Abstract
在 2025–2026 年，软胶囊研究聚焦于 (i) 囊壳材料的“绿色化”和多样化（改性淀粉、卡拉胶、pullulan、琼脂及其他聚合物），并评估这些变化对制造过程中的材料行为和产品稳定性的影响。[1] 第二个强劲方向是开发专门用于软胶囊填充的脂质基和自纳米乳化制剂 (SNEDDS)，以解决许多候选药物水溶性低和生物利用度波动的问题。[2] 同时，根据活性成分类型、所需规模和储存条件，对工艺工程和技术选择（如滴制法制备无缝胶囊 vs. 喷雾干燥微胶囊化）的重视程度日益增加。[3] 一个重要的质量趋势是建立囊壳稳定性和“渗漏”现象随吸湿变化的模型，并利用 Arrhenius 和广义 Eyring 模型预测机械失效时间，旨在将货架期评估从数月缩短至几天的研究。[4]
囊壳材料的创新
2025 年的研究和综述显示，市场和文献正在有系统地从传统明胶转向替代囊壳，包括基于淀粉、卡拉胶和果胶的系统，以及海藻酸盐、pullulan、纤维素衍生物、PVA、壳聚糖、结兰胶和琼脂，这些替代品可被视为单一胶凝剂或组合使用。[1] 这一趋势被认为不仅从“植物来源”角度看是有益的，而且在相容性、可制造性、稳定性和释放控制以及成本和可持续性方面也具有优势。[1]
作为植物基囊壳的改性豌豆淀粉
2026 年的一份报告显示，基于改性豌豆淀粉的囊壳（淀粉/卡拉胶预混物，LYCAGEL®）可以在标准软胶囊设备上与明胶囊壳并行生产，且所得胶囊表现出“相似的性能”，同时对环境压力（热、湿）具有更高的稳定性。[5] 在稳定性测试中，明胶和淀粉胶囊在铝箔板中储存 3 个月后均报告硬度下降，且在 40°C/75% RH 条件下影响更强。[5] 同时，在测试条件下，明胶胶囊的崩解时间 <5 min，而淀粉胶囊不超过 10 min（且在 40°C/75% RH 的铝箔板中进一步缩短）。[5] 在瓶装 40°C/75% RH 条件下，明胶胶囊由于熔化/变形和粘连而无法测量硬度，而淀粉胶囊仍可测量，这是在高湿度/温度下工艺物流韧性的重要实际标志。[5]
关键的设计结论是包装和水分屏障的影响：在稳定性考察期间，所有胶囊的囊壳含水量均有所增加，铝箔板装比瓶装增加更多，40°C/75% RH 比 25°C/60% RH 增加更多。作者强调，对于明胶和淀粉 (LYCAGEL®) 胶囊，都需要选择具有充分水分屏障的包装。[5] 同时，资料表明，行业正在寻求与明胶相比具有“相似或更高”技术效率、可在标准设备上“全速”生产的植物替代品，并提供更多填充材料选择和更好的稳定性。[5]
作为明胶替代品的卡拉胶
2025 年的一篇综述指出，iota-carrageenan（来自红藻）被认为比 kappa-carrageenan 更适合用于软胶囊，因为它能够形成灵活、有弹性的凝胶，这对于加工、储存和给药过程中囊壳的机械完整性至关重要。[6] 然而，同一综述也强调了 iota-carrageenan 在软胶囊囊壳中的技术挑战，包括与明胶相比溶解度低、粘度高和崩解较慢。[6] 改进策略包括结构修饰（发酵或解聚）、使用增塑剂以及与其他聚合物（如改性淀粉）共混，以增强卡拉胶薄膜的机械和功能特性。[6] 作者得出结论，经过配方和工艺优化后，卡拉胶具有作为清真、环保和竞争性材料的潜力，卡拉胶囊壳可以实现与商业软胶囊囊壳相当的性能。[6]
此外，2025 年 7 月一项关于基于 kappa-carrageenan 的“海藻”囊壳的实验研究表明，崩解剂的选择可显著调节崩解机制（毛细管作用 vs. 溶胀），并允许针对性地改善植物基系统的崩解/溶胀参数。[7] 特别是，Primogel 表现出最低的溶胀度 (949.944%) 和最快的崩解速度 (36 min 21 s)，而 NaCMC 和 PVP 导致更长的崩解时间，分别为 47 min 02 s 和 48 min 26 s（没有任何配方达到 <30 min 的目标）。[7] 作者将这些差异归因于 Primogel 的毛细管机制，且 SEM 分析显示了结构差异（例如 Primogel 的大颗粒 vs. PVP 的较光滑表面），这支持了通过助剂选择对植物基囊壳进行“微观结构工程”的方法。[7]
下表数字化综合了选定替代囊壳的结果，直接用于研发基准评估。
配方与生物利用度
2026 年，专门针对软胶囊中 SNEDDS 的综述将其描述为一种配方策略，能够在胃肠道液体中通过轻度混合形成精细的油包水纳米乳液，旨在解决水溶性低以及由此导致的许多新候选药物生物利用度低且波动大的障碍。[2] 这些综述强调，将 SNEDDS 纳入软胶囊可以提高剂量准确性，改善患者接受度，并保护不稳定物质，这源于胶囊剂型的性质及其为脂质配方提供的“封闭”环境。[2]
从定性角度来看，综述文章将“用于软胶囊”的 SNEDDS 开发引向辅料选择原则和关键质量属性，以及在填充物-囊壳相容性、稳定性和生物药剂学行为背景下解释的物理化学表征及体外和体内研究。[2] 同时，强调了软胶囊特有的实际局限性和风险，包括填充物-囊壳相互作用、稀释时的沉淀风险以及长期稳定性问题，并并行指出了一些发展方向，如超饱和系统、脂质辅料的创新以及预测性体外-体内相关性 (IVIVC) 方法。[2]
从制造转移的角度来看，一篇全文综述（2026 年 2 月 15 日发表）直接探讨了填充入明胶胶囊的 SNEDDS 产品的工业放大挑战和监管预期，这显著地将讨论从“配方本身”转向了整个产品生命周期的 CMC 和质量控制领域。[8]
制造工艺与质量控制
胶囊制造技术的选择
2025 年的一项出版物比较了两种主要的无缝明胶胶囊制造技术：滴制（同轴）法和喷雾干燥微胶囊化，描述了设备的设计特征和关键工艺参数（包括胶囊尺寸/形状、囊壳组成、给药准确度和生产率）。[3] 分析结论（基于技术文档、出版物和药典标准 USP/EP）表明，滴制法与高剂量准确度和具有液体核心的大型球形胶囊的美观外观相关，而喷雾干燥能够大规模生产用于散装混合物的微胶囊，并保持敏感成分的稳定性。[3] 作者强调，技术选择应取决于活性成分类型、所需规模和储存条件，并指出了未来可能的改进，如新型囊壳材料和更温和的干燥方案。[3]
稳定性和渗漏现象的预测
2025 年 7 月 2 日的一项研究提出了一种估算明胶软胶囊囊壳在储存期间“渗漏”稳定性的方法，将吸湿描述与机械失效时间的预测相结合。[4] 作者报告称，渗漏现象主要源于水分渗透后明胶的溶胀，而非化学变化，这得到了 FTIR 和 SEM 观察的证实（吸湿后未出现新结构/原始结构未消失，且形态发生变化）。[4] 模拟中引入了水分吸附系数随温度变化的 Arrhenius 方程（例如 和 ）。[4]
在机械部分，应用广义 Eyring 模型来估算失效时间（在穿刺和拉伸试验中），与实验的一致性达到相对误差 4.0%（穿刺）和 3.1%（拉伸）的水平。[4] 例如，在 30°C 和 92.31% RH 条件下，穿刺试验的失效时间为 7.29 h（实测）vs. 7.00 h（估算），拉伸试验为 9.54 h（实测）vs. 9.84 h（估算）。[4] 从质量控制和加速产品开发的角度来看，作者强调，通过这种方法，可以在“几天”的实验中估算货架期，而传统的加速和长期测试通常需要 6–12 个月，这可以缩短研发决策周期并有助于未来的质量预测。[4]
治疗与营养保健应用
在应用领域，2025 年的一项工作描述了含有 Terminalia chebula 乙醇提取物的明胶胶囊的开发和评估，指出其用途是支持“营养缺乏”和整体饮食健康，同时要求符合药典关于稳定性、均匀性和质量的标准。[9] 作者报告了一种预制剂方法，包括物理性质、溶解度曲线以及干燥失重和硫酸盐灰分等参数的评估，随后是囊壳（明胶、甘油、纯化水）和含有提取物与氢化植物油、大豆卵磷脂、大豆油和蜂蜡的填充物的配方制备。[9] 制造后评估范围包括渗透性和渗漏试验，以及效力、剂量单位均匀性和含量、崩解时间、水分水平和微生物限度的测定，这反映了植物提取物产品的实际质量控制要求。[9]
因此，作者指出，在制备的批次中，选择组合 F4（填充物）和 F2（囊壳）在特定储存条件下具有更好的质量，含量测定值保持在限度内。胶囊具有外观均匀、填充重量一致、硬度适当和崩解可接受的特点。[9] 作者得出结论，获得了稳定、高质量的含有 T. chebula 提取物的软胶囊，该配方保护了活性物质免于降解并确保了 API 的一致递送，这是软胶囊在营养保健品和植物药物领域典型的功能性优势。[9]
未来方向与结论
在囊壳领域，2025–2026 年收集的资料表明，正在从“材料替代”向“性能工程”进行务实的转型：聚合物（如淀粉/卡拉胶）和助剂（如崩解剂）的选择与崩解、溶胀、硬度和吸湿等可测量参数，以及提供水分屏障的包装选择相结合。[1, 5, 7] 特别是，关于在 40°C/75% RH 条件下囊壳水分增加和性能降解的数据加强了这样一种假设，即对于软胶囊（无论是明胶还是植物基），包装是“延伸配方”的一个元素，而不仅仅是物流组件。[5]
在制剂领域， SNEDDS 综述直接将脂质系统的设计与囊壳-填充物相容性、沉淀风险和长期稳定性联系起来，这在工业规模和监管预期中将重点转向了关键质量属性和风险降低策略。[2, 8] 从工艺和质量的角度来看，2025 年的研究表明，软胶囊技术的发展既包括根据产品要求选择“工艺系列”（滴制 vs. 喷雾干燥），也包括开发能够定量预测囊壳失效（渗漏）随温度和湿度变化的预测模型，从而有可能缩短研发中的货架期评估时间。[3, 4]
从实施的角度来看，所呈资料中最具“工业化就绪”性质的解决方案是那些能够同时满足以下条件的方案：(i) 在标准软胶囊设备上运行；(ii) 在稳定性条件和各种包装系统中具有记录在案的行为；(iii) 嵌入质量控制和风险模拟框架（囊壳-填充物相互作用、吸湿、渗漏）内。[2, 4, 5]
