热敏性长寿化合物在生产应力下的热力学稳定性与降解动力学

Abstract

热不稳定的长寿相关化合物和多酚类生物活性物质在制造过程中（例如高剪切混合、高压均质和喷雾干燥）经常面临热、氧化、pH和机械的耦合应力，这可能加速化学降解并降低递送效力。因此，需要定量的、与工艺相关的稳定性参数来定义可制造的设计空间，并指导保护性制剂策略。[1–3]

本综述中的方法侧重于从报道以下内容的研究所提取的定量证据：(i) 通过 DSC/TGA 测定的热力学/热转变（熔融、开始分解温度、玻璃化转变和阶段性质量损失行为），以及 (ii) 针对 NAD⁺ precursors (NR/NRH/NMN)、stilbenoids (resveratrol相关系统)、flavonoids (quercetin, fisetin, rutin/esters) 和 curcuminoids 的降解动力学（准一级/一级模型、Arrhenius活化能、pH依赖性以及降解至特定比例所需时间测定）。[4–11]

结果表明，几种代表性的长寿化合物在特定物理状态下具有狭窄的热加工窗口。Nicotinamide riboside chloride (NRCl) 在 120.7 ± 0.3 °C 时开始熔融，并在熔融后迅速分解（例如，在 130 °C 下通过 qNMR 测得降解率为 98%），而水相降解符合准一级动力学，其活化能为 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹（取决于 pH）。[4]

对于 trans-resveratrol，降解动力学具有强烈的 pH 和温度依赖性（例如，半衰期从 pH 1.2 时的 329 天缩短至 pH 10 时的 3.3 分钟），且在片剂基质中的加速测试外推可能呈现非 Arrhenius 关系。[7, 12]

高剪切单元操作可导致局部发热和氧化环境，例如高剪切均质的出口温度随转速升高而增加，且在 20,000 rpm 时伴随 42.6% 的 ascorbic-acid 损失；此外，在 >100 MPa 时高压均质机制涉及阀剪切、空化和湍流。[13, 14]

结论强调应将热力学转变数据 (DSC/TGA/Tg) 与动力学模型（Arrhenius、非 Arrhenius 和等转化率法）相结合，以绘制时间-温度-剪切图谱，并合理选择缓解策略，包括包埋、无定形固体分散体、cyclodextrin/nanosponge 系统、氧气控制以及剪切/温度最小化。[15–18]

Keywords: 热不稳定生物活性物质；降解动力学；Arrhenius；DSC；TGA；高压均质；喷雾干燥；NAD⁺ precursors

1. 引言

长寿相关化合物正越来越多地被配制成营养保健品、功能性食品和先进递送系统，这促使制造路线不得不将活性成分暴露于包括加热、氧气接触、水分活度、pH波动以及强机械能输入在内的复合应力源中。[3, 5, 14, 19]

对于NAD⁺前体化学物而言，水相与固态稳定性至关重要，因为其反应性可能通过糖苷键或磷酸酯键结构域的水解发生，且加工温度可能会跨越先于快速分解发生的固态转变阈值。[4, 6]

对于多酚及相关植物活性成分，稳定性限制因素包括自动氧化、差向异构化以及酶促氧化生成醌类，这些反应在加工过程中对温度、pH、金属离子和氧气可用性十分敏感。[17]

一个实际的启示是，制造工艺设计不能仅依赖于标称本体温度；相反，它必须整合：(i) 热力学指标，如玻璃化转变、熔融和分解起始，以及 (ii) 动力学模型，用以表征降解对时间、温度、pH、氧气和（在可测量时）机械能输入的依赖性。[4, 9, 10, 14, 15]

本文综合了具有代表性的长寿化合物及相关生物活性成分的定量证据，纳入的文献源为这些成分提供了明确的热力学转变和/或动力学参数，并将这些数据与高剪切单元操作的应力特征联系起来，其中包括高剪切混合、高压均质/微射流、力化学研磨和喷雾干燥。[1, 14, 15, 20]

2. 热力学框架

在生产制备过程中，热力学稳定性在实际操作中是通过可测量的热事件（DSC/TGA）和状态描述符（例如，无定形与结晶态；玻璃化转变温度）来评估的，这些指标表明化合物或制剂何时过渡到具有更高分子运动性的状态，从而导致更高的反应速率或不同的反应机制。[4, 9, 15]

2.1 吉布斯自由能与相稳定性

纳入的多项文献明确计算了降解过程或热破坏的吉布斯自由能变化，提供了特定条件下反应可行性的热力学度量。[8, 19]

对于 NR borate，其降解自发性通过吉布斯自由能计算进行评估，报告的 ΔG 为 2.43 kcal·mol⁻¹。[19]

对于在热解条件下的 rutin 和 fatty-acid rutin esters，ΔG 值为正值（84–245 kJ·mol⁻¹），同时 ΔH 也为正值（60–242 kJ·mol⁻¹），在报告的分析中表明其具有吸热且非自发的热解特征。[8]

在动力学公式表征方面，一些文献还应用了过渡态和自由能关系，例如使用 来解释 curcumin spiroborate complex 系统中的水解活化。[21]

2.2 玻璃化转变、熔融和分解起始

DSC 和 TGA 提供了工艺风险的互补标记：熔融或软化事件会急剧增加扩散并促进快速的化学转化，而 TGA 质量损失的起始则可以指示不可逆分解的开始，即使在表观固体状态下也是如此。[4, 9, 15]

对于 NRCl，DSC 显示熔融起始温度为 120.7 ± 0.3 °C，熔融峰为 125.2 ± 0.2 °C，随后紧接着出现一个在 130.8 ± 0.3 °C 达到峰值的剧烈放热事件。[4]

与 DSC 事件顺序一致，qNMR 定量分析显示在 115 °C 时降解有限（2%），但在熔融区及其上方出现快速损失（120 °C 时为 7%；125 °C 时为 55%；130 °C 时为 98%；140 °C 时仅剩 0.45% 的 NR）。[4]

对于 NMN，有文献报告该化合物发生分解，而非表现出明确的熔融转变，分解始于 160 °C 并在 165 °C 时完成，在 162 °C 处有一个吸热 DSC 峰，分解焓为 184 kJ·mol⁻¹。[6]

对于 quercetin，结合 DSC/TGA 的分析表明，强烈的 DSC 吸热峰（极大值在 303 °C）通常被错误地归因于熔融，而 TGA 表明分解在 230 °C 时已经开始，且该吸热峰与持续的质量损失重叠；报告的 303 °C 峰的“熔融热”为 69–75 kJ·mol⁻¹。[9]

对于 fisetin，TGA 显示出归因于结晶样品中水分蒸发的轻微质量损失（~5%），以及在 369.6 °C 时归因于分子分解的主要质量损失事件（~30.6%）。[15]

对于惰性氮气下的 curcumin，一项研究报告称，原料 curcumin 表现出复杂的分解过程，始于 240 °C 左右（5% 质量损失），DTGA 峰位于 347 °C，在 600 °C 时残留物为 37%（升温速率为 10 °C·min⁻¹）。[18]

2.3 无定形与结晶稳定性

无定形制剂可以提高溶解度和生物利用度，但与结晶形式相比，可能会通过增加分子运动性来改变热行为和稳定性，这使得玻璃化转变温度 (Tg) 成为一个关键的稳定性参数。[15, 16]

机械化学法制备的 fisetin 无定形固体分散体 (ASDs) 在二次加热扫描中显示出可测量的 Tg 值，并表现出与相容性一致的 Tg 组分漂移：原料 Eudragit® L100/EPO 显示 Tg 为 147.1/55.4 °C，而根据聚合物和药物载量的不同，fisetin ASDs 显示出的 Tg 值分别为 144.2/71.8 °C 和 145.9/76.7 °C 等。[15]

对于 resveratrol 和 oxyresveratrol 纳米海绵，DSC 表明 resveratrol 的熔融吸热峰（266.49 °C）在纳米海绵制剂中消失，作者将其归因于药物分子在纳米海绵基质中的包裹以及可能发生的无定形化。[16]

对于 quercetin，研究提出氢键既能抑制类似于熔融的软化，又能通过削弱化学键促进分解，结合 DSC/TGA 的分析结论认为，quercetin 并非简单地熔融，而是在 150–350 °C 范围内经历了相互重叠的分解和结构松弛/软化过程。[9]

3. 降解动力学模型与参数

纳入的文献使用了多种动力学模型（一级、准一级、高阶或 sigmoidal 形式）和温度依赖性处理方法（阿伦尼乌斯，在某些情况下为非阿伦尼乌斯行为），这通常源于 pH 依赖性和复杂的多元途径降解。[4, 7, 22]

3.1 反应级数模型

溶液相降解广泛使用的基线是积分一级模型，该模型在多项纳入的研究中出现，作为在控制 pH 和温度下浓度-时间数据的主要拟合方式。[4, 11, 12]

对于缓冲水溶液中的 NRCl，降解被描述为准一级反应，这种准一级形式的合理性在于缓冲体系维持的 OH⁻/H₃O⁺ 浓度相对于 NR 浓度而言处于极度过量且近似恒定的状态。[4, 23]

对于磷酸盐缓冲液中的 fisetin 和 quercetin，报告的结果表现为一级降解速率常数 k (h⁻¹)，该常数随 pH 和温度的升高而显著增加。[24]

对于在 90 °C 接近中性 pH (6.5–7.5) 条件下的 quercetin，应用了 sigmoidal 模型并与一级模型进行了对比，其中 sigmoidal 模型产生的 k 值比一级拟合高出 2.3–2.5×，且在 pH 7.5 下具有不同的半衰期解释。[22]

对于喷雾干燥植物提取物标记物，根据辅料体系的不同，报告了不同的表观反应级数，包括 kaempferol 的零级和二级模型（跨二元辅料体系）以及 quercetin 跨辅料的二级模型。[20]

3.2 Arrhenius 和 Eyring 处理方法

温度依赖性通常通过 Arrhenius 型表达式进行建模，多项来源明确计算了活化能，以对货架期预测和工艺热暴露进行参数化。[4, 10, 12]

对于水溶液中的 NRCl 降解，报告的 Arrhenius 活化能为：在 pH 2.0 下为 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹，在 pH 5.0 下为 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹，在 pH 7.4 下为 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹。[4]

对于 pH 7.4 条件下的 trans-resveratrol，报告的 Arrhenius 分析为 log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97)，计算得到的活化能为 84.7 kJ·mol⁻¹。[12]

对于 pH 8.0 缓冲液/甲醇混合物中的 curcumin，在 37–60 °C 之间的 Arrhenius 分析得出 E_a=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹。[10]

对于胃肠道相关水介质中的 curcumin，Arrhenius 曲线在 37–80 °C 范围内显示出高度线性（不同介质的 r² 值报告为 0.9967、0.9994、0.9886），对于 pH 7.4、pH 6.8 和 0.1 N HCl，报告的活化能分别为 16.46、12.32 和 9.75 kcal·mol⁻¹。[11]

Eyring 分析也出现在 curcumin spiroborate ester (CBS) 的水解分解研究中，据报告，Eyring 曲线显示出线性关系，相关系数为 0.9988。[21]

3.3 等转化率与无模型方法

若干热降解研究应用等转化率法（例如 KAS、FWO、Friedman）来计算依赖于转化率的活化能，从而识别多步分解和机制的变化。[8, 18, 25]

对于 rutin 和 rutin 脂肪酸酯，在 0.05 < α < 0.90 的范围内，活化能随转化度发生显著变化，报告的范围为 65 至 246 kJ·mol⁻¹；作者将此解释为热降解通过具有多个阶段的非单一复杂过程进行的证据。[8]

对于 resveratrol–β-cyclodextrin 包合物，活化能随着转化度的增加而增加，报告的增幅为：从 110 至 130 kJ·mol⁻¹（OFW 方法）以及从 120 至 170 kJ·mol⁻¹（Friedman 方法），这被解释为表明随着分解的进行，反应机制发生了改变。[25]

对于氮气下的载 curcumin 聚合物体系，通过多种方法（Kissinger、KAS、Friedman 和模型拟合）得出的活化能在数值大小上大致一致（例如，Kissinger 法为 71 ± 5 kJ·mol⁻¹；KAS 法为 77 ± 2；Friedman 法为 84 ± 3），且模型筛选指向一个活化能在 73–91 kJ·mol⁻¹ 范围内的 F1 动力学模型。[18]

3.4 热-机械与氧化偶联降解

高剪切制造操作可将机械能耗散与局部加热和增强的氧传递结合起来，从而放大氧敏感生物活性物质中氧化驱动的途径。[13, 14, 17]

在饮料体系的高剪切均质中，出口温度随转速显著升高（例如，从 0 rpm 下的 4.1 ± 0.7 °C 升高到 20,000 rpm 下的 41 ± 1.2 °C），且在最高转速下，ascorbic acid 减少了 42.6%，这与高温度和氧化促进降解相一致。[13]

在高压均质（HPH）中，加工机制被明确归因于阀口处的剪切应力分布（在此处流体运动受阻），以及空化、湍流、碰撞和撞击等其他现象，这些现象共同产生了强烈的机械应力以及潜在的氧化应力。[14]

在 quercetin 的热氧化实验中也证实了氧化偶联：在 150 °C 下，quercetin 在氧气下的降解速度快于氮气（速率常数分别为 0.868 h⁻¹ 和 0.253 h⁻¹），且当 cholesterol 和氧气存在时，降解被显著加速（速率常数为 7.17 h⁻¹），这与 cholesterol hydroperoxide 形成与 quercetin 降解之间的自由基链偶联一致。[26]

对于 NRH，氧气和温度具有极强的控制作用：在 25 °C 的去离子水中，报告的空气下降解速率为 1.27×10⁻⁷ s⁻¹（半衰期 63 天），而 N₂ 下为 5.90×10⁻⁸ s⁻¹（半衰期 136 天），作者指出 NRH 在氧气存在下可被氧化，且在酸性条件下水解迅速。[5]

4. 化合物类别综述

以下以化合物为中心的综合论述重点关注可直接用于生产模型的量化动力学和热力学参数，包括活化能、速率常数、半衰期、分解起始温度以及与玻璃化转变或熔融相关的限制条件。[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ 前体

NAD⁺前体的稳定性受其水解敏感性、对特定热转变的低耐受性（特别是熔融区的 NRCl）以及氧驱动氧化（特别是如 NRH 等还原型）的强烈制约。[4, 5]

NRCl 在水溶液中表现出准一级降解动力学，并表现出随 pH 变化的活化能（75.4–82.8 kJ·mol⁻¹），这定量体现了主要水解途径的热敏感性和 pH 依赖性。[4]

所提出的机理基础为碱催化水解，其中 NR 减少，而烟酰胺（Nam）和糖积累；同时提供的摩尔平衡证据表明，每降解一个 NR 分子，就会形成一个 Nam 分子和一个糖分子。[4]

在生理温度和搅拌条件（USP II 桨法，75 rpm，37 °C）下的模拟胃肠液中，NRCl 表现出相对有限的短期损失（例如，在胃介质中 2 h 后剩余约 ~97–99%），但在 24 h 模拟中表现出可测量的长期下降（24 h 时剩余 79.18 ± 2.68%，8 h 时剩余 90.51 ± 0.82%）。[4]

在固态下，NRCl 在熔融起点与快速分解之间表现出狭窄的温度窗口：DSC 数据显示熔融起点为 120.7 ± 0.3 °C，随后在 ~130.8 °C 发生放热事件，而 qNMR 定量分析表明降解率从 115 °C 时的 2% 急剧上升至 130 °C 时的 98%。[4]

有文献明确指出，这些数据为“NRCl 加工提供了明确的温度上限”，可能会影响补充剂生产的各个阶段，从而强调了 DSC/qNMR 阈值作为加热操作中硬性限制的相关性。[4]

NR 硼酸盐引入了一种基于 NR 反应活性的稳定化策略：NR 被描述为具有连接带正电荷吡啶鎓杂环与碳水化合物的极不稳定糖苷键，导致其难以合成、储存和运输，而硼酸盐稳定化则被描述为对热降解和化学降解具有高稳定性。[19]

从定量角度来看，NR 硼酸盐的溶解度具有强烈的 pH 依赖性（例如，在 pH 1.5 时为 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹；在 pH 7.4 时为 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹），据报道，Arrhenius 模型显示 pH 7.4 下的降解速率高于 pH 1.5 或 5.0，这与 HO⁻ 浓度的影响一致。[19]

同一篇综述报道了 NR 硼酸盐降解的吉布斯自由能为 2.43 kcal·mol⁻¹，并指出在任何 pH 条件下，温度每升高 10 °C，降解速率大约会翻倍，这与针对 NRCl 观察到的温度敏感性相呼应。[4, 19]

NRH 对 pH 和氧气表现出显著的敏感性：据报道，在 pH 5 条件下不到一天即完全降解，而在 pH 9 下，样品在 60 天后表现出约 ~42–45% 的降解；在 25 °C 的去离子水中，空气下 60 天后降解率约为 ~50%，而 N₂ 下约为 ~27%。[5]

这种氧敏感性在机理上归因于氧气存在下的氧化以及酸性条件下加速的水解，这与 NRH 因其 N-糖苷键而被描述为不稳定分子并易发生降解、水解和氧化的特征一致。[5]

对于 NMN，定量的固态热力学指标包括：据报道分解始于 160 °C，并在 165 °C 时完成（DSC 吸热峰在 162 °C，分解焓为 184 kJ·mol⁻¹），以及加速稳定性数据报告在 40 °C 和 75% RH 下的分解速率为每月 0.8%。[6]

在水溶液中，据报道 NMN 的降解在室温下呈表观一级反应，动力学方程为 lg(C_t)=0.0057t+4.8172，报道的时间 t_0.9=95.58 h，t_1/2=860.26 h，研究表明降解速率主要受高温和 pH 的影响。[27]

为支持实际的配方限制条件，一份以产品为中心的文献建议在低于 45 °C 的温度下进行加入，以防止磷酸二酯键的热降解，并报告对于配方合理的低水分体系，在 40 °C/75% RH 的加速测试中，3 个月内的降解率低于 5%。[28]

NMN 的主要降解途径被描述为磷酸二酯键的水解，产生烟酰胺和 5-磷酸核糖，其 pH 依赖性表现为 pH 低于 4.5 时的酸催化水解，以及 pH 高于 7.5 时的碱介导裂解。[28]

4.2 Stilbenoids

Stilbenoids 包括 resveratrol 及其相关化合物，它们表现出强烈的 pH 和氧依赖性降解，并且由于基质效应和多种途径，它们在实际制剂中的稳定性可能会偏离简单的 Arrhenius 外推。[7, 12, 29]

在水性体系中，据报道 trans-resveratrol 在酸性 pH 条件下稳定，而在 pH 6.8 以上，其降解呈指数级增加，半衰期从 pH 1.2 时的 329 days 缩短至 pH 10 时的 3.3 minutes。[12]

在 pH 7.4 条件下，在所研究的温度范围内，trans-resveratrol 的降解动力学符合一级动力学，其活化能据报道为 84.7 kJ·mol−1。[12]

机理学阐释指出，在酸性 pH 下，羟基受到带正电荷的 H₃O⁺ 保护而免受自由基氧化，而在碱性条件下，phenate ions 增加了对氧化和 phenoxy radical 形成的敏感性，且介质中的氧气促进了导致降解的自由基反应。[12]

在水溶液 (19 mg·L−1) 中进行的独立热稳定性实验表明，在高达 70 °C 下 30 min 后未观察到明显的光谱变化，而更高的温度导致 304 nm 处的吸光度普遍下降，且 270–350 nm 范围内的吸光度降低，表明在水热条件下发生了热诱导破坏。[30]

对这些水热实验的机理解释提出，双键发生氧化断裂并形成了含酚降解产物，例如 hydroxy aldehydes、alcohols 和 hydroxy acids，并且 FTIR 谱带被解释为与 100–120 °C 下 aldehyde 和 carboxylic acid 的形成一致。[30]

在片剂基质中，据报道 resveratrol 的降解符合一级单指数动力学，在 25、30 和 40 °C 下的 k 值分别为 0.07140、0.1937 和 0.231 months−1，但 ln(k) 与 1/T 的关系是非线性的，并被归类为超 Arrhenius，作者提出在较高温度下可能存在二次反应、多种反应途径或基质效应。[7]

同一项研究强调，Arrhenius 外推并不总是能够确定膳食补充剂中 resveratrol 的降解动力学，而且加速测试可能会导致错误的评估，包括高估降解。[7]

对于干燥体系中的 stilbene-like phenolics，热处理（例如在 121 °C 下进行 20 min 的蒸汽灭菌）会产生可测量的损失（例如，按峰面积计 pinosylvin 减少了 20.98%），而在 105 °C 下进行 24 h 的烘箱干燥会导致几种 phenolics 的峰面积减少 >50%，而 TGA 表明 pinosylvin 体系的分解起始温度高于 ~200 °C。[31]

4.3 Flavonoids

Flavonoids 表现出受 pH、温度、oxygen 以及制剂相互作用（如蛋白结合）影响的多途径降解敏感性，且其在 DSC/TGA 中的热行为可能涉及分解与软化的重叠，而非简单的熔融。[9, 22, 24]

在缓冲溶液中，将介质 pH 从 6.0 提高到 7.5 会使 fisetin 和 quercetin 的降解速率常数分别增加 24 倍和 12 倍（例如，fisetin k 从 8.30×10−3 增加到 0.202 h−1；quercetin k 从 2.81×10−2 增加到 0.375 h−1），而将温度提高到 37 °C 以上会显著增加 k（例如，在 65 °C 时，fisetin k 达到 0.490 h−1；quercetin k 达到 1.42 h−1）。[24]

蛋白质辅料成分可以缓解降解：通过添加蛋白质，测得的 k 值有所降低，其中 fisetin k 从 3.58×10−2 降至低达 1.76×10−2 h−1 的范围，quercetin k 从 7.99×10−2 降至低达 3.80×10−2 h−1 的范围。[24]

从机制上看，flavonoid 的化学不稳定性归因于羟基和不稳定的 pyrone 结构，而蛋白质的稳定作用主要归因于疏水相互作用（SDS 会破坏这种稳定作用），其中氢键的贡献被强调为需要未来的定量测定。[24]

对于处于 90 °C 且接近中性环境的 quercetin，其降解动力学表现出强烈的 pH 效应：从 pH 6.5 到 7.5，k 增加约 5 倍，并检测到诸如 quercetin quinone 等氧化中间体，典型终产物包括 protocatechuic acid (PCA) 和 phloroglucinol carboxylic acid (PGCA)。[22]

机制叙述将 370 nm 处的首次可测定损失归因于 quercetin 转化为 quinone，并表明 quinone 骨架的裂解会产生吸光度有限的更简单酚类物质，而碱性去质子化会加速影响 C-ring 和 B-ring o-diphenol 结构的氧化。[22]

在高温系统（150 °C）中，quercetin 的降解和氧化迅速进行，在 nitrogen 中的报道速率常数为 0.253 h−1，在 oxygen 中为 0.868 h−1，而在 oxygen 加上 cholesterol 中则表现出强烈的加速（7.17 h−1）；实验表明，quercetin 的损失量从 10 min 时的 7.9%（N₂）增加到 10 min 时的 20.4%（O₂），而在 cholesterol + oxygen 中，10 min 后 quercetin 的残留量减少至 10.9%。[26]

热分析进一步表明，quercetin 在 90–135 °C 范围内显示出一个较小的吸热峰，伴随着微小的质量损失（0.86 ± 0.33 wt.%），分解起始于 230 °C，且在 303 °C 处的显著 DSC 吸热峰与分解重叠；据认为，氢键既限制了类似熔融的行为，又通过削弱化学键促进了分解。[9]

对于 rutin（一种 quercetin glycoside）及其 fatty-acid esters，TGA 表明 rutin 在高达 240 °C 时仍保持热稳定，而 esters 则在主要阶段表现出较低的初始降解温度（217–220 °C）和较高的质量损失，且活化能随转化度在 65 至 246 kJ·mol−1 之间变化。[8]

4.4 Curcuminoids

curcumin 的降解具有强烈的 pH 依赖性，且在许多水性条件下涉及氧化途径，而热分解和制剂相互作用可能会改变降解起始温度和表观动力学参数。[10, 18, 32]

在 37 °C 的缓冲液/甲醇混合物中，据报道 curcumin 的降解符合一级动力学过程，且 k_obs 随 pH 值的升高而急剧增加（例如，pH 7.0 时为 3.2×10−3 h−1，而 pH 12.0 时为 693×10−3 h−1），而在报道的实验中，curcumin 在 pH 5.0 时保持稳定。[10]

在 pH 8.0 条件下，Arrhenius 分析确定的 (E_a) 为 79.6±2.2 kJ·mol−1，外推至水性缓冲液则表明其在氧化条件下会迅速损失（k_obs 为 280×10−3 h−1，t_(1/2)=2.5 h）。[10, 32]

胶束纳米制剂可显著延缓其降解：在 pH 8.0 和 37 °C 条件下，聚合物胶束和 Triton X-100 胶束中的报道 k_obs 值分别降至 0.9×10−3 和 0.6×10−3 h−1，半衰期分别为 777 ± 87 h 和 1100 ± 95 h，据称比水性缓冲液中的游离 curcumin 高出约 300–500 倍。[10]

从机制上讲，纳入的研究认为 curcumin 的降解并非通过水解链断裂进行，而是通过氧化产生 bicyclopentadione 作为最终产物，其中 1 mol curcumin 的降解伴随着 1 mol O₂ 的消耗，且在 pH 高于 7.0 时，第一步是 hydroxyl groups 的去质子化。[10]

另一项与 GI 相关的稳定性研究报道了具有高线性（r² > 0.95）的表观一级动力学过程，并提供了随介质而变化的活化能（单位为 kcal·mol−1，pH 7.4 时高于 0.1 N HCl），该研究还报道，在 37 °C 下放置 12 h 后，0.1 N HCl 中的残留量超过 80%，而在 pH 6.8 和 7.4 的 phosphate 缓冲液中，残留量分别仅为 57% 和 47%。[11]

在高温（180 °C）下，焙烤实验显示出极端的受热不稳定性，5 分钟后仅剩 30% 的初始 curcumin，机制解释将氧化裂解与 ferulic acid 中间体的形成以及因暴露于空气和更高温度而加速的 decarboxylation 步骤联系在一起。[33]

在氮气下对 curcumin 及含 curcumin 的聚合物体系进行的热分解研究显示出复杂的行为：原料 curcumin 的分解在大约 240 °C 开始，而将 curcumin 引入 PGA/PCL 共混物中会将 PGA 的最大降解温度推向更低温度（例如，纯共混物为 372 °C，而添加 5% curcumin 时降至 327 °C），这表明引入 curcumin 会降低基质的热稳定性。[18]

这项以聚合物为重点的同一研究将这些结果与生产制造相关性联系起来，指出熔融态加工需要同时保证聚合物基质的化学稳定性和所引入药物的生物活性，并且 curcumin 与 PGA 或 PGA/PCL 共混物的加工应在尽可能低的温度下进行，以防止 PGA 降解。[18]

在利用高剪切混合器以 22,000 rpm 剪切 2 min 制备的 Pickering 乳液中，还定量评估了在高剪切乳化下的 curcumin 稳定性：在 20 °C 避光条件下储存显示，在未包封的 curcumin-油混合物中，大约一半的 curcumin 在 6 天后发生降解，16 天后仅剩 20%，而 Pickering 乳液体系在 16 天后仍能保留约 50%，并将半衰期从 13 天延长至 28 天。[1]

在 UV 照射（6 W，365 nm）下，相同的体系显示，油混合物在 9 h 后发生约 50% 的降解，24 h 后仅剩 20%，而 Pickering 乳液在 9 h 后仍保留约 70%，24 h 后保留约 45%，并将损失 50% 的半衰期从约 13 h 延长至约 27 h。[1]

4.5 总结表

下表整合了各化合物类别中报道的具有代表性的动力学和热力学参数，重点突出了最直接适用于工艺建模的数值。

5. 高剪切制造单元操作

高剪切制造使热敏性化合物暴露于机械应力场中，这会升高温度、促进氧传递并增加界面面积，从而影响反应动力学和主导机制，尤其是对于氧敏感和 pH 敏感的生物活性物质。[13, 14, 17]

5.1 熔融加工

熔融态加工在聚合物-药物系统中被强调为必须同时保留聚合物稳定性和药物活性的场景，并且明确指出，熔融态加工意味着必须保证聚合物基质的化学稳定性和所引入药物的生物活性。[18]

在 PGA/PCL–curcumin 系统中，引入 curcumin 会对 PGA 热稳定性产生不利影响，作者建议在尽可能低的温度下进行加工以防止 PGA 降解，从而将热稳定性表征与工艺设计联系起来。[18]

5.2 高压均质与微流体化

高压均质在流体流经窄间隙阀时使其承受高机械应力；在孔口处，流体受到剪切作用，且空化、湍流、碰撞和撞击等其他现象也会加剧剪切效应。[14]

HPH 在超过 100 MPa 的高压下运行，并可产生高达 400 MPa 的压力，施加的压力、循环/通过次数以及入口温度被描述为影响植物化学物质可提取性和稳定性的关键因素。[14]

在定量方面，HPH 综述报告了成分变化的示例，例如 L-ascorbic acid 在 100、200、300 MPa 下逐渐减少（1.7%、4.6%、10.7%），以及苹果汁中的 polyphenol 在 100、200、300 MPa 下减少（例如 10.6%、6.0%、1.4%），这表明压力水平与氧化敏感化合物的损失呈相关性，具体取决于基质和酶活性。[14]

在配方规模上，微流体化可以制备稳定的乳液，并实现酚类物质的定量保留：对于 W/O/W 乳液，据报道最佳微流体化条件为 148 MPa 和 7 个循环，产生的液滴大小为 105.3 ± 3.2 nm 且 PDI 为 0.233 ± 0.020，在 35 天后，酚类保留率为 68.6%，抗氧化活性保留率为 89.5%。[2]

另一项微囊化研究报告了高剪切与微流体化相结合的方法：脂质体分散体在 9500 rpm 下均质 10 min，然后在喷雾干燥前通过微流体化仪在 25,000 psi 下循环 5 次，表明工业上实际的工艺流程可能会将剪切与随后的热干燥相结合。[3]

超高压均质（UHPH）综述强调了阀内的极高剪切和冲击作用，报道的条件包括流体以超过 200 MPa（通常为 300 MPa）的压力泵入，在阀内的停留时间小于 0.2 s，速度达 Mach 3，并可将微生物、胶体和生物聚合物纳米级碎裂至 100–500 nm。[34]

5.3 高剪切混合

高剪切混合通常用作预乳化或分散步骤，其本身可产生显著的温度升高和氧化环境，从而在下游操作之前就对降解产生影响。[13]

在饮料模型中，高剪切均质 10 min（随着旋转速度增加）提高了出口温度（从 0 rpm 时的 4.1 ± 0.7 °C 升至 20,000 rpm 时的 41 ± 1.2 °C），并伴随着大量的 ascorbic-acid 流失（在 20,000 rpm 下减少了 42.6%）。[13]

在 curcumin Pickering 乳液系统中，使用 22,000 rpm 的高剪切混合 2 min 来形成乳液，随后通过在储存和紫外线应力下更慢的降解和延长的半衰期来量化稳定性提升，从而将高剪切界面结构化与化学稳定性结果联系起来。[1]

5.4 力化学研磨

力化学加工（例如球磨）可以制备无定形固体分散体，并通过改变固态形式、在分子水平上进行混合以及实现强烈的分子间相互作用（如氢键）来改变稳定性。[15]

对于 fisetin ASDs 和包合物，研磨在室温下进行，频率为 30 Hz，时间为 20 min，随后在氮气下进行 TG/DSC 分析以量化热稳定性和 Tg 行为。[15]

5.5 喷雾干燥

喷雾干燥被描述为制备干燥植物提取物最常用的技术之一，而喷雾干燥期间的高温据称对热敏性 (poly)phenols 具有潜在的危害性影响。[3, 20]

在一项 polyphenol 微囊化研究中，喷雾干燥时的进风温度为 150 ± 5 °C，出口温度为 90 ± 5 °C，而作者指出，由于喷雾干燥过程中的氧气和热暴露，(poly)phenols 的含量有所下降，这促使人们通过微囊化来保留功能特性。[3]

在一项提取物预配方研究中，评估了喷雾干燥机工艺条件（入口温度、进料流速、胶态二氧化硅比例）对响应值的影响，并使用 Arrhenius 方法确定了分解动力学参数，包括 reaction order、分解分数时间和速率常数。[20]

5.6 总结表

下表总结了施加高剪切和/或剧烈热暴露的单元操作所报告的应力分布和定量影响示例。

6. 稳定性–工艺整合模型

所纳入的文献为构建一个整合的预测框架提供了基石，在该框架中，稳定性计算基于单元操作的热历史和物理化学微环境（pH、氧气、水分活度），同时遵循热力学相变阈值。[4, 14]

6.1 时间–温度–剪切映射

一种实用的映射方法可以结合动力学参数（k、(E_a)、半衰期）以及测量或推导的单元操作时间–温度曲线来计算预期的转化率，同时将状态转变阈值（Tg、起始熔融温度、起始分解温度）作为可能改变反应机制或提高反应速率的边界。[4, 15]

例如，NRCl 的准一级溶液相模型可以利用 Arrhenius 活化能（75.4–82.8 kJ·mol−1）以及温度每升高 10 °C 导致 k_obs 大致翻倍的观测结果进行参数化，从而能够将经验证的缓冲液实验外推至生产过程中的短期热暴露。[4]

对于 curcumin，其温度敏感性可以通过在 pH 8.0 条件下的 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 以及报道的 k_obs 对 pH 的强依赖性来进行参数化，这两者结合使得能够预测在局部 pH 呈中性至碱性的水相暂存或加温乳化步骤中的损失。[10]

对于 trans-resveratrol，pH 驱动的半衰期骤降（随着 pH 升高从数百天缩短至数分钟）意味着工艺过程中的稳定性结果可能主要由微环境 pH 决定，而非整体温度，并且在 pH 7.4 下的 Arrhenius 模型可用于中等温度暴露下的预测，其 (E_a)=84.7 kJ·mol−1。[12]

6.2 QbD 与设计空间

质量源于设计（QbD）的阐释得到了相关研究的支持，这些研究明确评估了工艺参数和处方基质如何改变降解机制，包括在发生非 Arrhenius 行为或基质效应时，加速试验可能无法预测货架期的发现。[7, 29]

对于 resveratrol 片剂，Arrhenius 方法在加速试验中可能会高估降解这一结论，促使人们利用机制理解和多温度数据（而非单一加速条件）来定义设计空间。[7, 29]

对于喷雾干燥的 flavonoid 标记物系统，文献明确报道辅料会影响动力学级数和降解至特定比例所需的时间，表明处方组成是稳定性设计空间的一部分，而非固定的背景。[20]

6.3 PAT 与分析专属性

准确的工艺监测需要分析专属性，因为降解产物可能会干扰较简单的光谱分析，特别是对于 polyphenols。[12]

对于 trans-resveratrol，报道确认了 HPLC 和 UPLC 的专属性，而 UV/VIS 光谱法在样品不稳定的条件下（碱性 pH、光照、温度升高）会导致测得的 trans-resveratrol 浓度出现假性偏高，这强调了在工艺分析中采用稳定性指示方法的必要性。[12]

7. 缓解策略

所纳入文献中的缓解方法强调限制接触已知的加速因子（热、氧气、高 pH、UV），并采用能够降低分子流动性、屏蔽界面或将活性成分置于反应活性较低的微环境中的制剂结构。[10, 13, 17]

7.1 包封与分散体

通过限制与水、氧气和活性物种的接触，以及改变关键官能团的酸碱可及性，胶束或微粒系统中的包封可以显著稳定热敏性化合物。[1, 10]

对于 curcumin，胶束增溶将 k_obs 降低至 0.6–0.9×10−3 h−1，并将半衰期延长至 777–1100 h，这种稳定作用归因于防止了疏水性胶束核心内羟基的去质子化，这被描述为降解的第一步。[10]

Pickering 乳液提供了一种物理屏障：据报道，界面处致密物理屏障的存在会阻碍 curcumin 的降解；从定量角度来看，该屏障构建系统将储存半衰期从 13 days 延长至 28 days，并将 UV 半衰期从 ~13 h 延长至 ~27 h。[1]

环糊精衍生的载体系统提供了另一种策略：resveratrol–β-cyclodextrin 包合物显示出热事件，包括在 50 °C 附近的水分释放以及更高温度下的降解事件，结合自由能（例如，通过 MM/PBSA 测得的 −86 kJ·mol−1）定量表征了强烈的包合相互作用。[25]

resveratrol 的纳米海绵包封消除了其 DSC 熔融吸热峰并提供了光保护作用：游离的 resveratrol 在 UV 照射下 15 min 内显示出 59.7% 的降解，而 resveratrol 纳米海绵提供了约两倍的保护，这与包封可防止直接 UV 照射相一致。[16]

无定形固体分散体可以通过机械化学研磨进行构建，并且 fisetin 与 Eudragit® 酯基之间的氢键结合得到了明确证实，这为相容性和 Tg 改变提供了机制基础，从而能够稳定并防止依赖于结晶的溶出行为变化。[15]

7.2 辅料与载体选择

辅料选择可以改变动力学机制和稳定性结果，正如在喷雾干燥植物提取物系统中所报道的，其反应级数和分解分数时间因辅料混合物而异，表明存在辅料依赖性的降解动力学。[20]

蛋白质共组分可以通过疏水相互作用稳定 flavonoids，降低 fisetin 和 quercetin 的 k 值，而 SDS 对这些相互作用的破坏支持了疏水结合是关键稳定机制的解释。[24]

7.3 工艺工程控制

旨在减少热暴露和氧气接触的工艺控制得到了多个数据集的直接支持。[5, 18]

对于 NRCl，DSC/qNMR 证据表明，超过熔融起始区域（~120–130 °C）会产生极快速的降解，这为加热固态操作中温度和停留时间的严格上限提供了支持。[4]

对于 NRH，在 25 °C 下空气和 N2 半衰期之间的差异意味着惰性化保护和排氧具有实质性影响，作者报告称，在 4 °C 下 N2 保护下的样品在 60 days 后未见可检测到的降解，而 4 °C 空气中的样品则显示出 ~10% 的降解。[5]

对于高剪切均质化，直接观察到增加 rpm 会升高出口温度，并伴随着对氧化敏感的 ascorbic acid 损失增加，这为限制剪切驱动升温的工程措施（例如冷却夹套、缩短混合时间、分阶段添加）提供了支持。[13]

对于 spray drying，氧气和热暴露会减少 (poly)phenols 且高温可能对热敏性 phenolics 有害的观点，支持了诸如在可行时降低出口温度以及采用包封技术降低氧化和热敏感性等选择。[3]

7.4 抗氧化剂与氧气管理

抗氧化剂和氧气管理策略在多酚数据集中得到了机制上的支持。[12, 22]

对于 90 °C 下的 quercetin，cysteine 等抗氧化剂降低了 k，其中 200 µmol·L−1 cysteine 与对照组相比使 k 降低了 ~43%，机制解释考虑了 quercetin quinone 的稳定作用和自由基淬灭效应。[22]

对于 trans-resveratrol，明确报道氧气会促进导致降解的自由基反应，这支持了在碱性/中性水相工艺中，在可行的情况下采用惰性加工气氛或防氧屏障。[12]

在脂质体系统中，据报道 resveratrol 通过中和自由基来限制 stigmasterol 的氧化，并整合到脂质双分子层中以增加刚性，降低对氧气 and 氧化剂的通透性，从而提高系统的热稳定性和氧化稳定性。[35]

8. 讨论

在此汇总的证据基础中，最显著的定量规律是：即使在温和的温度下，化学微环境（pH、氧气、水分存在）也可能主导稳定性结果，且多种生物活性物质在特定的热转变阈值处表现出急剧的稳定性不连续性。[4, 5, 12]

对于 NAD+ 前体，NRCl 数据集凸显了双重机制：在水溶液中，准一级水解可通过 Arrhenius 活化能进行建模，且温度每升高 10 °C 速率大约增加两倍；而在固态下，120–130 °C 附近的狭窄区域对应于熔融并伴随立即发生的快速分解。[4]

对于 resveratrol，主要的工艺风险源于 pH 敏感性：半衰期从酸性 pH 下的长期骤降至高 pH 下的数分钟，而氧气会促进自由基反应，这表明增加氧传递和局部碱度的高剪切操作可能会造成不成比例的破坏，即使整体温度保持温和。[12]

对于 flavonoids，通过醌类中间体的氧化和 pH 依赖性去质子化机制 (quercetin) 与高温氧化和自由基链偶联（例如氧气加 cholesterol）相结合，表明含脂质配方和氧气暴露可以强烈放大氧化损失途径。[22, 26]

对于 curcumin，在水解驱动的观点（在部分 GI 缓冲液研究中）与自氧化驱动的观点（在针对胶束的研究中）之间存在机制上的分歧，但两者都趋同于显著的 pH 效应，以及疏水微环境和限制氧气的保护作用。[11, 32]

在单元操作层面，高剪切工艺主要通过产生热量和增加氧化敏感性发挥间接促进作用；这在高剪切均质化中得到了直接证实，其中转速会提高出口温度，并伴随着 ascorbic acid 的氧化损失。[13]

HPH/UHPH 引入了额外的复杂性，因为阀门区域会施加极端的剪切力、空化和湍流，并可能产生局部高温，尽管停留时间可能非常短（例如 UHPH 描述中 <0.2 s），这意味着化学结果可能取决于降解是由快速自由基过程、扩散限制步骤还是较慢的热活化步骤控制。[14, 34]

最后，多个文献来源强调，稳定性建模必须在相关基质中进行机制验证：resveratrol 片剂数据表现出非 Arrhenius 行为和基质效应，限制了从加速测试中进行常规 Arrhenius 外推，而喷雾干燥的植物提取物标记物则表现出依赖于辅料的动力学级数和分解分数时间。[7, 20]

9. 结论

定量热力学转变指标 (DSC/TGA) 和降解动力学 (k, t_(1/2), (E_a), 转化率依赖性活化能) 为设计可保持热不稳定性长寿化合物及相关生物活性物质效力的生产条件提供了具有工艺指导意义的依据。[4, 8, 9]

对于 NAD+ 前体，NRCl 在熔点附近表现出较窄的热加工窗口，随后发生快速分解；而水相动力学则显示出 pH 依赖性的准一级反应行为，其活化能为 75–83 kJ·mol−1，可用于构建热暴露模型参数。[4]

对于 resveratrol，pH 和氧气是主导变量，其半衰期从酸性 pH 下的数百天骤降至高 pH 下的数分钟，且制剂基质可能会产生非阿伦尼乌斯行为，从而使稳定性加速试验的外推变得复杂化。[7, 12]

对于 flavonoids 和 curcuminoids，其氧化途径（quercetin 的醌类中间体；curcumin 的自氧化）促使采用控氧和疏水包封策略；定量研究表明，这些策略在胶束体系中可将半衰期延长数个数量级，并在高剪切混合制备的 Pickering 乳液中实现显著延长。[1, 10, 22, 32]

对于高剪切单元操作，现有证据表明剪切会升高温度并促进氧化（高剪切混合），且基于阀门的高压工艺会产生极端的剪切和空化作用，其中压力、循环次数和入口温度是关键应力变量；这些见解支持利用稳定性指示分析技术实施时间-温度-剪切映射和 PAT。[12–14]

利益冲突

作者声明无利益冲突。[20]