Ketojenik Diyet ve Nörodejeneratif Hastalıklar
Yönetici Özeti
Ketojenik diyet (KD) ve ketojenik müdahaleler (örneğin, MCT takviyeli diyetler, modifiye KD protokolleri ve β-hydroxybutyrate HB seviyesini artırmayı amaçlayan stratejiler); Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalıkta literatürde potansiyel olarak faydalı olarak tanımlanmaktadır, ancak klinik kanıt tabanı hâlâ sınırlıdır.[1–3]
AD'de en tutarlı klinik sinyal, randomize çapraz geçişli (crossover) bir çalışmada 12 haftalık modifiye bir KD sonrasında günlük işlevsellikte ve yaşam kalitesinde görülen iyileşmelerle ilgilidir (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ); ACE-III'te ise istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme saptanmamıştır.[4]
PD'de klinik veriler, ketojenik müdahalelerin motor dışı alanlarda ve yaşam kalitesinde, net motor sonuçlara kıyasla daha büyük faydalar sağlayabileceğini göstermektedir: 47 hastanın dahil edildiği bir RCT'de (KD'ye karşı düşük yağlı diyet), her iki grupta da MDS-UPDRS skorlarında iyileşme kaydedilmiştir, ancak KD motor dışı semptomlarda daha belirgin bir iyileşme ile ilişkilendirilmiştir; ayrıca 6 çalışmada toplam 152 hastayı kapsayan bir derleme, özellikle motor dışı alanlarda (yorgunluk, uyku) yaşam kalitesi üzerinde küçük ila orta düzeyde bir etkiye işaret etmektedir; bununla birlikte sonuçlar tutarsız olup motor faydalar marjinal/tutarsız düzeydedir.[1, 5]
Mekanistik olarak, KD/keton cisimcikleri (KBs); yağ asidi oksidasyonu ve keton üretimine yönelik metabolik bir kayma, mitokondriyal fonksiyonların iyileşmesi, azalmış oksidatif stres (örneğin, kompleks I tarafından üretilen ROS azaltılarak), antioksidan yolakların (Nrf2) aktivasyonu, nöroinflamatuar aksların (NF-κB, NLRP3, IL-1β) inhibisyonu, sinyal yolları ve epigenetik fenomenler (örneğin, HDAC inhibisyonu) ve ayrıca mikrobiyom üzerindeki etkiler aracılığıyla bağırsak-beyin aksundaki değişiklikler ile ilişkilendirilmektedir.[1, 6]
Mevcut kanıtların en büyük kısıtlılıkları; küçük örneklem boyutları, kısa müdahale süreleri, randomize ve kontrol gruplarının sıklıkla bulunmaması, ayrıca protokollerin ve ketozis kriterlerinin heterojenliğidir; bu durum büyük, uzun vadeli, prospektif, randomize, kör çalışmalara yönelik güçlü bir ihtiyaç doğurmaktadır.[3, 7, 8]
Giriş
Ketojenik diyet, merkezi sinir sistemi için glukoz yerine keton cisimciklerinin baskın yakıt olarak kullanılmasını teşvik eden bir \"biyokimyasal açlık modeli\" olarak tanımlanmaktadır.[6]
Klinik pratikte ve nörodejenerasyon araştırmalarında, yaklaşık civarındaki kan keton konsantrasyonları olarak anlaşılan ketozise ulaşma hedefini paylaşan çeşitli yaklaşımlarla karşılaşılmaktadır.[9]
Atıfta bulunulan çalışmalarda kullanılan varyantlar arasında, modifiye ketojenik diyet (örneğin, AD'de yürütülen 12 haftalık randomize çapraz geçişli bir çalışmada) ve ketojenik bir ajan olarak MCT'ye dayalı stratejiler yer almaktadır; nitekim AD'de bilişsel iyileşme bildiren iki çalışmanın derlemesi, her iki protokolün de MCT kullandığını vurgulamıştır.[9, 10]
Erken dönem bilişsel bozukluk üzerine klinik literatürde, Modifiye Atkins Diyeti (MAD) de erken AD etiyolojili MCI'lı bireylerde 12 haftalık bir RCT kapsamında test edilen ketojenik bir müdahale olarak yer almaktadır.[11]
\"Eksojen ketonlar\" bağlamında, preklinik modellerde eksojen β-OHB'nin (eksojen HB), KD ve MCT'nin yanı sıra başvurulan müdahalelerden biri olarak belirtildiğini vurgulamak gerekir; ancak bu veriler preklinik düzeyde olup insanlardaki klinik etkililiği kanıtlamamaktadır.[6]
Nöroprotektif Mekanizmalar
Biyoenerjetik bir perspektiften bakıldığında KD, keton üretimi ve yağ asidi oksidasyonuna doğru metabolik bir kaymaya yol açar; bu durum, atıfta bulunulan sentezde gelişmiş mitokondriyal fonksiyon, anti-inflamatuar kapasite, endojen antioksidan etki, anti-apoptotik aktivite ve beyin için iyileşmiş enerji arzı ile ilişkilendirilmektedir.[1]
Mitokondriyal düzeyde, HB ve acetoacetate bileşiklerinin solunum zincirinin kompleks I'i tarafından gerçekleştirilen ROS üretimini azalttığı ve acetoacetate'ın ROS'u azaltarak hipokampal hücre dizilerinin hayatta kalma oranını artırdığı tanımlanmıştır; bu durum nöroproteksiyonun mekanistik gerekçelerinden birini oluşturmaktadır.[1]
Antioksidan yanıt perspektifinden bakıldığında KD, Nrf2 yolağının aktivasyonu ve oksidatif stresin hafifletilmesi ile ilişkilendirilmiştir.[1]
Nöroinflamasyon alanında, atıfta bulunulan çalışmalar, KD kaynaklı HB artışlarının, IL-1β ekspresyonunu bloke ederek ve caspase-1 aktivasyonu ile salınımını kontrol eden NLRP3 inflamazomunu etkileyerek inflamasyonu inhibe edebileceğini vurgulamıştır.[1]
Aynı mekanistik eksen doğrultusunda, KD ve HB'nin nöroinflamasyonla ilişkili mikroglia hücreleri üzerinde doğrudan bir etkisi olduğu ve mikrogliaların M2 benzeri fenotiplere polarize olarak rejenerasyon ve nöroproteksiyonu desteklediği gösterilmiştir.[1]
Ekler olarak, başka bir mekanistik görüş, KD'nin NF-κB aktivasyonunu inhibe ederek inflamatuar süreçleri baskıladığını göstermektedir.[6]
Doğal immün yanıt perspektifinden bakıldığında, ketonların hücrelerden çıkışini sınırlayarak caspase-1 aktivasyonunu ve pro-inflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-18) salınımını kontrol eden NLRP3 sensörünü inhibe edebileceği de vurgulanmıştır.[6]
Sinyal iletimi ve epigenetik boyutunda, KD mekanizmalarından birinin, kromatin yapısı modifikasyonuna ve genetik bilgi erişilebilirliğine katılan histone deacetylases (HDACs) enzimlerinin inhibisyonu olduğu belirtilmiştir.[6]
Aynı zamanda, atıfta bulunulan mekanistik çalışma, KD'nin yağ asitleri aracılığıyla PPAR-α aktivasyonuna yol açabileceğini ve bunun belirli düzenleyici bağlamlarda glikoliz inhibisyonu ve yağ asidi metabolizması ile ilişkilendirildiğini tanımlamıştır.[6]
Bağırsak-beyin aksı teması, ketojenik diyetlerin bağırsak mikrobiyomunun bolluğunu ve çeşitliliğini ve ayrıca CNS homeostazı ile nöroproteksiyonda rol oynayan mikrobiyal kaynaklı molekülleri etkilediğinin gösterildiği sentez çalışmalarında yer almaktadır.[1]
Parkinson hastalığında, kompleks I için ek bir \"bypass\" mekanizması önerilmiştir: ketonların, fonksiyonu bozulmuş nöronlara alternatif bir yakıt sağlarken mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiği ve ATP üretimini artırdığı belirtilmektedir.[12]
Aynı bağlamda, mitokondriyal düzeyde keton cisimciklerinin; ROS üretimini azaltarak, mitokondriyal geçirgenlik gözeneğinin açılmasını inhibe ederek, cytochrome c salınımını ve ardından gerçekleşen caspase aktivasyonunu azaltarak intrinsik apoptoz kaskadını hafifletebileceği açıklanmıştır.[12]
Alzheimer Hastalığı ve MCI
AD/MCI'da ketojenik müdahalelerin gerekçelendirilmesi, diğer hususların yanı sıra, AD patogenezinin (Aβ birikimi ve tau patolojisinin yanı sıra) bozulmuş glukoz metabolizması ile ilişkili olması, buna karşın beyindeki keton metabolizmasının AD'de normal kalması ve serebral insülin direncini ve glukoz metabolizması açıklarını potansiyel olarak telafi edebilmesi gerçeğini içermektedir.[4, 13]
Klinik Kanıtlar
Sağlanan materyaldeki en ayrıntılı klinik veriler, klinik olarak doğrulanmış Alzheimer hastalığında yapılan randomize çapraz geçişli bir çalışmadan elde edilmiştir; bu çalışmada, alışılagelmiş bir diyetle karşılaştırıldığında, KD alan hastaların ortalama kişi içi ADCS-ADL skorları puan () ve QOL-AD skorları puan () artmış, ACE-III skorunda ise anlamlı olmayan bir artış gözlenmiştir (; ).[4]
Aynı çalışmada, sürdürülebilir fizyolojik ketozis elde edilmiş ve 12 haftalık ortalama HB değeri olarak ölçülmüştür; bu durum, etkililiğin (eğer varsa) ketozise ulaşılmasına bağlı olabileceği konseptiyle tutarlıdır.[4, 9]
Çalışmada 26 hasta randomize edilmiş, bunlardan 21'i (%81) ketojenik diyeti tamamlamıştır; sadece tek bir çekilme vakası diyetle ilişkilendirilmiş olup, bu durum uygun destek sağlandığında seçilen popülasyonda müdahalenin uygulanabilirliğini desteklemektedir.[4]
Hafif/çok hafif AD hastalarında yapılan başka bir 3 aylık tek kollu çalışmada müdahale iyi tolere edilmiş, hiçbir ciddi advers olay gözlenmemiştir; sürekli veya kesintili ketozis sağlayan grupta (n=10), 3 ay sonundaki ADAS-Cog skorları başlangıç değerlerine kıyasla anlamlı derecede yüksek bulunmuş, bir aylık \"washout\" (arınma) sürecinin ardından ise başlangıca yakın seviyelere geri dönmüştür.[14]
Erken AD etiyolojili MCI vakalarında MAD, kontrollü bir çalışmada test edilmiş ve Bellek Kompozit Skorundaki (Memory Composite Score) ortalama değişim MAD grubunda kontrol grubuna göre 1.37 puan daha fazla bulunmuştur (95% CI: −0.87 ila 4.90); etki büyüklüğü ise orta düzeyde tahmin edilmiştir (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 ila 1.33); bununla birlikte tedaviye uyum (adhesion) sorunları yaşanmıştır (yalnızca iki katılımcı uyum kriterlerini karşılamıştır).[11]
AD/MCI alanındaki klinik derlemeler, hem küçük gruplardaki bilişsel iyileşme sinyallerine (örneğin, MCI'da 6 haftalık KD ve tek kollu bir AD çalışmasında 12 haftalık KD) hem de iyileşmenin tekdüze olmadığına ve bazı çalışmalarda hafif ila orta derecede AD'ye sahip bireylerde hiçbir bilişsel gelişme gözlenmediğine dikkat çekmektedir.[1, 9, 10]
Bir sentez çalışması, KD sonrasında bilişsel iyileşmenin gözlendiği iki çalışmada kanda keton seviyesi olarak tanımlanan ketozisin sağlandığını ve bu protokollerin her ikisinde de ketojenik ajan olarak MCT kullanıldığını vurgulayarak varyant seçimi ve ketojenez desteğinin pratik rolüne işaret etmektedir.[9]
AD'ye Özgü Mekanizmalar
Mekanistik literatürde KD, AD'deki \"alternatif yakıt\" hipotezinin temelini oluşturacak şekilde, CNS için baskın yakıt olarak KBs kullanımını teşşik eden bir açlık modeli olarak tanımlanmaktadır.[6]
Bu görüşe göre, KBs'lerin glikolitik ATP üretimini azalttığı ve mitokondriyal oksidasyon yoluyla ATP üretimini artırdığı düşünülmektedir; bu durum yararlı metabolik değişiklikler (ketozis, daha yüksek serum lipid seviyeleri ve daha düşük glisemi) ve apoptoz ile nekroz yoluyla nöron kaybına karşı koruma ile ilişkilendirilmiştir.[6]
İnflamatuar ve immünometabolik bileşenlerde, KD'nin NF-κB'yi inhibe edebileceği ve ketonların NLRP3 inflamazomunu inhibe ederek IL-1β ve IL-18 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını sınırlayabileceği gösterilmiştir.[6]
Epigenetik mekanizmalarda, gen ekspresyonu ve plastisitedeki uzun vadeli değişiklikler için potansiyel hedeflerden biri olan KD aracılı HDAC inhibisyonu olasılığı vurgulanmıştır.[6]
Aβ patolojisiyle ilgili olarak, hayvan modellerinden elde edilen veriler; KD, eksojen β-OHB ve MCT uygulanan kemirgenlerde beyin Aβ seviyelerinde azalma, Aβ toksisitesine karşı koruma ve iyileşmiş mitokondriyal fonksiyon gözlendiğini göstermektedir; transgenik bir AD modelinde ise 40 günlük KD sonrasında çözünür Aβ birikintilerinde %25 oranında bir azalma tanımlanmıştır.[6]
AD ve MCI'da Uygulama ve Güvenlilik
Mevcut verilerde, ketozis elde edilmesi ve tedaviye uyum (adhesion) kritik uygulama sınırlandırmaları olarak öne çıkmaktadır: tek kollu bir çalışmada, beş katılımcı sürdürülebilir ketozise ulaşamadığı için çalışmadan çekilmiştir ve bu bireylerin daha ileri evre demansa (CDR 2) sahip olma eğiliminde olduğu görülmüştür.[14]
MCI vakalarında MAD ile yürütülen RCT'de, bazı katılımcıların çalışmayı tamamlamasına rağmen, MAD kolundaki yalnızca iki katılımcının uyum kriterlerini karşılaması, ketojenik protokollerin hedeflenen metabolik etkiyi elde etmek için yoğun destek ve izlem gerektirebileceğini göstermektedir.[11]
Üç aylık çalışmadaki tolerabilite açısından, müdahale iyi tolere edilmiş ve ciddi bir advers olay bildirilmemiştir.[14]
Aynı zamanda, KD sırasındaki besinsel kalitenin bir analizi, bazı mikrobesinler için (örneğin; choline, A, C ve K vitaminleri) RDA/AI önerilerine uyulduğunu, diğerleri için ise (calcium, folate, magnesium, potassium, thiamine, D ve E vitaminleri dahil) uyum sağlanamadığını ve lif alımının anlamlı derecede daha düşük olduğunu (P=0.025) göstermiştir; bu durum hem araştırmalarda hem de pratikte takviye planlaması ve diyet kalitesinin yapılandırılması ihtiyacını ortaya koymaktadır.[15]
Kanıt yetersizlikleri; az sayıdaki insan çalışmasının genellikle randomize ve kontrol gruplu olmayan, öncesi-sonrası (pre-post) tasarımlara sahip olduğunu ve uzun vadeli hasta izlemi sunan büyük RCT'lere ihtiyaç duyulduğunu gösteren derlemelerle vurgulanmaktadır.[7, 8]
Parkinson Hastalığı
PD'de ketojenik müdahaleler, patolojinin birçok yönünü etkileyebilecek potansiyel bir tamamlayıcı strateji olarak tanımlanmaktadır; ancak derleme yazarları, klinik kanıtların kısıtlılığına ve ihtiyatlı yorumlama ihtiyacına dikkat çekmektedir.[16]
Klinik Kanıtlar
47 PD hastasının dahil edildiği bir RCT'de, düşük yağlı diyet ile KD karşılaştırılmış ve her iki grupta da MDS-UPDRS skorları anlamlı düzeyde düşüş göstermiştir; KD grubunda motor dışı semptomlarda daha fazla iyileşme kaydedilmiştir.[1]
Klasik, kontrolsüz 28 günlük bir çalışmada, PD hastaları KD uygulaması sonrasında UPDRS skorlarında ortalama %43 oranında bir azalma yaşamıştır; bu durum potansiyel semptomatik etkinlik açısından erken bir sinyal teşkil etmekle birlikte, kontrol grubu olmayan bir tasarımın kısıtlılıklarını da barındırmaktadır.[17]
MCT ile takviye edilmiş kısa süreli KD'nin uygulanabilirliğini değerlendirmeyi amaçlayan randomize bir çalışmada, 16 kişiden 15'i protokolü tamamlamış, kabul edilebilirlik ortalama 2.3/3 olarak puanlanmış ve 3. haftaya kadar katılımcıların %94'ünde ketozis (BHB >0.5 mM) elde edilmiştir.[18]
Aynı çalışmada, başlangıç TUG değerine göre ayarlama yapıldıktan sonra, hastaneye yatışın 7. gününde gruplar arasında anlamlı bir fark bulunamamış (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ) ve TUG veya UPDRS-3 kapsamındaki mobilite üzerinde (7. gün veya 3. hafta) gruplar arasında anlamlı bir etkinin olmaması, çalışmanın \"etkisizlik\" (futility) nedeniyle sonlandırılmasına yol açmıştır.[18]
6 çalışmayı (toplam 152 hasta) bir araya getiren bir derleme, KD'nin özellikle motor dışı alanlarda (yorgunluk ve uyku kalitesi) yaşam kalitesini artırmada küçük ila orta düzeyde bir etki büyüklüğü ile ilişkili olduğunu göstermiştir; bununla birlikte sonuçlar tutarsız olup motor faydalar marjinal veya tutarsız olarak değerlendirilmiştir.[5]
Aynı derleme, ses ile ilişkili motor fonksiyonlarda (VHI-10) iyileşme bildiren tek bir çalışma hariç olmak üzere, çoğu çalışmanın bradykinesia, tremor veya rigidity parametrelerinde anlamlı bir değişiklik göstermediğine işaret etmektedir.[5]
PD hastalarında KD müdahalesi uygulanan tek kollu ve 12 haftalık bir çalışmada (27 hasta kaydedilmiş; 16'sı tamamlamış), toplam MDS-UPDRS III motor skorunda anlamlı bir azalma () ve kabızlık, gün içi uykululuk, anksiyete, depresyon ve REM uykusu davranış bozukluğu dahil olmak üzere motor dışı alanlarda (MDS-UPDRS I ; NMSS ) anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.[19]
Aynı çalışmada, bilişsel fonksiyonlar da (MMSE ; MoCA-B ) iyileşme göstermiştir; bu durum, motor dışı alanların metabolik müdahalelere karşı özellikle hassas olabileceği hipoteziyle tutarlıdır, ancak tek kollu tasarım nedensel çıkarım yapmayı sınırlamaktadır.[19]
Tanımlayıcı veriler, 24 hafta boyunca geleneksel bir KD (%70 yağ, %25 protein, %5 karbonhidrat) uygulayan bir PD hastasının (evre I) vaka sunumunu da içermektedir; yazarlar biyobelirteçlerde (örneğin; HbA1c, CRP, triglycerides, açlık insülini) iyileşme, HDL seviyesinde düzelme ve UPDRS'nin \"mentation and behavior\" (zihinsel durum ve davranış) alanında ve depresif semptomlarda iyileşmeler bildirmiştir.[20]
PD'ye Özgü Mekanizmalar
Preklinik modellerde, HB'nin dopaminerjik nöron ölümüne karşı koruma sağlayabileceği ve farelerde PD semptomlarını hafifletebileceği gösterilmiştir; bu durum klinik çalışmalar için mekanistik bir gerekçe sunsa da insanlarda etkililiğin kanıtı değildir.[21]
Nöroinflamasyon perspektifinden bakıldığında, HB'nin NF-κB ve NLRP3 inflamazomu gibi yolakları inhibe ederek pro-inflamatuar sitokinleri ve mikroglia aktivasyonunu azaltan güçlü anti-inflamatuar özellikler sergilediği tanımlanmış; KD ise HB'nin bu etkisi aracılığıyla inflamasyonu ve oksidatif stresi azaltabilen bir müdahale olarak tanımlanmıştır.[5, 12]
Ek olarak, bir reseptör mekanizmasına işaret edilmiştir: HB'nin HCAR2 reseptörünü uyararak mikroglia aktivasyonunu hafiflettiği düşünülmektedir; HB'nin makrofajlar ve mikroglia üzerindeki HCAR2'ye bağlanmasının, PD'de kritik bir patolojik özellik olarak kabul edilen NFκB aracılı nöroinflamasyonu inhibe ettiğine inanılmaktadır.[12, 21]
MPTP ile indüklenen bir fare modelinde KD; IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeylerinde azalma, substantia nigra'da mikroglia aktivasyonunda gerileme, dopaminerjik transmisyon ve motor fonksiyonlarda iyileşme ile ilişkilendirilmiştir; bu durum mekanistik düzeyde, inflamatuar alanlara yönelik klinik ilgiyle örtüşmektedir.[12]
Biyoenerjetik ve redoks boyutunda, HB üzerine yapılan bir derlemede, HB metabolizmasının redoks çifti oranlarını (NAD+/NADH ve Q/QH2) değiştirebileceği, bunun da potansiyel olarak ROS üretimini azaltıp antioksidan savunmayı güçlendirebileceği vurgulanmıştır.[21]
PD'de Bağırsak-Beyin Aksı
PD hastalarında yürütülen 12 haftalık bir KD çalışmasında, mikrobiyotanın çeşitliliğinde veya anlamlı bir değişiklik gözlenmemiş; ancak aynı zamanda, müdahale sonrasında Enterococcus ve Synergistota seviyelerinde anlamlı bir artış, Alloprevotella seviyesinde ise azalma tanımlanmıştır.[19]
Yazarlar, mikrobiyolojik değişimin klinik iyileşme ile eş zamanlı olarak gerçekleştiğini belirtmiş ve bu durumun, anti-inflamatuar yolaklar ile dopaminerjik regülasyonu içeren bağırsak-beyin aksının bir rolü olabileceğine işaret ettiği şeklinde yorumlamışlardır.[19]
PD'de Uygulama ve Kısıtlılıklar
Derlemelerde, PD'de KD çalışmalarının sıklıkla küçük popülasyonlar ve kısa müdahale süreleri ile sınırlı olduğu, bunun da istatistiksel gücü düşürerek uzun vadeli etkilerin değerlendirilmesini zorlaştırdığı vurgulanmıştır.[16]
Aynı zamanda, çalışmalar arasında sonuçların tutarsız olduğuna ve motor faydaların marjinal/tutarsız kaldığına işaret eden sentezlenmiş veriler; gelecekteki klinik çalışmalarda sonlanım noktası seçiminin (motor dışı vs. motor) ve çalışma tasarımı kalitesinin (randomizasyon, kontrol grubu, izlem süresi) önemini vurgulamaktadır.[5]
ALS
ALS ile ilgili olarak, atıfta bulunulan sentezler KD'nin, ALS dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalıkta potansiyel olarak faydalı olarak tanımlandığını belirtmektedir; bununla birlikte, bir grup olarak nörodejeneratif hastalıklardaki klinik kanıtların sınırlı olduğu da eş zamanlı olarak vurgulanmaktadır.[1, 3]
Bu durumda, temel bir metodolojik sonuç; KD'nin nörodejeneratif hastalıklarda gelişimi, progresyonu ve semptomları etkileyip etkilemediğini belirleyebilecek geniş, uzun vadeli, randomize, çift kör kontrollü çalışmaların yapılması önerisidir; bu öneri ALS için de geçerlidir.[3]
MS
Klinik Kanıtlar
Sağlanan materyalde yazarlar, nörodejeneratif bozukluklarda keton/KD kullanımına yönelik insan çalışmalarının eksikliğine ve MS vakalarında KD'ye ilişkin insan verilerinin bulunmadığına açıkça işaret etmekte, böylece MS'te KD kullanımına ilişkin önermeleri büyük ölçüde teorik olarak nitelendirmektedir.[22]
Aynı kaynak, MS'te immünolojik tedavilerin baskınlığına rağmen, progresif formlar (primer ve sekonder progresif) için şu anda kesin bir tedavinin bulunmadığını belirtmekte; bu durum, nörodejeneratif bileşen için destekleyici stratejilerin arandığı klinik bir zemin hazırlamaktadır.[22]
MS'e Özgü Mekanizmalar
Önerilen patofizyolojik modelde, mitokondriyal disfonksiyon azalmış ATP kullanılabilirliğine yol açabilir; bu durum, aksonal hasarın enerjik temeline ilişkin hipotezlerle tutarlıdır.[22]
In vitro ve hayvan verilerine göre, KD'nin ATP üretimini artırdığı, mitokondriyal biyojenezi desteklediği, disfonksiyonel biyoenerjetik basamakları bypass ettiği, antioksidan seviyelerini yükselttiği ve oksidatif hasarı azalttığı düşünülmektedir.[22]
İnflamatuar bileşenlerde, KD'nin anti-inflamatuar etkisinin; açlık kaynaklı mekanizmalardan (AMPK, otofaji veya glikoliz inhibisyonu gibi) bağımsız bir şekilde, HB'nin NLRP3 inflamazomunu inhibe etmesiyle kısmen açıklanabileceği belirtilmiştir.[22]
Sonuç olarak, artan ATP ve iyileşmiş mitokondriyal fonksiyon akson hayatta kalma oranı ile korelasyon gösterdiğinden, KD'nin –insan klinik kanıtlarının eksik olması şerhiyle birlikte– MS'in nörodejeneratif bileşeni için terapötik bir fayda sunabileceği öne sürülmüştür.[22]
Güvenlilik
AD ile ilgili mevcut klinik verilerden elde edilen bulgular doğrultusunda, ketojenik müdahalelerin kısa vadede iyi tolere edildiği görülmektedir: 3 aylık bir çalışmada hiçbir ciddi advers olay gözlenmemiştir.[14]
AD çapraz geçişli RCT'sinde, randomize edilen 26 hastadan 21'inin (%81) ketojenik diyeti tamamladığı ve sadece bir çekilmenin KD ile ilişkilendirildiği belirtilmiştir; bu da klinik çalışma ortamında kabul edilebilirlik tezini desteklemektedir.[4]
PD vakalarında, MCT ile kısa süreli KD uygulanması katılımcıların >%90'ında fizibıl bulunmuş ve devam etme isteği (kabul edilebilirlik 2.3/3) ile ilişkilendirilmiştir; buna karşın söz konusu spesifik protokolde TUG/UPDRS-3 mobilitesi üzerinde anlamlı bir etki saptanmamıştır.[18]
Beslenme güvenliği açısından önemli bir nokta, bir diyet kalitesi analizinde gösterildiği üzere KD sırasında mikrobesin eksikliği riski ve lif alımının azalmasıdır (diğerlerinin yanı sıra calcium, magnesium, potassium, D ve E vitaminleri önerilerine uyulmaması ve anlamlı derecede daha düşük lif alımı).[15]
Kanıtların Kısıtlılıkları
Nörodejeneratif hastalıkları kapsayan derlemeler, klinik verilerin hâlâ sınırlı ve heterojen olduğuna, potansiyel terapötik değerin bir kısmının ise hastalığın daha erken evreleri ve daha elverişli metabolik veya genetik profillere sahip hastalar ile ilişkili olabileceğine işaret etmektedir.[2]
Aynı zamanda, klinik kanıtların yetersiz olduğu ve mevcut çalışmaların çoğunun küçük ölçekli, sıklıkla kontrolsüz olduğu ve KD'nin kısa vadeli etkileriyle sınırlı kaldığı belirtilmektedir.[3]
AD/MCI alanında, az sayıdaki insan çalışmasının genellikle kontrol grubu ve randomizasyon olmaksızın öncesi-sonrası (before-and-after) tasarımına sahip olduğu ve bunun da nedensel çıkarım yapmayı zorlaştırdığı vurgulanmaktadır.[7]
PD için kısıtlılıklar arasında küçük popülasyonlar ve kısa müdahale süreleri yer almakta; bu durum uzun vadeli etkilerin değerlendirilmesini zorlaştırmakta ve özellikle motor sonuçlar açısından çalışmalar arasında tutarsızlığa yol açmaktadır.[5, 16]
MS için, insan çalışması verilerinin eksik olması sebebiyle etkililiğe ilişkin klinik öneriler formüle etmeyi imkansız kıldığından, önermeler doğrudan teorik olarak nitelendirilmektedir.[22]
Araştırma Yönelimleri
Nörodejeneratif hastalıklara ilişkin sentezler, KD'nin nörodejeneratif hastalıkların gelişimini, ilerlemesini ve semptomlarını hafifletip hafifletemeyeceğini veya tedavi edip edemeyeceğini belirlemek amacıyla kesin bir dille büyük ölçekli, uzun vadeli, prospektif, randomize, çift kör kontrollü çalışmaların yapılmasını önermektedir.[3]
AD/MCI alanında, önceki tasarımların kısıtlılıklarından ve bilişsel sonuçlardaki tutarsızlıklardan kaynaklanan, uzun vadeli gözlem içeren büyük ölçekli RCTs ihtiyacı vurgulanmaktadır.[8, 9]
PD için araştırma yönelimleri, ketojenik müdahalelerin öncelikle motor dışı alanları (yorgunluk, uyku, otonomik semptomlar ve biliş) etkileyip etkilemediğinin ve diğer diyet modellerine kıyasla yaşam kalitesi üzerindeki etkisinin ne olduğunun netleştirilmesini içermektedir; bu durum, QoL üzerinde küçük ila orta dereceli etkilere ve marjinal motor etkilere işaret eden derleme bulgularıyla tutarlıdır.[5]
Mekanistik çalışmalarda rasyonel bir yönelim, şu eksenlerin entegrasyonudur: mitokondriyal biyoenerji (ATP/ROS), nöroenflamasyon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), sinyal iletimi (HCAR2) ve potansiyel mikrobiyota medyatörleri; zira bu unsurlar tekrar tekrar KD/keton hedefleri olarak gösterilmektedir.[1, 21]
Klinisyenler İçin Pratik Çıkarımlar
Ketojenik müdahaleler, derlemelerin sınırlı ve heterojen bir klinik temeli vurgulaması ve nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesi üzerindeki etkilerine ilişkin kesin sonuçlara varılabilmesi için büyük ölçekli RCT'lere ihtiyaç duyulması nedeniyle, yalnızca potansiyel bir yardımcı tedavi olarak değerlendirilebilir.[2, 3]
AD'de, mevcut verilere dayanan klinik açıdan en makul hipotez, genel bilişsel testlerdeki iyileşme mütevazı veya tutarsız olabilse de, ketozisin sürdürülmesiyle günlük işlevsellikte ve yaşam kalitesinde kısa vadeli bir iyileşme olasılığıdır.[4, 9]
MCI ve AD'de pratik uygulama, tedaviye uyumun ve ketozise ulaşmanın yaygın engeller olduğunu (tek kollu bir çalışmada ketozise ulaşamayanların ve çalışmayı bırakanların oranı ile MAD kolunda uyum kriterlerini karşılayan yalnızca iki kişinin bulunması) göz önünde bulundurmalıdır; bu durum, izleme (örn. BHB ölçümleri) ve diyet desteği ihtiyacını doğurmaktadır.[9, 11, 14]
PD'de hastalar, bazı çalışmalar motor dışı alanlarda ve yaşam kalitesinde iyileşme olduğunu öne sürse de, derlemelerdeki motor sonuçların genellikle marjinal veya tutarsız olduğu ve randomize bir fizibilite çalışmasının TUG/UPDRS-3 üzerinde anlamlı bir etki bulamadığı ve "yararsızlık" nedeniyle durdurulduğu konusunda gerçekçi bir şekilde bilgilendirilmelidir.[5, 18]
Ele alınan hastalık tablolarının her biri için KD planlaması, beslenme kalitesinin ve eksiklik risklerinin (örn. kalsiyum, magnezyum, potasyum, D ve E vitaminleri ve lif) değerlendirilmesini içermelidir; zira KD'deki mikro besin alımı analizlerinde bu tür sapmalar gösterilmiştir.[15]
MS'te, insan klinik verilerinin eksikliği nedeniyle KD, etkinliği kanıtlanmış bir müdahale olarak önerilemez ve tüm kararlarda, gerekçelerin teorik düzeyde kaldığı göz önünde bulundurulmalıdır.[22]
Aşağıdaki tablo, sunulan verilerde en güçlü klinik sinyallerin hangi alanlarda ortaya çıktığını ve temel sınırlılıkların neler olduğunu özetlemektedir.
| Hastalık | Mevcut En İyi Klinik Sinyal | Temel Kanıt Sınırlılıkları |
|---|---|---|
| AD | Çapraz geçişli bir RCT'de 12 haftalık KD sonrasında ADCS-ADL ve QOL-AD'de iyileşme gözlenirken, ACE-III'te anlamlı bir iyileşme saptanmaması.[4] | Küçük örneklemler ve heterojenlik; diğer çalışmalarda sıklıkla randomize edilmemiş tasarımlar; büyük ölçekli RCT'lere duyulan ihtiyaç.[7, 8] |
| MCI | MAD: orta düzeyde etki (Cohen’s D=0.57), ancak kesin bir anlamlılık göstermeyen ve düşük uyum oranıyla seyreden.[11] | Ketozise ulaşma ve tedaviye uyum engelleri; çalışmalar arasındaki bilişsel sonuçların belirsizliği.[9, 11] |
| PD | Bir RCT'de (n=47) düşük yağlı diyete kıyasla motor dışı semptomlarda daha fazla iyileşme ve bir derlemede (152 hasta) tutarsız sonuçlarla birlikte QoL üzerinde küçük ila orta düzeyde etki.[1, 5] | Genellikle küçük örneklemler ve kısa müdahaleler; marjinal/tutarsız motor faydalar; TUG/UPDRS-3 üzerinde etkisi saptanmayan fizibilite RCT'si.[5, 16, 18] |
| ALS | Sentezlerde potansiyel faydaya işaret edilmekle birlikte, sunulan verilerde yeterli klinik temelin bulunmaması.[1, 3] | İlerleme ve semptomlar üzerindeki etkiyi değerlendirmek için büyük ölçekli, uzun vadeli RCT'lere duyulan ihtiyaç.[3] |
| SM | MS'te KD için insan çalışması verilerinin bulunmaması.[22] | Teorik gerekçeler; mekanizmalara ve klinik öncesi çalışmalara dayanan sonuçlar.[22] |
Özet
Elde edilen veriler, nörodejenerasyonda ketojenik müdahalelerin; mitokondriyal biyoenerjetik, oksidatif stres, nöroenflamasyon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), BHB sinyalizasyonu (HCAR2 dahil), epigenetik (HDAC) ve potansiyel bağırsak mediyatörlerini kapsayan güçlü bir mekanistik rasyonele sahip olduğunu göstermektedir.[1, 6, 21]
Klinik olarak, sunulan materyaldeki en güçlü ve en ölçülebilir sinyaller; motor sonuçlardaki tutarsızlıklar ve metodolojik sınırlılıkların yanı sıra, crossover RCTs'de AD'de fonksiyonel durum ve yaşam kalitesindeki kısa vadeli iyileşmeler ve bazı PD çalışmalarında motor dışı alanlardaki/yaşam kalitesindeki gelişmelerle ilişkilidir.[1, 4, 5]
Mevcut verilerin kısıtlı, heterojen ve sıklıkla kısa vadeli ve kontrolsüz olması nedeniyle, bu alanda daha fazla ilerleme kaydedilmesi öncelikle net ketozis kriterlerine ve protokol standardizasyonuna sahip büyük ölçekli, uzun vadeli randomize çalışmaların yapılmasını gerektirmektedir.[3]
