Interventions cétogènes dans la neurodégénérescence : mécanismes, efficacité clinique et défis thérapeutiques

Régime cétogène et maladies neurodégénératives

Résumé

Le régime cétogène (KD) et les interventions cétogènes (par exemple, les régimes supplémentés en MCT, les protocoles KD modifiés et les stratégies visant à augmenter le β-hydroxybutyrate HB) sont décrits dans la littérature comme potentiellement bénéfiques dans plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD) et la sclérose latérale amyotrophique (ALS), mais la base de données cliniques demeure limitée.[1–3]

Le signal clinique le plus cohérent dans l'AD concerne l'amélioration du fonctionnement quotidien et de la qualité de vie après 12 semaines d'un KD modifié dans une étude croisée randomisée (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), sans amélioration statistiquement significative de l'ACE-III.[4]

Dans la PD, les données cliniques indiquent que les interventions cétogènes pourraient apporter des bénéfices plus importants dans les domaines non moteurs et la qualité de vie que sur les critères d'évaluation moteurs stricts : dans un RCT portant sur 47 patients (KD vs régime pauvre en graisses), les deux groupes ont amélioré leurs scores MDS-UPDRS, mais le KD a été associé à une plus grande amélioration des symptômes non moteurs, et une revue couvrant un total de 152 patients dans 6 études indique un effet faible à modéré sur la qualité de vie, en particulier dans les domaines non moteurs (fatigue, sommeil), avec des résultats hétérogènes et des bénéfices moteurs marginaux/inconstants.[1, 5]

Sur le plan mécanistique, le KD/les corps cétoniques (KBs) sont liés à un changement métabolique vers l'oxydation des acides gras et la production de cétones, une amélioration de la fonction mitochondriale, une réduction du stress oxydatif (par exemple, en diminuant les ROS générés par le complexe I), l'activation des voies antioxydantes (Nrf2), l'inhibition des axes neuro-inflammatoires (NF-κB, NLRP3, IL-1β), ainsi qu'à des phénomènes de signalisation et d'épigénétique (par exemple, l'inhibition des HDAC) et des modifications de l'axe intestin-cerveau par des effets sur le microbiome.[1, 6]

Les limites les plus importantes des données actuelles sont la petite taille des échantillons, la courte durée des interventions, l'absence fréquente de randomisation et de groupes témoins, ainsi que l'hétérogénéité des protocoles et des critères de cétose, ce qui justifie un besoin impérieux d'études randomisées, prospectives, en aveugle, de grande envergure et à long terme.[3, 7, 8]

Introduction

Le régime cétogène est décrit comme un « modèle biochimique de jeûne » qui favorise l'utilisation des corps cétoniques comme carburant dominant à la place du glucose pour le système nerveux central.[6]

Dans la pratique clinique et la recherche sur la neurodégénérescence, plusieurs approches sont rencontrées, partageant l'objectif d'atteindre une cétose, définie par des concentrations sanguines de cétones d'environ .[9]

Les variantes utilisées dans les études citées comprennent un régime cétogène modifié (par exemple, dans une étude croisée randomisée de 12 semaines dans l'AD) et des stratégies basées sur les MCT comme agent cétogène, une revue de deux études montrant une amélioration cognitive dans l'AD ayant souligné que les deux protocoles utilisaient des MCT.[9, 10]

Dans la littérature clinique sur les troubles cognitifs précoces, le Modified Atkins Diet (MAD) apparaît également comme une intervention cétogène testée dans un RCT de 12 semaines chez des personnes présentant un MCI d'étiologie AD précoce.[11]

Dans le contexte des « cétones exogènes », il convient de souligner que dans les modèles précliniques, le β-OHB exogène (HB exogène) est mentionné comme l'une des interventions aux côtés du KD et des MCT, bien que ces données soient précliniques et ne préjugent pas de l'efficacité clinique chez l'humain.[6]

Mécanismes neuroprotecteurs

D'un point de vue bioénergétique, le KD provoque un changement métabolique vers la production de cétones et l'oxydation des acides gras, ce qui, dans la synthèse citée, est lié à une amélioration de la fonction mitochondriale, une capacité anti-inflammatoire, un effet antioxydant endogène, une activité anti-apoptotique et un meilleur apport énergétique pour le cerveau.[1]

Au niveau mitochondrial, il a été décrit que l'HB et l'acétoacétate réduisent la production de ROS par le complexe I de la chaîne respiratoire, et que l'acétoacétate augmente la survie des lignées cellulaires hippocampiques en réduisant les ROS, ce qui constitue l'une des justifications mécanistiques de la neuroprotection.[1]

Du point de vue de la réponse antioxydante, le KD a été lié à l'activation de la voie Nrf2 et à l'atténuation du stress oxydatif.[1]

Dans le domaine de la neuro-inflammation, les travaux cités ont souligné que l'augmentation de l'HB induite par le KD peut inhiber l'inflammation en bloquant l'expression de l'IL-1β et en affectant l'inflammasome NLRP3, qui contrôle l'activation et la libération de la caspase-1.[1]

Selon le même axe mécanistique, un effet direct du KD et de l'HB sur la microglie associée à la neuro-inflammation a également été indiqué, la microglie se polarisant vers des phénotypes de type M2, favorisant la régénération et la neuroprotection.[1]

De plus, une autre perspective mécanistique indique que le KD inhibe les processus inflammatoires en bloquant l'activation de NF-κB.[6]

Du point de vue de la réponse immunitaire innée, il a également été souligné que les cétones peuvent inhiber le capteur NLRP3, qui contrôle l'activation de la caspase-1 et la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-18) en limitant l'efflux de des cellules.[6]

Dans la dimension de la signalisation et de l'épigénétique, il a été indiqué que l'un des mécanismes du KD est l'inhibition des histones désacétylases (HDACs), qui participent à la modification de la structure de la chromatine et à l'accessibilité de l'information génétique.[6]

Parallèlement, le travail mécanistique cité a décrit que le KD peut entraîner une activation de PPAR-α médiée par les acides gras, ce qui a été lié à l'inhibition de la glycolyse et du métabolisme des acides gras dans des contextes de régulation spécifiques.[6]

La thématique de l'axe intestin-cerveau est présente dans les synthèses où il a été démontré que les régimes cétogènes affectent l'abondance et la diversité du microbiome intestinal ainsi que les molécules d'origine microbienne impliquées dans l'homéostasie du CNS et la neuroprotection.[1]

Dans la maladie de Parkinson, un mécanisme de « dérivation » (bypass) pour le complexe I a également été proposé : les cétones fourniraient un carburant alternatif aux neurones compromis tout en améliorant la fonction mitochondriale et en augmentant la production d'ATP.[12]

Dans le même contexte, il a été décrit qu'au niveau mitochondrial, les corps cétoniques peuvent atténuer la cascade d'apoptose intrinsèque en réduisant les ROS, en inhibant l'ouverture du pore de perméabilité mitochondriale, en réduisant la libération de cytochrome c et l'activation subséquente des caspases.[12]

Maladie d'Alzheimer et MCI

Dans l'AD/MCI, la rationalisation des interventions cétogènes inclut, entre autres, le fait que la pathogenèse de l'AD est associée à une altération du métabolisme du glucose (parallèlement à l'accumulation d'Aβ et à la pathologie tau), tandis que le métabolisme des cétones dans le cerveau reste normal dans l'AD et peut potentiellement compenser l'insulinorésistance cérébrale et les déficits du métabolisme du glucose.[4, 13]

Données cliniques

Les données cliniques les plus détaillées dans le matériel fourni proviennent d'une étude croisée randomisée dans la maladie d'Alzheimer cliniquement confirmée, dans laquelle, par rapport à un régime habituel, les patients sous KD ont augmenté leurs scores moyens intra-individuels ADCS-ADL de points () et QOL-AD de points (), tandis que l'ACE-III a augmenté de manière non significative (; ).[4]

Dans cette même étude, une cétose physiologique soutenue a été obtenue, et la valeur moyenne d'HB à 12 semaines était de , ce qui est cohérent avec le concept selon lequel l'efficacité (si elle existe) peut dépendre de l'obtention d'une cétose.[4, 9]

Dans l'étude, 26 patients ont été randomisés, dont 21 (81%) ont mené à bien le régime cétogène, et un seul abandon a été attribué au régime, ce qui soutient la faisabilité de l'intervention dans la population sélectionnée et avec un accompagnement approprié.[4]

Dans une autre étude monobras de 3 mois chez des patients atteints d'AD légère/très légère, l'intervention a été bien tolérée, aucun événement indésirable grave n'a été observé, et dans le groupe ayant atteint une cétose soutenue ou intermittente (n=10), les scores ADAS-Cog après 3 mois ont dépassé de manière significative les valeurs de base, tandis qu'après un mois de « washout » (période de sevrage), ils sont revenus à des niveaux proches des valeurs initiales.[14]

Dans le MCI d'étiologie AD précoce, le MAD a été testé dans une étude contrôlée où la variation moyenne du score composite de mémoire (Memory Composite Score) était supérieure de 1.37 point dans le groupe MAD par rapport au témoin (95% CI de −0.87 à 4.90), et la taille de l'effet a été estimée comme modérée (Cohen’s D=0.57 ; 95% CI −0.67 à 1.33), avec des problèmes concomitants d'observance (seuls deux participants répondaient aux critères d'observance).[11]

Les revues cliniques dans le domaine de l'AD/MCI mettent en évidence à la fois des signaux d'amélioration cognitive dans de petits groupes (par exemple, 6 semaines de KD dans le MCI et 12 semaines dans une étude monobras sur l'AD) et le fait que l'amélioration n'est pas uniforme, certaines études n'observant aucune amélioration cognitive chez les personnes atteintes d'AD légère et légère à modérée.[1, 9, 10]

Une synthèse souligne que la cétose, définie par des cétones dans le sang, a été atteinte dans deux études où une amélioration cognitive a été observée après un KD, et ces deux protocoles utilisaient des MCT comme agent cétogène, ce qui suggère un rôle pratique pour la sélection de la variante et le soutien à la cétogenèse.[9]

Mécanismes spécifiques à l'AD

Dans la littérature mécanistique, le KD est décrit comme un modèle de jeûne qui favorise l'utilisation des KBs comme carburant dominant pour le CNS, constituant la base de l'hypothèse du « carburant alternatif » dans l'AD.[6]

Dans cette perspective, les KBs réduiraient la production d'ATP glycolytique et augmenteraient la génération d'ATP via l'oxydation mitochondriale, ce qui a été lié à des changements métaboliques bénéfiques (cétose, taux de lipides sériques plus élevés et glycémie plus basse) et à une protection contre la perte neuronale par apoptose et nécrose.[6]

Dans les composantes inflammatoires et immunométaboliques, il a été indiqué que le KD peut inhiber NF-κB et que les cétones peuvent inhiber l'inflammasome NLRP3, limitant la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1β et l'IL-18.[6]

Parmi les mécanismes épigénétiques, la possibilité d'une inhibition des HDAC par le KD a été soulignée, ce qui constitue l'une des cibles potentielles pour des modifications à long terme de l'expression génique et de la plasticité.[6]

Concernant la pathologie Aβ, les données citées issues de modèles animaux indiquent que chez les rongeurs traités par KD, β-OHB exogène et MCT, on a observé une réduction des taux cérébraux d'Aβ, une protection contre la toxicité de l'Aβ et une amélioration de la fonction mitochondriale ; de plus, dans un modèle d'AD transgénique, une diminution de 25% des dépôts d'Aβ solubles a été décrite après 40 jours de KD.[6]

Pratique et sécurité dans l'AD et le MCI

Dans les données disponibles, l'obtention de la cétose et l'observance apparaissent comme des limites d'implémentation critiques : dans une étude monobras, cinq participants n'ont pas atteint de cétose soutenue et se sont retirés, et ces personnes avaient tendance à présenter une démence plus avancée (CDR 2).[14]

Dans le RCT évaluant le MAD dans le MCI, bien que certains participants aient terminé l'étude, seuls deux participants du bras MAD ont respecté les critères d'observance, indiquant que les protocoles cétogènes peuvent nécessiter un accompagnement et un suivi intensifs pour obtenir l'effet métabolique souhaité.[11]

En ce qui concerne la tolérabilité dans l'étude de 3 mois, l'intervention a été bien tolérée et aucun événement indésirable grave n'a été signalé.[14]

Dans le même temps, une analyse de la qualité de l'alimentation au cours du KD a montré le respect des recommandations RDA/AI pour certains micronutriments (par exemple, la choline, les vitamines A, C et K) et le non-respect pour d'autres (notamment le calcium, le folate, le magnésium, le potassium, la thiamine, les vitamines D et E), ainsi qu'un apport en fibres significativement plus faible (P=0.025), ce qui justifie la nécessité de planifier la supplémentation et la qualité de l'alimentation dans la recherche et la pratique.[15]

Les limites des données probantes sont soulignées par des revues indiquant que les rares études chez l'humain étaient souvent des conceptions de type avant-après, sans randomisation ni groupes témoins, et que de grands RCTs avec une observation à long terme des patients sont nécessaires.[7, 8]

Maladie de Parkinson

Dans la PD, les interventions cétogènes sont décrites comme une stratégie complémentaire potentielle capable d'affecter de nombreux aspects de la pathologie, bien que les auteurs de revues attirent l'attention sur les limites des données cliniques et la nécessité d'une interprétation prudente.[16]

Données cliniques

Dans un RCT impliquant 47 patients atteints de PD, un régime pauvre en graisses et un KD ont été comparés, et les scores MDS-UPDRS ont diminué de manière significative dans les deux groupes, le groupe KD montrant une plus grande amélioration des symptômes non moteurs.[1]

Dans une étude classique non contrôlée de 28 jours, les patients atteints de PD ont présenté une réduction moyenne de 43% du score UPDRS après exposition au KD, ce qui représente un signal précoce d'efficacité symptomatique potentielle, mais souffre également des limites d'un protocole sans groupe témoin.[17]

Dans une étude randomisée visant à évaluer la faisabilité d'un KD à court terme supplémenté en MCT, 15 personnes sur 16 ont terminé le protocole, l'acceptabilité a été évaluée à 2.3/3 en moyenne, et la cétose (BHB >0.5 mM) a été atteinte chez 94% des participants à la semaine 3.[18]

Dans cette même étude, après ajustement pour le TUG de base, aucune différence significative entre les groupes n'a été trouvée au jour 7 d'hospitalisation (KD 8.4 s, SD 9.1 s ; ), et l'absence d'effet significatif entre les groupes sur la mobilité lors du TUG ou de l'UPDRS-3 (jour 7 ou semaine 3) a conduit à l'arrêt de l'étude pour « futilité ».[18]

Une revue intégrant 6 études (total de 152 patients) a indiqué que le KD était associé à une taille d'effet faible à modérée dans l'amélioration de la qualité de vie, en particulier dans les domaines non moteurs (fatigue et qualité du sommeil) ; cependant, les résultats étaient incohérents et les bénéfices moteurs ont été évalués comme marginaux ou inconstants.[5]

La même revue indique que la plupart des études n'ont pas montré de changements significatifs de la bradykinésie, des tremblements ou de la rigidité, à l'exception d'un rapport signalant une amélioration des fonctions motrices liées à la voix (VHI-10).[5]

Dans une étude monobras de 12 semaines après une intervention KD chez des patients atteints de PD (27 recrutés ; 16 ayant terminé), on a observé une diminution de siganificative du score moteur total MDS-UPDRS III () et des améliorations significatives dans les domaines non moteurs (MDS-UPDRS I ; NMSS ), y compris la constipation, la somnolence diurne, l'anxiété, la dépression et le trouble du comportement en sommeil REM.[19]

Dans la même étude, les fonctions cognitives (MMSE ; MoCA-B ) se sont également améliorées, ce qui est cohérent avec l'hypothèse selon laquelle les domaines non moteurs pourraient être particulièrement sensibles aux interventions métaboliques, bien que la conception monobras limite l'inférence causale.[19]

Les données descriptives comprennent également une étude de cas d'un patient atteint de PD (stade I) ayant suivi un KD traditionnel (70% de graisses, 25% de protéines, 5% de glucides) pendant 24 semaines, et les auteurs ont rapporté des améliorations des biomarqueurs (par exemple, HbA1c, CRP, triglycérides, insuline à jeun), une amélioration du HDL, ainsi que des améliorations dans le domaine « activité mentale et comportement » de l'UPDRS et des symptômes dépressifs.[20]

Mécanismes spécifiques à la PD

Dans les modèles précliniques, il a été indiqué que l'HB peut protéger contre la mort des neurones dopaminergiques et atténuer les symptômes de la PD chez la souris, ce qui fournit une justification mécanistique pour les études cliniques mais ne constitue pas une preuve d'efficacité chez l'humain.[21]

Du point de vue neuro-inflammatoire, il a été décrit que l'HB présente de puissantes propriétés anti-inflammatoires, réduisant les cytokines pro-inflammatoires et l'activation de la microglie en inhibant des voies telles que NF-κB et l'inflammasome NLRP3, et le KD a été identifié comme une intervention capable de réduire l'inflammation et le stress oxydatif grâce à l'action de l'HB.[5, 12]

De plus, un mécanisme récepteur a été indiqué : l'HB atténuerait l'activation de la microglie en stimulant HCAR2, et la liaison de l'HB à HCAR2 sur les macrophages et la microglie inhiberait la neuro-inflammation médiée par NFκB, considérée comme une caractéristique pathologique critique dans la PD.[12, 21]

Dans un modèle de souris induit par MPTP, le KD a été lié à une diminution de l'IL-1β, de l'IL-6 et du TNF-α, à une réduction de l'activation de la microglie dans la substance noire, ainsi qu'à une amélioration de la transmission dopaminergique et des fonctions motrices, ce qui s'aligne mécanistiquement avec l'intérêt clinique pour les aspects inflammatoires.[12]

Dans la dimension bioénergétique et redox, une revue sur l'HB a souligné que le métabolisme de l'HB peut modifier les rapports des couples redox (NAD+/NADH et Q/QH2), ce qui réduit potentiellement la production de ROS et améliore la défense antioxydante.[21]

Axe intestin-cerveau dans la PD

Dans une étude de 12 semaines sur le KD chez des patients atteints de PD, aucune modification significative de la diversité du microbiote n'a été observée, mais en même temps, une augmentation significative d'Enterococcus et de Synergistota et une baisse d'Alloprevotella après l'intervention ont été décrites.[19]

Les auteurs ont noté que ce changement microbiologique coïncidait avec l'amélioration clinique, ce qui a été interprété comme suggérant un rôle de l'axe intestin-cerveau impliquant des voies anti-inflammatoires et la régulation dopaminergique.[19]

Pratique et limites dans la PD

Les revues ont souligné que les études sur le KD dans la PD sont souvent limitées par de petites populations et de courtes durées d'intervention, ce qui réduit la puissance statistique et entrave l'évaluation des effets à long terme.[16]

Parallèlement, les données de synthèse indiquant l'hétérogénéité des résultats entre les études et des bénéfices moteurs marginaux/inconstants soulignent l'importance du choix des critères d'évaluation (non moteurs vs moteurs) et de la qualité de la conception des études (randomisation, contrôle, durée d'observation) dans les futurs essais.[5]

ALS

Concernant l'ALS, les synthèses citées indiquent que le KD a été décrit comme potentiellement bénéfique dans plusieurs maladies neurodégénératives, y compris l'ALS, bien que la disponibilité limitée des données cliniques dans le groupe des maladies neurodégénératives soit simultanément soulignée.[1, 3]

Dans cette situation, une conclusion méthodologique clé est la recommandation de mener de grands essais contrôlés randomisés en double aveugle et à long terme qui permettraient de déterminer si le KD affecte le développement, la progression et les symptômes des maladies neurodégénératives, ce qui s'applique également à l'ALS.[3]

MS

Données cliniques

Dans le matériel fourni, les auteurs pointent explicitement du doigt l'absence d'études chez l'humain sur l'utilisation des cétones/KD dans les troubles neurodégénératifs et l'absence de données humaines sur le KD dans la MS, caractérisant ainsi les prémisses de l'utilisation du KD dans la MS comme étant largement théoriques.[22]

La même source note que malgré la dominance des thérapies immunologiques dans la MS, il n'existe actuellement aucune thérapie définitive pour les formes progressives (primaire et secondaire progressives), ce qui fournit un contexte clinique dans lequel des stratégies de soutien pour la composante neurodégénérative sont recherchées.[22]

Mécanismes spécifiques à la MS

Dans le modèle pathophysiologique proposé, le dysfonctionnement mitochondrial peut entraîner une réduction de la disponibilité de l'ATP, ce qui est cohérent avec les hypothèses concernant la base énergétique des dommages axonaux.[22]

Selon des données in vitro et animales, le KD augmenterait la production d'ATP, favoriserait la biogenèse mitochondriale, contournerait les étapes bioénergétiques dysfonctionnelles, augmenterait les niveaux d'antioxydants et réduirait les dommages oxydatifs.[22]

Dans les composantes inflammatoires, il a été indiqué que l'effet anti-inflammatoire du KD pourrait être partiellement expliqué par l'inhibition par l'HB de l'inflammasome NLRP3, d'une manière indépendante des mécanismes induits par le jeûne (tels que l'inhibition de l'AMPK, de l'autophagie ou de la glycolyse).[22]

Par conséquent, il a été proposé que, dans la mesure où l'augmentation de l'ATP et l'amélioration de la fonction mitochondriale corrèlent avec la survie des axones, le KD pourrait offrir un avantage thérapeutique pour la composante neurodégénérative de la MS, sous réserve de l'absence de preuves cliniques humaines.[22]

Sécurité

D'après les données cliniques disponibles sur l'AD, les interventions cétogènes semblent être bien tolérées à court terme : dans une étude de 3 mois, aucun événement indésirable grave n'a été observé.[14]

Dans un RCT croisé sur l'AD, il a été noté que sur 26 patients randomisés, 21 (81%) ont mené à bien le régime cétogène, et qu'un seul abandon était attribué au KD, ce qui soutient la thèse de l'acceptabilité dans le cadre d'une étude clinique.[4]

Dans la PD, un KD à court terme avec des MCT était faisable chez >90% des participants et était associé à une volonté de poursuivre (acceptabilité de 2.3/3), tout en manquant d'effet significatif sur la mobilité lors du TUG/UPDRS-3 dans ce protocole spécifique.[18]

En ce qui concerne la sécurité nutritionnelle, un point important est le risque de carences en micronutriments et de diminution de l'apport en fibres au cours du KD, comme le montre une analyse de la qualité de l'alimentation (non-respect des recommandations pour le calcium, le magésium, le potassium, les vitamines D et E, entre autres, et apport en fibres significativement plus faible).[15]

Limites des données probantes

Les revues portant sur les maladies neurodégénératives indiquent que les données cliniques restent limitées et hétérogènes, et qu'une partie de la valeur thérapeutique potentielle pourrait concerner des stades de la maladie plus précoces et des patients présentant des profils métaboliques ou génétiques plus favorables.[2]

Parallèlement, il est à noter que les preuves cliniques sont rares et que la plupart des études existantes portent sur de faibles effectifs, sont souvent non contrôlées et limitées aux effets à court terme du KD.[3]

Dans le domaine de l'AD/MCI, il est souligné que les rares études chez l'humain ont souvent une méthodologie de type avant-après sans groupe témoin et sans randomisation, ce qui limite l'inférence causale.[7]

Pour la PD, les limites incluent des populations restreintes et des durées d'intervention courtes, ce qui entrave l'évaluation des effets à long terme et conduit à des incohérences dans les résultats entre les études, en particulier concernant les critères d'évaluation moteurs.[5, 16]

Pour la MS, les prémisses sont directement qualifiées de théoriques, car il y a une absence de données issues d'études chez l'humain, ce qui rend impossible la formulation de recommandations cliniques concernant l'efficacité.[22]

Axes de recherche

Les synthèses concernant les maladies neurodégénératives recommandent sans équivoque des études contrôlées, randomisées, en double aveugle, prospectives, à long terme et à grande échelle pour déterminer si la KD peut atténuer ou traiter le développement, la progression et les symptômes des maladies neurodégénératives.[3]

Dans le domaine de l'AD/MCI, la nécessité de vastes RCTs avec observation à long terme est soulignée, découlant des limites des méthodologies précédentes et des incohérences dans les résultats cognitifs.[8, 9]

Pour la PD, les axes de recherche consistent notamment à clarifier si les interventions cétogènes affectent principalement les domaines non moteurs (fatigue, sommeil, symptômes autonomes et cognition) et quel est leur impact sur la qualité de vie par rapport à d'autres modèles alimentaires, ce qui est cohérent avec les conclusions des revues faisant état d'effets faibles à modérés sur la QoL et d'effets moteurs marginaux.[5]

Dans les études mécanistiques, une orientation rationnelle est l'intégration des axes suivants : bioénergétique mitochondriale (ATP/ROS), neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalisation (HCAR2) et médiateurs potentiels du microbiote, car ces éléments sont signalés de manière répétée comme des cibles de la KD/des cétones.[1, 21]

Conclusions pratiques pour les cliniciens

Les interventions cétogènes ne peuvent être considérées que comme un traitement adjuvant potentiel, car les revues soulignent une base clinique limitée et hétérogène ainsi que la nécessité de vastes RCTs avant de pouvoir tirer des conclusions sur leur impact sur la progression des maladies neurodégénératives.[2, 3]

Dans l'AD, l'hypothèse la plus cliniquement justifiée, sur la base des données disponibles, est la possibilité d'une amélioration à court terme du fonctionnement quotidien et de la qualité de vie grâce au maintien de la cétose, bien que l'amélioration des tests cognitifs globaux puisse être modeste ou inconsistante.[4, 9]

Dans le MCI et l'AD, la mise en œuvre pratique doit prendre en compte le fait que l'observance et l'atteinte de la cétose sont des obstacles fréquents (pourcentage de patients n'ayant pas atteint la cétose et d'abandons dans une étude à un seul bras, et seulement deux répondant aux critères d'observance dans le bras MAD), ce qui implique la nécessité d'un suivi (par exemple, des mesures de BHB) et d'un accompagnement nutritionnel.[9, 11, 14]

Dans la PD, les patients doivent être informés de manière réaliste que, bien que certaines études suggèrent une amélioration des domaines non moteurs et de la qualité de vie, les résultats moteurs dans les revues sont souvent marginaux ou inconsistants, et qu'une étude de faisabilité randomisée n'a révélé aucun effet significatif sur le TUG/UPDRS-3 et a été interrompue pour « inutilité ».[5, 18]

Pour chacune des entités pathologiques abordées, la planification de la KD doit inclure une évaluation de la qualité nutritionnelle et du risque de carences (par exemple, en calcium, magnésium, potassium, vitamines D et E, et en fibres), car de tels écarts ont été mis en évidence dans l'analyse de l'apport en micronutriments dans la KD.[15]

Dans la MS, en raison de l'absence de données cliniques chez l'homme, la KD ne peut être recommandée comme une intervention à l'efficacité confirmée, et toutes les décisions doivent prendre en compte le fait que les prémisses sont décrites comme théoriques.[22]

Le tableau ci-dessous synthétise les domaines dans lesquels les signaux cliniques les plus forts apparaissent dans les données fournies ainsi que les principales limites.

Résumé

Les données recueillies indiquent que les interventions cétogènes dans la neurodégénérescence reposent sur un rationnel mécanistique solide englobant la bioénergétique mitochondriale, le stress oxydatif, la neuroinflammation (NF-κB, NLRP3, IL-1β), la signalisation du BHB (y compris HCAR2), l'épigénétique (HDAC) et d'éventuels médiateurs intestinaux.[1, 6, 21]

Sur le plan clinique, les signaux les plus forts et les plus quantifiables dans les données fournies concernent des améliorations à court terme du fonctionnement et de la qualité de vie dans la AD lors d'RCTs en cross-over, ainsi que des améliorations des domaines non moteurs/de la qualité de vie dans certaines études sur la PD, parallèlement à des incohérences concernant les résultats moteurs et à des limites méthodologiques.[1, 4, 5]

De nouveaux progrès dans ce domaine nécessitent principalement des études randomisées de grande envergure et à long terme, dotées de critères de cétose clairs et d'une standardisation des protocoles, car les données actuelles sont rares, hétérogènes et souvent à court terme et non contrôlées.[3]