่งสามารถปล่อยสารเติมแต่งออกมาในระหว่างการได้รับความร้อน การเสื่อมสภาพตามอายุ หรือการใช้งานประจำวัน [4]

2.1 Phthalates

Phthalates เป็นสารเพิ่มความยืดหยุ่น (plasticizers) ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายและมีอยู่ในหมวดหมู่ผลิตภัณฑ์อุปโภคบริโภคที่หลากหลาย รวมถึงเมทริกซ์ที่เกี่ยวข้องกับเครื่องสำอางและผลิตภัณฑ์ดูแลส่วนบุคคลที่มีน้ำหอม [10, 15] เนื่องจาก phthalates ไม่ได้จับกับโครงสร้างพอลิเมอร์ด้วยพันธะโควาเลนต์ จึงสามารถหลุดออกจากผลิตภัณฑ์ได้ตลอดวงจรชีวิต ซึ่งสนับสนุนความเป็นไปได้ของการสัมผัสเรื้อรังในระดับพื้นหลัง [15]

การสัมผัสในมนุษย์เกิดขึ้นผ่านการกลืนกิน การสูดดม และช่องทางทางผิวหนัง [3] การศึกษาการสัมผัสทางระบาดวิทยาเน้นการใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ urinary phthalate monoester เป็นตัวบ่งชี้การสัมผัส [3] รูปแบบการเฝ้าระวังทางชีวภาพที่จำแนกตามเพศได้รับการตีความว่าสอดคล้องกับการสัมผัสทางผิวหนังที่สูงกว่าในผู้หญิง และการสัมผัสทางการสูดดมที่สูงกว่าในผู้ชายในบางบริบท [3]

การลดการสัมผัสและข้อพิจารณาทางกลไก

ประการแรก การลดการสัมผัสได้รับการสนับสนุนโดยหลักฐานที่ว่าพฤติกรรมของผู้บริโภคสามารถเปลี่ยนแปลงระดับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพได้อย่างวัดผลได้ เช่น ความเข้มข้นของ urinary phthalate, paraben, triclosan และ BP-3 ที่ลดลงหลังจากเปลี่ยนไปใช้ผลิตภัณฑ์ดูแลส่วนบุคคลที่มีสารเคมีต่ำกว่า [7]

ประการที่สอง การสนับสนุนด้านเมแทบอลิซึมนั้นอิงตามคำอธิบายของเอนไซม์ CYP450 ในฐานะระบบการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพขั้นแรก (first-line biotransformation systems) และตามตรรกะการกำกับดูแลของ Nrf2/ARE ที่ควบคุมการแสดงออกของยีนในกระบวนการ phase II detoxification [8]

ประการที่สาม ข้อพิจารณาเกี่ยวกับความเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress) มีความเกี่ยวข้องเนื่องจาก EDCs สามารถรบกวนการทำงานของระบบต่อมไร้ท่อทางอ้อมผ่านวิถีของ oxidative stress และการอักเสบ [4]

ประการที่สี่ ความตระหนักในบริบทระดับตัวรับนั้นมีความจำเป็น เนื่องจากทั้ง synthetic EDCs และ dietary xenoestrogens สามารถส่งอิทธิพลต่อผลลัพธ์ที่เชื่อมโยงกับ ER และสามารถโต้ตอบกับการบำบัดระบบต่อมไร้ท่อในโมเดลเซลล์ [4, 26]

ข้อพิจารณาด้านกฎระเบียบและการนำไปใช้จริง

ในสหรัฐอเมริกา อาหารทางการแพทย์ (medical food) ถูกกำหนดให้เป็นอาหารที่ปรุงสูตรขึ้นเพื่อการบริโภคผ่านทางระบบทางเดินอาหารภายใต้การดูแลของแพทย์ และมีวัตถุประสงค์เพื่อการจัดการอาหารเฉพาะสำหรับโรคหรือสภาวะที่มีความต้องการด้านโภชนาการที่โดดเด่นซึ่งกำหนดโดยการประเมินทางการแพทย์ [9]

คำแนะนำจาก FDA ยังระบุเพิ่มเติมว่า medical foods ถูกปรุงสูตรและผ่านกระบวนการเป็นพิเศษสำหรับผู้ป่วยที่มีขีดความสามารถจำกัดหรือบกพร่องในการกลืนกิน ย่อย ดูดซึม หรือเผาผลาญอาหารหรือสารอาหารทั่วไป และไม่ใช่เพียงแค่อาหารที่แพทย์แนะนำให้เป็นส่วนหนึ่งของอาหารโดยรวม [14]

การออกแบบการศึกษาเชิงแปลผลและการจัดประเภทผลิตภัณฑ์จึงควรแยกแยะระหว่าง:

• ผลิตภัณฑ์ประเภทผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่มุ่งเน้นการกล่าวอ้างเพื่อสุขภาพทั่วไป
• กรอบการทำงานของ medical-food ที่ต้องการโรคหรือสภาวะที่มีความต้องการทางโภชนาการที่โดดเด่นและการใช้ภายใต้การดูแลของแพทย์ [9, 14]

กลยุทธ์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

กลยุทธ์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเป็นสะพานเชื่อมที่ใช้ได้จริงระหว่างวิทยาศาสตร์การสัมผัสและการแทรกแซงทางโภชนาการ [3, 31] ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในปัสสาวะสามารถวัดปริมาณที่ได้รับภายในสำหรับ non-persistent EDCs จำนวนมาก และมีการรายงานการตรวจพบ metabolites ของ phthalate, parabens, triclosan และ BP-3 ในผู้เข้าร่วมมากกว่า 90% ในกลุ่มวัยรุ่น [32]

การศึกษาการแทรกแซงยังสนับสนุนการตอบสนองของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในปัสสาวะในช่วงเวลาสั้นๆ (เป็นวัน) ในขณะที่อัตราส่วน estrogen-metabolite ถูกนำมาใช้เป็นจุดยุติระดับกลางในการทดลองผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเชิงสุขภาพ (nutraceutical trials) [7, 27]

ตัวอย่างหนึ่งของจุดยุติอัตราส่วนคือ:

ซึ่งมีรายงานว่าเพิ่มขึ้นหลังจากได้รับ EstroSense® เมื่อเทียบกับยาหลอกในการทดลองแบบ cross-over [27]

ข้อจำกัดและช่องว่างในการวิจัย

หลักฐานปัจจุบันเน้นย้ำว่าการสัมผัสเกิดขึ้นผ่านหลายช่องทางและหลายประเภทสารเคมี ซึ่งทำให้การระบุสาเหตุมีความซับซ้อนและเน้นย้ำถึงการประเมินความเสี่ยงที่คำนึงถึงสารผสม (mixture-aware risk assessment) [2, 3] การศึกษาบางชิ้นระบุอย่างชัดเจนว่าไม่ได้พิจารณาสารผสมของการสัมผัส แม้ว่าวรรณกรรมก่อนหน้านี้จะเชื่อมโยงสารผสมกับผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงช่องว่างการวิเคราะห์ที่ยังคงอยู่ [16]

ความไม่แน่นอนเชิงกลไกถูกขยายผลโดยข้อพิจารณาเรื่องการตอบสนองแบบ low-dose และ non-monotonic ซึ่งท้าทายการคาดการณ์เชิงเส้น (linear extrapolation) และทำให้การตีความการสัมผัสที่ "ต่ำกว่าปริมาณอ้างอิง" (below reference dose) มีความซับซ้อนมากขึ้น [2, 4] การแทรกแซงทางโภชนาการยังถูกจำกัดโดยการรับรู้ว่าสารอาหารสามารถส่งผลกระทบแบบ biphasic และขึ้นอยู่กับปริมาณ และความหลากหลายทางพันธุกรรม (genetic polymorphisms) อาจเปลี่ยนแปลงผลลัพธ์ได้ [8] ท้ายที่สุด nutraceuticals ที่ออกฤทธิ์ต่อระบบต่อมไร้ท่อสามารถแสดงฤทธิ์รบกวนระบบต่อมไร้ท่อได้ด้วยตัวเอง ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการคัดเลือกอย่างรอบคอบและการประเมินเฉพาะบริบท แทนที่จะสมมติว่ามีประโยชน์เหมือนกันหมด [30]

สรุปผล

สภาพแวดล้อมในที่พักอาศัยมีความเป็นไปได้ที่จะสร้าง "ภาระทางระบบต่อมไร้ท่อ" (endocrine load) อย่างต่อเนื่องผ่านการสัมผัสสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับระบบต่อมไร้ท่อซ้ำๆ ในพลาสติก ผลิตภัณฑ์ดูแลส่วนบุคคล ผลิตภัณฑ์ทำความสะอาด ฝุ่นภายในอาคาร และกิจวัตรในครัวเรือนที่มีน้ำหอม [2, 4, 21, 31] หลักฐานเชิงกลไกสนับสนุนการทำงานผ่านตัวรับ, ข้อพิจารณาแบบ low-dose และ non-monotonic รวมถึงผลลัพธ์แบบเสริมฤทธิ์หรือขึ้นอยู่กับสารผสมใน EDCs หลายประเภท [4–6]

ภายในบริบทนี้ กลยุทธ์การลดการสัมผัสได้แสดงให้เห็นถึงการลดลงของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ EDC ในปัสสาวะในระยะสั้นที่วัดผลได้ และการแทรกแซงทางโภชนาการแบบเจาะจง—ที่ชัดเจนที่สุดคือแนวทางที่ได้จาก indole และสูตร multi-ingredient บางชนิด—ได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการเปลี่ยนอัตราส่วน urinary estrogen metabolite ในการศึกษาทางคลินิกบางแห่ง [7, 12, 27]

อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์ที่มีความแตกต่างกันในการทดลอง อันตรกิริยาระหว่างยาและอาหารเสริมที่มีความเป็นไปได้ และการทำงานของระบบต่อมไร้ท่อของ nutraceuticals บางชนิด เป็นเหตุผลที่สนับสนุนวาระการวิจัยเชิงแปลผลที่นำโดยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพอย่างระมัดระวัง ซึ่งสอดคล้องกับหมวดหมู่ตามระเบียบข้อบังคับที่ชัดเจน เช่น medical foods เมื่อสามารถพิสูจน์ความต้องการทางโภชนาการที่โดดเด่นได้ [9, 11, 28, 30]