摘要
短链脂肪酸 (SCFAs)，特别是 butyrate，是核心微生物代谢产物，具有局部上皮作用，并因其在 microbiota–gut–brain axis 中日益受到认可的神经活性信号传导作用而备受关注 [1–4]。然而，游离 butyrate 盐（如 sodium butyrate）的口服递送面临双重挑战：(i) 在上消化道过早溶解和吸收——从而降低了远端肠道和结肠感知回路的利用度 [5–7]；(ii) 感官问题（酸败黄油样的气味/味道）削弱了长期依从性 [5–7]。有证据表明，pH 响应型肠溶聚合物包衣和微胶囊技术可以保护 butyrate 载荷免受胃部环境影响，延迟近端吸收，并通过隔离挥发性气味物质提高可接受性 [7–9]。远端肠道靶向的 SCFA 暴露在机制上与迷走神经刺激 (VNS) 相关，包括 SCFA 受体依赖性传入放电、脑干激活，以及通过 L-细胞 GLP-1/PYY 和肠嗜铬 serotonin 通路进行的间接内分泌转导 [3, 10–12]。因此，对于神经胃肠病学和肠-脑治疗学而言，制剂（而非仅靠分子选择）决定了 butyrate 干预的有效性和耐受性 [7, 9]。
引言
SCFAs——acetate、propionate 和 butyrate——是通过细菌发酵膳食纤维在下消化道产生的微生物代谢产物 [1, 13]。这些代谢产物构成了肠-脑轴的关键通信链路，涉及神经、内分泌、免疫和代谢通路 [14–16]。在人体中，SCFAs 以约 60:20:20 的摩尔比出现在结肠中 [13, 16]。
butyrate 的独特作用
butyrate 是结肠细胞的首选燃料，支持上皮完整性和炎症控制 [2, 17, 18]。它作为 GPCRs（如 FFAR2 (GPR43)、FFAR3 (GPR41) 和 GPR109a/HCAR2）的配体发挥作用，同时还能抑制组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)，从而产生表观遗传和抗炎效应 [13, 15, 21]。
制剂挑战
butyrate 的生物学靶点（如结肠上皮、远端 L-细胞、迷走传入神经）主要位于远端。然而，游离 butyrate 盐通常较早溶解并迅速出现在外周血中，从而改变了其生理影响 [5, 11]。有效的制剂必须延迟释放，以募集远端肠道受体和神经回路 [5, 22, 23]。
药理学与药代动力学
butyrate 代谢
butyrate 通过作为结肠细胞的能量底物、驱动线粒体氧化代谢来支持肠道健康 [18, 26]。暴露于 10 mM butyrate 的结肠细胞悬浮液中，超过 70% 的氧耗用于 butyrate 氧化 [17]。细菌产生的 SCFAs 中约 80–95% 被结肠吸收，粪便中仅存极低浓度 [17]。
分子特性与吸收
butyrate 的弱酸特性有利于其在结肠 pH (5.0–6.5) 下解离，从而能够通过 MCT1/SLC16A1 和 SMCT1/SLC5A8 等转运蛋白进行被动和载体介导的摄取 [20, 26, 27]。其他转运机制如 MCT4/MCT5 和顶端外排泵 ABCG2 在肠道上皮处理中也发挥着作用 [27]。
首过利用
在肠-肝轴中会发生快速利用，吸收的 butyrate 大部分在肠道细胞和肝脏中被代谢。一项人体研究发现，摄入的 butyrate 仅约 2% 进入门静脉循环，凸显了其局部代谢的优先性 [26, 2]。这些发现表明，全身测量可能会低估管腔和上皮效应，特别是对于远端靶向制剂而言 [2, 26]。
受体与表观遗传药理学
butyrate 与 GPCRs 结合并作为 HDAC 抑制剂发挥作用，调节基因表达、炎症和神经通路 [2, 21]。其机制包括上调 μ-阿片受体，以及通过 FFAR2 和 FFAR3 抑制 cAMP 信号传导，从而影响 HDAC 活性以及免疫/神经反应 [19, 21]。
依赖于制剂的药代动力学
前药策略
前药方法，如 tributyrin（一种 butyrate 甘油三酯），可延迟释放并减少近端吸收。对比研究表明，酯化制剂可以最大限度地减少胃部释放，同时优化远端递送 [26, 21]。然而，并非所有前药策略都能同等地延迟释放，这凸显了制剂化学的作用 [21]。
过早吸收的挑战
胃部的快速被动吸收限制了 butyrate 向远端部位的递送。立即释放制剂可能无法向结肠粘膜受体或肠道/迷走神经回路发出信号 [5, 7]。临床研究显示，由于早期吸收和代谢，远端递送不足 [2, 7]。
克服感官障碍
butyrate 不良的感官特性（酸败气味/味道）降低了患者在长期方案中的依从性 [7]。肠溶包衣和微胶囊化等策略有助于掩盖气味和味道，同时实现控制释放 [7, 25]。这些改进使药代动力学优化与依从性目标相一致 [24]。
肠溶包衣技术
聚合物包衣
肠溶聚合物如 Eudragit® S100（pH 阈值 7.2）被广泛用于保护药物核心免受胃酸影响，同时实现结肠释放 [8]。组合包衣（如 Eudragit® L100 和 S100）可以拓宽溶解谱，解决胃肠道 pH 的个体间差异 [35]。
挑战与混合解决方案
胃肠道 pH 的变异性可能会限制 pH 触发包衣的精准度 [9]。结合 pH 依赖性和时间依赖性聚合物的混合系统可能会增强在各种生理条件下的可靠性 [9, 34]。此类方法改进了靶向释放，同时减轻了由局部 pH 偏移引起的波动 [35, 36]。
微胶囊化方法
微胶囊化的益处
微胶囊化解决了过早释放和感官障碍问题。它允许在远端肠道受控释放，并掩盖令人不悦的味道和气味 [7, 24]。
创新递送系统
- 受保护的 sodium butyrate：封装在脂质微珠或凝胶胶囊中可实现延迟释放和更好的适口性 [6, 7]。
- 缓释珠：使用受保护微珠的机制研究显示，胃部释放减少且肠道吸收延迟 [37, 38]。
未来方向
进一步优化聚合物基质和微胶囊技术可以改善远端递送，同时提高依从性。结合受控和 pH 响应机制，是针对肠-脑信号通路的 SCFA 治疗的一个极具前景的策略 [35, 36]。
脂质基质作为保护屏障
脂质基质常被用作保护屏障。一项针对饮食诱导的肥胖大鼠的研究指出，开发脂质基质中的微胶囊化是为了保护 SCFAs 免受近端肠道消化，并将其释放靶向至大肠 [22]。这种方法明确地将旨在下消化道 (GI) 缓慢释放 SCFAs 的微胶囊化产品与非胶囊化的 sodium butyrate 进行了对比 [22]。在鸡感染模型中，包裹有“聚合物肠溶材料”且含有 40% sodium butyrate 的微胶囊化 sodium butyrate 被证明可以延迟肠道释放，减少小肠吸收，并增强结肠递送。研究还报告称，与以相同补充量给药的非胶囊化 sodium butyrate 相比，其有效性更高 [28]。
聚合物前药胶束作为传统肠溶包衣的替代方案
一种创新的方法采用了 butyrate-prodrug 聚合物胶束。在这种策略中，butyrate 通过酯键连接到形成胶束的聚合物链上，允许被消化酯酶水解并在 GI 道中受控释放 [25]。作者通过在模拟胃液和肠液中测试释放情况验证了这一方法。他们发现 butyrate 在模拟胃液中数小时内的释放量微乎其微，但观察到长达数周的持续缓慢释放。相比之下，在含有高浓度 pancreatin 酯酶的模拟肠液中，胶束在几分钟内就释放了大部分 butyrate [25]。据作者称，这些聚合物制剂在下 GI 道的特定段释放 butyrate，而不像 sodium butyrate 主要在胃部被吸收 [25]。此外，他们强调聚合物制剂掩盖了 butyrate 的气味和味道，并在胶束穿过 GI 道时作为时间受控释放的载体 [25]。
胶囊壳方法与延迟释放系统
延迟释放也可以通过特定的胶囊壳或“胶囊中胶囊”技术实现。一项关于保护 pancreatin 的靶向释放胶囊的 in vitro 评估强调，由 hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) 和 gellan gum 组成的 DRcaps® 支持在小肠中延迟释放 [39]。添加 gellan gum 提高了 HPMC 在低 pH 胃部环境中抵抗分解的能力，使完整的胶囊能够到达肠道 [39]。虽然这项研究重点关注 pancreatin 和来自 tributyrin 产生的 butyrate 的次级效应，但它提供的证据表明，选择合适的胶囊壳材料可以防止在胃中过早崩解，并确保载荷完整直到递送至目标部位 [39]。
对比表
下表综合了所述来源中描述的受保护递送策略，重点强调以下方面：靶向区域、胃部抵抗证据及其对可接受性的影响。
迷走神经刺激机制
有证据支持以下假设：短链脂肪酸 (SCFAs) 可以激活传入神经通路并诱导下游中枢神经激活。一项广泛的综述指出，SCFAs 直接激活迷走神经，并概述了相关实例，例如 butyrate 增加迷走传入神经元的放电率，从而将信号从肠道传递到大脑 [3]。该综述还讨论了 FFAR3 的作用，FFAR3 在源自肠道的迷走传入神经上表达。迷走神经 FFAR3 敲除模型表现出摄食行为的改变以及 propionate 对食欲抑制作用的减弱，提供了进一步的机制见解 [3]。与此一致，其他综述将 SCFAs 定位为通过迷走、内分泌 (GLP-1/PYY) 和免疫通路进行 microbiota–gut–brain 通信所必需的神经活性代谢产物 [16, 40]。
直接受体关联的传入神经激活
高分辨率的化学遗传学和生理学研究提供了关于结肠 SCFA 受体如何驱动肠-脑信号传导的证据。例如，在 ex vivo 实验中，用 propionate (C3) 灌注结肠组织诱导了神经放电率的显著增加 [10]。同一研究表明，起源于近端结肠的感官信号通过迷走神经传递至结节神经节，FFA3 选择性激活剂（如 TUG-1907）增加了野生型组织中的神经活性，但在 FFA3 敲除组织中则无此作用 [10]。此外，直肠或结肠暴露于 propionate 导致 c-Fos 阳性神经元数量增加，这表明了中枢神经激活 [10]。这些发现有力地支持了由结肠 FFA2/FFA3 激活介导的 SCFA–肠–脑轴的机制框架 [10]。
通过 L-细胞的间接内分泌信号传导
SCFA 调节肠-脑通信的另一个关键机制涉及通过肠内分泌 L-细胞进行的内分泌信号传导。L-细胞主要位于远端胃肠道，在响应 SCFAs 时释放 GLP-1 和 PYY [11]。一项研究指出，这些细胞上 FFAR2 的激活介导了这些激素的分泌，而这些激素对于中枢食欲调节至关重要 [11]。此外，已发现 butyrate 通过 FFAR2–Gi 轴促进肠内分泌细胞向 PYY 偏向表型分化，在长期或重复暴露于 butyrate 后可能增强内分泌信号传导能力 [42]。
Serotonin 介导的迷走神经信号传导
第三条途径涉及通过肠嗜铬细胞进行的 serotonin 信号传导。SCFAs，特别是 butyrate，刺激这些细胞中 Tph1 的表达，从而增加 serotonin (5-HT) 的产生 [12]。释放的 5-HT 可以激活迷走神经传入纤维上的 5-HT3 受体，导致通过结节神经节的下游信号传导，并可能影响中枢神经通路 [12]。这一机制强调了远端 SCFA 暴露通过介质释放而非直接作用于迷走神经末梢来影响迷走神经信号传导的能力 [12]。
迷走神经通路完整性必要性的证据
在 in vivo 研究中，SCFAs 对迷走神经通路的影响已被证明取决于这些神经回路的完整性。例如，一项小鼠研究显示，口服 butyrate 减少了进食量并降低了脑干核团中的神经元活动标记物；这种效应在膈下迷走神经切断术后消失，强调了完整肠-脑神经回路的必要性 [45]。类似地，在大鼠心肌缺血/再灌注模型中，口服 butyrate 的保护作用在迷走神经切断术后减弱 [46]。总之，这些研究强调了远端递送策略对于招募迷走神经依赖性生理通路的重要性。
通过小肠的微生物代谢产物内感受
虽然结肠靶向至关重要，但小肠递送 SCFAs 也被证明会影响迷走神经活动。例如，在小肠模型中，肠道灌注 SCFAs 诱导了迷走传入神经活动的逐渐增加 [47]。这种效应被 FFAR2 拮抗剂抑制 [47]。另一项研究显示，微生物代谢产物在 NTS 中激发的神经元 c-Fos 表达水平与蔗糖相当 [48]。这些发现强调了小肠 SCFA 递送激发迷走神经信号传导的潜力，尽管与结肠递送相比可能存在延迟 [47, 48]。
转化与临床证据
人体药代动力学与制剂效应
人体研究支持制剂在控制 SCFA 递送中的作用。观察到口服摄入的 SCFAs 血清浓度迅速达到峰值，并在两小时后恢复至基线，除非使用抗酸封装进行递送，后者延迟并削弱了全身暴露水平 [5]。另一项比较 sodium butyrate、lysine butyrate 和 tributyrin 的试验强调，酶促释放机制会导致 SCFA 的可用性变慢但更持久，具体取决于制剂 [26]。这些结果强调了制剂对 SCFA 吸收动力学的影响及其对靶向递送的意义 [5, 26]。
微胶囊化 sodium butyrate 在 GI 疾病中的应用
研究还强调了微胶囊化 sodium butyrate 在溃疡性结肠炎 (UC) 和炎症性肠病 (IBD) 等疾病中的临床潜力。一项针对接受微胶囊化 butyrate 的 UC 缓解期患者的前瞻性研究报告称，与未接受治疗的对照组相比，结果有所改善，包括更低的粪便钙卫蛋白水平和更高的主观生活质量评分 [38]。在 IBD 中使用 Butyrose® Lsc Microcaps 的随机试验显示了微生物群调节和生活质量的改善，尽管对临床终点的影响具有异质性，说明了对患者特异性方法的需求 [49]。
憩室病与 butyrate 衍生物
在针对憩室病患者的一项安慰剂对照研究中，接受 300 mg sodium butyrate 的患者在 12 个月内发生的憩室炎发作显著少于对照组 [24]。此外，微胶囊化 tributyrin 制剂 (BUTYCAPS) 因其提供受控的 butyrate 释放能力以及由于每日一次给药和异味减少而提高的依从性而受到关注 [24]。
代谢与大脑相关的转化信号
动物研究表明，长期摄入 sodium butyrate 会改变大脑葡萄糖代谢，增强神经发生，并增加海马细胞体积 [2]。这些发现支持了肠溶包衣和远端靶向制剂通过募集肠源性内分泌和迷走神经通路产生全身和中枢影响的潜在意义 [2, 11]。
商业制剂背景
商业产品强调了通过特殊包衣进行气味掩盖和解剖学靶向的重要性。例如，含有 pectin 和 sodium alginate 的肠溶软胶囊旨在确保在胃中存活并在结肠中受控释放 [51]。已实施专利微胶囊化方法来捕获挥发性化合物，以在确保向肠道区域有效递送的同时提高耐受性和依从性 [52, 53]。
结论
学术和商业来源的共识强调，butyrate 对肠-脑轴调节的益处依赖于对适当胃肠道部位的精准递送。肠溶包衣、聚合物胶束、微胶囊化和其他先进策略提供了克服 SCFA 化学不稳定性、气味和味道挑战的有前途的工具，同时实现了在远端肠道的靶向释放 [8, 25, 37, 39]。支持迷走神经和内分泌通路的最新机制数据，进一步证明了通过针对科学和消费应用量身定制的制剂来利用 butyrate 治疗潜力的合理性 [6, 10–12]。
肠溶靶向 SCFAs 的转化意义
转化意义在于，“肠溶靶向 SCFAs” 应被视为一个制剂类别，而非单一成分。根据所提供的来源，最合理的工程目标是设计能够实现以下目标的递送系统：
- 在酸性胃部条件下保持完整，
- 在波动的 pH 值下抵抗小肠过早释放，
- 在能够发生受体介导的肠-脑信号传导的远端肠段释放 butyrate，
- 提供足以确保长期依从性的强大气味/味道掩盖效果 [9, 25, 34]。
