Intervenciones cetogénicas en la neurodegeneración: mecanismos, eficacia clínica y desafíos terapéuticos

Ketogenic Diet and Neurodegenerative Diseases

Executive Summary

La dieta cetogénica (KD) y las intervenciones cetogénicas (p. ej., dietas suplementadas con MCT, protocolos modificados de KD y estrategias orientadas a aumentar el β-hidroxibutirato HB) se describen en la literatura como potencialmente beneficiosas en varias enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson (PD) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), pero la base de evidencia clínica aún es limitada.[1–3]

La señal clínica más consistente en la AD se refiere a mejoras en el funcionamiento diario y la calidad de vida tras 12 semanas de una KD modificada en un estudio cruzado aleatorizado (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), sin una mejora estadísticamente significativa en el ACE-III.[4]

En la PD, los datos clínicos indican que las intervenciones cetogénicas pueden aportar mayores beneficios en los dominios no motores y la calidad de vida que en los resultados motores duros: en un RCT con 47 pacientes (KD frente a dieta baja en grasas), ambos grupos mejoraron las puntuaciones de MDS-UPDRS, pero la KD se asoció con una mayor mejora en los síntomas no motores, y una revisión que abarca un total de 152 pacientes en 6 estudios indica un efecto de pequeño a moderado en la calidad de vida, particularmente en las áreas no motoras (fatiga, sueño), con resultados inconsistentes y beneficios motores marginales/inconsistentes.[1, 5]

Desde el punto de vista mecanístico, la KD/cuerpos cetónicos (KBs) están vinculados a un cambio metabólico hacia la oxidación de ácidos grasos y la producción de cetonas, una función mitocondrial mejorada, una reducción del estrés oxidativo (p. ej., mediante la disminución de ROS generados por el complejo I), la activación de vías antioxidantes (Nrf2), la inhibición de ejes neuroinflamatorios (NF-κB, NLRP3, IL-1β) y fenómenos de señalización y epigenéticos (p. ej., inhibición de HDAC), así como modificaciones del eje intestino-cerebro a través de efectos sobre el microbioma.[1, 6]

Las mayores limitaciones de la evidencia actual son los tamaños de muestra pequeños, la corta duración de las intervenciones, la frecuente falta de aleatorización y de grupos de control, y la heterogeneidad de los protocolos y de los criterios de cetosis, lo que genera una fuerte necesidad de estudios aleatorizados, prospectivos, cegados, a gran escala y a largo plazo.[3, 7, 8]

Introduction

La dieta cetogénica se describe como un \"modelo bioquímico de ayuno\" que promueve la utilización de cuerpos cetónicos como el combustible dominante en lugar de glucosa para el sistema nervioso central.[6]

En la práctica clínica y la investigación sobre neurodegeneración, se encuentran varios enfoques que comparten el objetivo de lograr la cetosis, entendida como concentraciones de cetonas en sangre de alrededor de .[9]

Las variantes utilizadas en los estudios citados incluyen una dieta cetogénica modificada (p. ej., en un estudio cruzado aleatorizado de 12 semanas en AD) y estrategias basadas en MCT como agente cetogénico, ya que una revisión de dos estudios con mejora cognitiva en AD destacó que ambos protocolos utilizaron MCT.[9, 10]

En la literatura clínica sobre el deterioro cognitivo temprano, la Dieta de Atkins Modificada (MAD) también aparece como una intervención cetogénica evaluada en un RCT de 12 semanas en individuos con MCI de etiología de AD temprana.[11]

En el contexto de las \"cetonas exógenas\", vale la pena destacar que, en modelos preclínicos, el β-OHB exógeno (HB exógeno) se menciona como una de las intervenciones junto con la KD y los MCT, aunque dichos datos son preclínicos y no determinan la eficacia clínica en humanos.[6]

Neuroprotective Mechanisms

Desde una perspectiva bioenergética, la KD provoca un cambio metabólico hacia la producción de cetonas y la oxidación de ácidos grasos, lo que en la síntesis citada se vincula con una mejor función mitocondrial, capacidad antiinflamatoria, efecto antioxidante endógeno, actividad antiapoptótica y un mejor suministro de energía para el cerebro.[1]

A nivel mitocondrial, se ha descrito que el HB y el acetoacetato reducen la producción de ROS por el complejo I de la cadena respiratoria, y el acetoacetato aumenta la supervivencia de líneas celulares del hipocampo al reducir los ROS, lo que constituye una de las justificaciones mecanísticas para la neuroprotección.[1]

Desde la perspectiva de la respuesta antioxidante, la KD se ha vinculado con la activación de la vía Nrf2 y la atenuación del estrés oxidativo.[1]

En el área de la neuroinflamación, los trabajos citados destacaron que los aumentos de HB indicados por la KD pueden inhibir la inflamación al bloquear la expresión de IL-1β y afectar al inflamasoma NLRP3, que controla la activación y liberación de caspasa-1.[1]

En el mismo eje mecanístico, también se indicó un efecto directo de la KD y el HB sobre la microglía asociada con la neuroinflamación, con una polarización de la microglía hacia fenotipos de tipo M2, lo que favorece la regeneración y la neuroprotección.[1]

Adicionalmente, otra perspectiva mecanística indica que la KD inhibe los procesos inflamatorios mediante la inhibición de la activación de NF-κB.[6]

Desde la perspectiva de la respuesta inmunitaria innata, también se destacó que las cetonas pueden inhibir el sensor NLRP3, que controla la activación de caspasa-1 y la liberación de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-18) al limitar el eflujo de de las células.[6]

En la dimensión de la señalización y la epigenética, se indicó que uno de los mecanismos de la KD es la inhibición de las histona desacetilasas (HDACs), que participan en la modificación de la estructura de la cromatina y la accesibilidad a la información genética.[6]

Al mismo tiempo, el trabajo mecanístico citado describió que la KD puede conducir a la activación de PPAR-α mediada por ácidos grasos, lo que se ha vinculado con la inhibición de la glucólisis y el metabolismo de los ácidos grasos en contextos regulatorios específicos.[6]

El tema del eje intestino-cerebro está presente en síntesis donde se ha demostrado que las dietas cetogénicas afectan la abundancia y diversidad del microbioma intestinal y las moléculas derivadas de microbios implicadas en la homeostasis del CNS y la neuroprotección.[1]

En la enfermedad de Parkinson, se propuso adicionalmente un mecanismo de "bypass" para el complejo I: se afirma que las cetonas proporcionan un combustible alternativo a las neuronas comprometidas, al tiempo que mejoran la función mitocondrial y aumentan la producción de ATP.[12]

En el mismo contexto, se describió que, a nivel mitocondrial, los cuerpos cetónicos pueden atenuar la cascada de apoptosis intrínseca al reducir los ROS, inhibir la apertura del poro de permeabilidad mitocondrial, reducir la liberación de citocromo c y la posterior activación de caspasas.[12]

Alzheimer's Disease and MCI

En AD/MCI, la justificación de las intervenciones cetogénicas incluye, entre otras cosas, el hecho de que la patogénesis de la AD está asociada con un metabolismo alterado de la glucosa (junto con la acumulación de Aβ y la patología tau), mientras que el metabolismo de las cetonas en el cerebro permanece normal en la AD y puede compensar potencialmente la resistencia a la insulina cerebral y los déficits de metabolismo de la glucosa.[4, 13]

Clinical Evidence

Los datos clínicos más detallados en el material proporcionado provienen de un estudio cruzado aleatorizado en enfermedad de Alzheimer clínicamente confirmada, en el cual, en comparación con una dieta habitual, los pacientes con KD aumentaron sus puntuaciones medias individuales de ADCS-ADL en puntos () y de QOL-AD en puntos (), mientras que el ACE-III aumentó de forma no significativa (; ).[4]

En el mismo estudio, se logró una cetosis fisiológica sostenida, y el valor medio de HB a las 12 semanas fue , lo cual es coherente con el concepto de que la eficacia (de existir) puede depender de lograr la cetosis.[4, 9]

En el estudio, se aleatorizó a 26 pacientes, de los cuales 21 (81%) completaron la dieta cetogénica, y solo un abandono se atribuyó a la dieta, lo que respalda la viabilidad de la intervención en la población seleccionada y con el apoyo adecuado.[4]

En otro estudio de un solo brazo de 3 meses en pacientes con AD leve/muy leve, la intervención fue bien tolerada, no se observaron eventos adversos graves y, en el grupo que logró cetosis sostenida o intermitente (n=10), las puntuaciones de ADAS-Cog después de 3 meses superaron significativamente los valores iniciales, mientras que después de un mes de \"lavado\" (washout), regresaron a niveles cercanos a los iniciales.[14]

En el MCI de etiología de AD temprana, la MAD se evaluó en un estudio controlado donde el cambio medio en la puntuación compuesta de memoria (Memory Composite Score) fue 1.37 puntos mayor en el grupo de MAD que en el de control (95% CI de −0.87 a 4.90), y el tamaño del efecto se estimó como moderado (D de Cohen=0.57; 95% CI de −0.67 a 1.33), con problemas concomitantes de adherencia (solo dos participantes cumplieron los criterios de adherencia).[11]

Las revisiones clínicas en el campo de la AD/MCI destacan tanto las señales de mejora cognitiva en grupos pequeños (p. ej., KD de 6 semanas en MCI y 12 semanas en un estudio de AD de un solo brazo) como el hecho de que la mejora no es uniforme, ya que algunos estudios no observaron mejora cognitiva en individuos con AD leve y de leve a moderada.[1, 9, 10]

Una síntesis enfatiza que la cetosis, definida como cetonas en sangre, se logró en dos estudios en los que se observó mejora cognitiva tras la KD, y ambos protocolos utilizaron MCT como agente cetogénico, lo que sugiere un papel práctico para la selección de variantes y el apoyo a la cetogénesis.[9]

AD-Specific Mechanisms

En la literatura mecanística, la KD se describe como un modelo de ayuno que promueve el uso de KBs como el combustible dominante para el CNS, sentando las bases de la hipótesis del \"combustible alternativo\" en la AD.[6]

Desde esta perspectiva, se piensa que los KBs reducen la producción de ATP glucolítico y aumentan la generación de ATP a través de la oxidación mitocondrial, lo que se ha vinculado con cambios metabólicos beneficiosos (cetosis, niveles séricos de lípidos más altos y menor glucemia) y protección contra la pérdida neuronal por apoptosis y necrosis.[6]

En los componentes inflamatorios e inmunometabólicos, se indicó que la KD puede inhibir NF-κB y que las cetonas pueden inhibir el inflamasoma NLRP3, limitando la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1β e IL-18.[6]

En los mecanismos epigenéticos, se enfatizó la posibilidad de la inhibición de HDAC por parte de la KD, que es uno de los objetivos potenciales para cambios a largo plazo en la expresión génica y la plasticidad.[6]

En cuanto a la patología Aβ, los datos citados de modelos animales indican que en roedores tratados con KD, β-OHB exógeno y MCT, se observó una reducción en los niveles cerebrales de Aβ, protección contra la toxicidad por Aβ y una mejor función mitocondrial, y en un modelo transgénico de AD, se describió una disminución del 25% en los depósitos de Aβ soluble después de 40 días de KD.[6]

Practice and Safety in AD and MCI

En los datos disponibles, lograr la cetosis y la adherencia aparecen como limitaciones críticas de implementación: en un estudio de un solo brazo, cinco participantes no lograron cetosis sostenida y se retiraron, y estas personas tendían a presentar una demencia más avanzada (CDR 2).[14]

En el RCT con MAD en MCI, a pesar de que algunos participantes completaron el estudio, solo dos participantes en el brazo de MAD cumplieron con los criterios de adherencia, lo que indica que los protocolos cetogénicos pueden requerir un apoyo y monitoreo intensivos para lograr el efecto metabólico deseado.[11]

En términos de tolerabilidad en el estudio de 3 meses, la intervención fue bien tolerada y no se informaron eventos adversos graves.[14]

Al mismo tiempo, un análisis de la calidad nutricional durante la KD mostró el cumplimiento de las recomendaciones de RDA/AI para algunos micronutrientes (p. ej., colina, vitaminas A, C y K) y el incumplimiento para otros (incluidos calcio, folato, magnesio, potasio, tiamina, vitaminas D y E), así como una ingesta de fibra significativamente menor (P=0.025), lo que justifica la necesidad de planificar la suplementación y la calidad de la dieta en la investigación y la práctica.[15]

Las limitaciones de la evidencia se ven resaltadas por revisiones que indican que los pocos estudios en humanos fueron a menudo diseños antes-después sin aleatorización ni grupos de control, y que se necesitan grandes RCTs con observación de pacientes a largo plazo.[7, 8]

Parkinson's Disease

En la PD, las intervenciones cetogénicas se describen como una estrategia complementaria potencial capaz de afectar muchos aspectos de la patología, aunque los autores de las revisiones llaman la atención sobre las limitaciones de la evidencia clínica y la necesidad de una interpretación cautelosa.[16]

Clinical Evidence

En un RCT que involucró a 47 pacientes con PD, se compararon una dieta baja en grasas y la KD, y las puntuaciones de MDS-UPDRS disminuyeron significativamente en ambos grupos, mostrando el grupo de KD una mayor mejora en los síntomas no motores.[1]

En un estudio clásico no controlado de 28 días, los pacientes con PD experimentaron una reducción promedio del 43% en la puntuación de UPDRS tras la exposición a la KD, lo que representa una señal temprana de eficacia sintomática potencial, pero también está sujeto a las limitaciones de un diseño sin grupo de control.[17]

En un estudio aleatorizado dirigido a la viabilidad de la KD a corto plazo suplementada con MCT, 15 de 16 individuos completaron el protocolo, la aceptabilidad se calificó en promedio como 2.3/3, y se logró cetosis (BHB >0.5 mM) en el 94% de los participantes para la semana 3.[18]

En el mismo estudio, tras ajustar por el TUG basal, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en el día 7 de hospitalización (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), y la falta de un efecto significativo entre los grupos sobre la movilidad en TUG o UPDRS-3 (día 7 o semana 3) llevó a la terminación del estudio debido a \"inutilidad\".[18]

Una revisión que integró 6 estudios (con un total de 152 pacientes) indicó que la KD se asoció con un tamaño de efecto de pequeño a moderado en la mejora de la calidad de vida, especialmente en los dominios no motores (fatiga y calidad del sueño); sin embargo, los resultados fueron inconsistentes y los beneficios motores se evaluaron como marginales o inconsistentes.[5]

La misma revisión indica que la mayoría de los estudios no mostraron cambios significativos en la bradicinesia, el temblor o la rigidez, con la excepción de un informe de funciones motoras mejoradas relacionadas con la voz (VHI-10).[5]

En un estudio de un solo brazo de 12 semanas tras una intervención de KD en pacientes con PD (27 inscritos; 16 completaron), se observó una disminución significativa en la puntuación motora total de MDS-UPDRS III () y mejoras significativas en los dominios no motores (MDS-UPDRS I ; NMSS ), incluyendo estreñimiento, somnolencia diurna, ansiedad, depresión y trastorno de conducta del sueño REM.[19]

En el mismo estudio, la función cognitiva (MMSE ; MoCA-B ) también mejoró, lo que es consistente con la hipótesis de que los dominios no motores pueden ser particularmente sensibles a las intervenciones metabólicas, aunque el diseño de un solo brazo limita la inferencia causal.[19]

Los datos descriptivos también incluyen un estudio de caso de un paciente con PD (estadio I) que siguió una KD tradicional (70% de grasa, 25% de proteína, 5% de carbohidratos) durante 24 semanas, y los autores informaron mejoras en los biomarcadores (p. ej., HbA1c, CRP, triglicéridos, insulina en ayunas), un mejor HDL y mejoras en el dominio de \"mentalización y comportamiento\" de la UPDRS y en los síntomas depresivos.[20]

PD-Specific Mechanisms

En modelos preclínicos, se indicó que el HB puede proteger contra la muerte de neuronas dopaminérgicas y aliviar los síntomas de la PD en ratones, lo que proporciona una justificación mecanística para los estudios clínicos, pero no constituye una prueba de eficacia en humanos.[21]

Desde una perspectiva neuroinflamatoria, se describió que el HB exhibe fuertes propiedades antiinflamatorias, reduciendo las citocinas proinflamatorias y la activación de la microglía mediante la inhibición de vías como NF-κB y el inflamasoma NLRP3, y la KD se identificó como una intervención que puede reducir la inflamación y el estrés oxidativo a través de la acción del HB.[5, 12]

Adicionalmente, se indicó un mecanismo receptor: se piensa que el HB atenúa la activación de la microglía al estimular HCAR2, y se cree que la unión del HB a HCAR2 en macrófagos y microglía inhibe la neuroinflamación mediada por NFκB, lo cual se considera una característica patológica crítica en la PD.[12, 21]

En un modelo de ratón inducido por MPTP, la KD se vinculó con una disminución de IL-1β, IL-6 y TNF-α, una menor activación de la microglía en la sustancia negra y una mejora de la transmisión dopaminérgica y de las funciones motoras, lo que se alinea mecanísticamente con el interés clínico en los dominios inflamatorios.[12]

En la dimensión bioenergética y redox, una revisión sobre el HB enfatizó que el metabolismo de HB puede modificar las relaciones de pares redox (NAD+/NADH y Q/QH2), lo que potencialmente reduce la producción de ROS y mejora la defensa antioxidante.[21]

Gut-Brain Axis in PD

En un estudio de KD de 12 semanas en pacientes con PD, no se observaron cambios significativos en la diversidad o del microbiota, pero al mismo tiempo se describió un aumento significativo de Enterococcus y Synergistota y una disminución de Alloprevotella tras la intervención.[19]

Los autores señalaron que el cambio microbiológico coexistió con la mejora clínica, lo que se interpretó sugiriendo un papel para el eje intestino-cerebro que involucra vías antiinflamatorias y regulación dopaminérgica.[19]

Practice and Limitations in PD

Las revisiones enfatizaron que los estudios de KD en la PD a menudo están limitados por poblaciones pequeñas y duraciones cortas de la intervención, lo que reduce el poder estadístico y dificulta la evaluación de los efectos a largo plazo.[16]

Al mismo tiempo, los datos de síntesis que indican inconsistencia de los resultados entre los estudios y beneficios motores marginales/inconsistentes subrayan la importancia de la selección de las variables de valoración (no motoras frente a motoras) y de la calidad del diseño del estudio (aleatorización, control, duración de la observación) en ensayos futuros.[5]

ALS

Respecto a la ALS, las síntesis citadas indican que la KD se ha descrito como potencialmente beneficiosa en varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la ALS; sin embargo, se enfatiza simultáneamente la limitada disponibilidad de evidencia clínica en las enfermedades neurodegenerativas como grupo.[1, 3]

En esta situación, una conclusión metodológica clave es la recomendación de realizar ensayos controlados aleatorizados, de doble ciego, a gran escala y a largo plazo, que puedan determinar si la KD afecta el desarrollo, la progresión y los síntomas en las enfermedades neurodegenerativas, lo cual también se aplica a la ALS.[3]

MS

Clinical Evidence

En el material proporcionado, los autores señalan explícitamente la falta de estudios en humanos sobre el uso de cetonas/KD en trastornos neurodegenerativos y la ausencia de datos en humanos sobre la KD en la MS, caracterizando así las premisas para el uso de la KD en la MS como predominantemente teóricas.[22]

La misma fuente señala que, a pesar del predominio de las terapias inmunológicas en la MS, actualmente no existe una terapia definitiva para las formas progresivas (progresiva primaria y secundaria), lo que proporciona un contexto clínico en el que se buscan estrategias de apoyo para el componente neurodegenerativo.[22]

MS-Specific Mechanisms

En el modelo fisiopatológico propuesto, la disfunción mitocondrial puede conducir a una menor disponibilidad de ATP, lo cual es consistente con las hipótesis sobre la base energética del daño axonal.[22]

Según datos in vitro y en animales, se cree que la KD aumenta la producción de ATP, promueve la biogénesis mitocondrial, evita pasos bioenergéticos disfuncionales, aumenta los niveles de antioxidantes y reduce el daño oxidativo.[22]

En los componentes inflamatorios, se indicó que el efecto antiinflamatorio de la KD puede explicarse parcialmente por la inhibición del inflamasoma NLRP3 por parte del HB, de una manera independiente de los mecanismos inducidos por el ayuno (como la inhibición de AMPK, de la autofagia o de la glucólisis).[22]

En consecuencia, se propuso que, dado que el aumento de ATP y la mejora de la función mitocondrial se correlacionan con la supervivencia axonal, la KD puede ofrecer un beneficio terapéutico para el componente neurodegenerativo de la MS, con la advertencia de la falta de evidencia clínica en humanos.[22]

Safety

A partir de los datos clínicos disponibles sobre la AD, las intervenciones cetogénicas parecen ser bien toleradas a corto plazo: en un estudio de 3 meses, no se observaron eventos adversos graves.[14]

En un RCT cruzado de AD, se observó que de 26 pacientes aleatorizados, 21 (81%) completaron la dieta cetogénica, y solo un abandono se atribuyó a la KD, lo que respalda la tesis de aceptabilidad en el entorno de un estudio clínico.[4]

En la PD, la KD a corto plazo con MCT fue viable en >90% de los participantes y se asoció con la disposición a continuar (aceptabilidad de 2.3/3), aunque careció de un efecto significativo sobre la movilidad en TUG/UPDRS-3 en ese protocolo específico.[18]

En relación con la seguridad nutricional, un punto significativo es el riesgo de deficiencias de micronutrientes y la disminución de la ingesta de fibra durante la KD, como se demostró en un análisis de calidad de la dieta (incumplimiento de las recomendaciones para calcio, magnesio, potasio, vitaminas D y E, entre otros, e ingesta de fibra significativamente menor).[15]

Limitations of Evidence

Las revisiones que abarcan enfermedades neurodegenerativas indican que los datos clínicos aún son limitados y heterogéneos, y parte del valor terapéutico potencial puede relacionarse con estadios más tempranos de la enfermedad y pacientes con perfiles metabólicos o genéticos más favorables.[2]

Al mismo tiempo, se señala que la evidencia clínica es escasa, y la mayoría de los estudios existentes cuentan con un número reducido de participantes, a menudo no están controlados y se limitan a los efectos de la KD a corto plazo.[3]

En el área de AD/MCI, se enfatiza que los pocos estudios en humanos a menudo presentan un diseño de antes y después sin grupo de control y sin aleatorización, lo que limita la inferencia causal.[7]

Para la PD, las limitaciones incluyen poblaciones pequeñas y duraciones cortas de la intervención, lo que dificulta la evaluación de los efectos a largo plazo y conduce a la inconsistencia en los resultados entre los estudios, particularmente con respecto a los resultados motores.[5, 16]

Para la MS, las premisas se califican directamente como teóricas, ya que existe una falta de datos de estudios en humanos, lo que imposibilita la formulación de recomendaciones clínicas sobre la eficacia.[22]

Líneas de investigación

Las síntesis relativas a las enfermedades neurodegenerativas recomiendan de manera inequívoca la realización de estudios controlados, aleatorizados, de doble ciego, prospectivos y a largo plazo de gran envergadura para determinar si la KD puede mitigar o tratar el desarrollo, la progresión y los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas.[3]

En el ámbito de AD/MCI, se destaca la necesidad de realizar RCTs de gran envergadura con observación a largo plazo, derivada de las limitaciones de los diseños previos y de las inconsistencias en los resultados cognitivos.[8, 9]

Para la PD, las líneas de investigación incluyen esclarecer si las intervenciones cetogénicas afectan principalmente a los dominios no motores (fatiga, sueño, síntomas autonómicos y cognición) y cuál es su impacto en la calidad de vida en comparación con otros patrones dietéticos, lo cual es coherente con los hallazgos de las revisiones que muestran efectos de pequeños a moderados en la QoL y efectos motores marginales.[5]

En los estudios mecanísticos, una línea de investigación lógica es la integración de ejes: bioenergética mitocondrial (ATP/ROS), neuroinflamación (NF-κB, NLRP3, IL-1β), señalización (HCAR2) y mediadores potenciales de la microbiota, ya que estos elementos se señalan repetidamente como dianas de KD/cetonas.[1, 21]

Conclusiones prácticas para los clínicos

Las intervenciones cetogénicas solo pueden considerarse como un posible tratamiento adyuvante, ya que las revisiones enfatizan una base clínica limitada y heterogénea y la necesidad de realizar grandes RCT antes de poder extraer conclusiones sobre su impacto en la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.[2, 3]

En la AD, la hipótesis más justificada desde el punto de vista clínico, basada en los datos disponibles, es la posibilidad de una mejora a corto plazo en el funcionamiento diario y la calidad de vida con el mantenimiento de la cetosis, aunque la mejora en las pruebas cognitivas globales puede ser modesta o inconsistente.[4, 9]

En el MCI y la AD, la implementación práctica debe considerar que la adherencia y el logro de la cetosis son barreras comunes (porcentaje de personas que no logran la cetosis y abandonos en un estudio de un solo brazo, y solo dos que cumplen con los criterios de adherencia en el brazo de MAD), lo que implica la necesidad de monitorización (por ejemplo, mediciones de BHB) y apoyo dietético.[9, 11, 14]

En la PD, se debe informar de manera realista a los pacientes que, si bien algunos estudios sugieren una mejora en los dominios no motores y la calidad de vida, los resultados motores en las revisiones suelen ser marginales o inconsistentes, y un estudio aleatorizado de viabilidad no encontró ningún efecto significativo en TUG/UPDRS-3 y se suspendió por "futilidad".[5, 18]

Para cada una de las entidades patológicas analizadas, la planificación de la KD debe incluir una evaluación de la calidad nutricional y el riesgo de deficiencias (por ejemplo, calcio, magnesio, potasio, vitaminas D y E, y fibra), ya que tales desviaciones se han demostrado en el análisis de la ingesta de micronutrientes en la KD.[15]

En la MS, debido a la falta de datos clínicos en humanos, la KD no puede recomendarse como una intervención con eficacia confirmada, y todas las decisiones deben considerar que las premisas se describen como teóricas.[22]

La siguiente tabla sintetiza en qué áreas aparecen las señales clínicas más sólidas en los datos proporcionados y cuáles son las limitaciones clave.

Resumen

Los datos recopilados indican que las intervenciones cetogénicas en la neurodegeneración presentan un sólido fundamento mecanístico que abarca la bioenergética mitocondrial, el estrés oxidativo, la neuroinflamación (NF-κB, NLRP3, IL-1β), la señalización de BHB (incluyendo HCAR2), la epigenética (HDAC) y posibles mediadores intestinales.[1, 6, 21]

Clínicamente, las señales más sólidas y cuantificables en el material proporcionado se relacionan con mejoras a corto plazo en el funcionamiento y la calidad de vida en AD en RCTs cruzados, y mejoras en los dominios no motores/calidad de vida en algunos estudios de PD, junto con inconsistencias en los resultados motores y limitaciones metodológicas.[1, 4, 5]

El progreso continuo en este campo requiere principalmente estudios aleatorizados a largo plazo y de gran envergadura, con criterios claros de cetosis y estandarización de protocolos, dado que los datos actuales son escasos, heterogéneos y, a menudo, a corto plazo y no controlados.[3]