Dieta cetogenă și bolile neurodegenerative
Rezumat executiv
Dieta cetogenă (KD) și intervențiile cetogene (de exemplu, dietele suplimentate cu MCT, protocoalele KD modificate și strategiile care vizează creșterea β-hidroxibutiratului HB) sunt descrise în literatură ca fiind potențial benefice în mai multe boli neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și scleroza laterală amiotrofică (ALS), însă baza de dovezilor clinice este încă limitată.[1–3]
Cel mai de încredere semnal clinic în AD se referă la îmbunătățirea funcționării zilnice și a calității vieții după 12 săptămâni de KD modificată într-un studiu crossover randomizat (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), fără o îmbunătățire semnificativă statistic în ACE-III.[4]
În PD, datele clinice indică faptul că intervențiile cetogene pot aduce beneficii mai mari în domeniile non-motorii și în calitatea vieții decât în ceea ce privește rezultatele motorii rigide: într-un RCT cu 47 de pacienți (KD vs. dietă săracă în grăsimi), ambele grupuri au îmbunătățit scorurile MDS-UPDRS, dar KD a fost asociată cu o îmbunătățire mai mare a simptomelor non-motorii, iar o analiză care acoperă în total 152 de pacienți în 6 studii indică un efect mic spre moderat asupra calității vieții, în special în zonele non-motorii (oboseală, somn), cu rezultate inconsecvente și beneficii motorii marginale/inconsecvente.[1, 5]
Din punct de vedere mecanic, KD/corpii cetonici (KBs) sunt legați de o tranziție metabolică spre oxidarea acizilor grași și producția de cetone, îmbunătățirea funcției mitocondriale, reducerea stresului oxidativ (de exemplu, prin scăderea ROS generate de complexul I), activarea căilor antioxidante (Nrf2), inhibarea axelor neuroinflamatorii (NF-κB, NLRP3, IL-1β) și fenomene de semnalizare și epigenetice (de exemplu, inhibarea HDAC), precum și de modificări ale axei intestin-creier prin efecte asupra microbiomului.[1, 6]
Cele mai mari limitări ale dovezilor actuale sunt dimensiunile reduse ale eșantioanelor, duratele scurte ale intervențiilor, absența frecventă a randomizării și a grupurilor de control, precum și eterogenitatea protcoalelor și a criteriilor de cetoză, ceea ce generează o nevoie acută de studii ample, prospective, pe termen lung, randomizate și cu design orb.[3, 7, 8]
Introducere
Dieta cetogenă este descrisă ca un „model biochimic de înfometare” care promovează utilizarea corpilor cetonici ca și combustibil dominant în locul glucozei pentru sistemul nervos central.[6]
În practica clinică și în cercetarea privind neurodegenerarea, se întâlnesc mai multe abordări care au ca obiectiv comun obținerea cetozei, înțeleasă ca o concentrație de cetone în sânge de aproximativ .[9]
Variantele utilizate în studiile citate includ o dietă cetogenă modificată (de exemplu, într-un studiu crossover randomizat de 12 săptămâni în AD) și strategii bazate pe MCT ca agent cetogen, în condițiile în care o analiză a două studii cu îmbunătățire cognitivă în AD a evidențiat faptul că ambele protocoale au utilizat MCT.[9, 10]
În literatura clinică privind afectarea cognitivă timpurie, Dieta Atkins Modificată (MAD) apare, de asemenea, ca o intervenție cetogenă testată într-un RCT de 12 săptămâni la persoane cu MCI cu etiologie de AD incipient.[11]
În contextul „cetonelor exogene”, merită subliniat faptul că, în modelele preclinice, β-OHB exogen (HB exogen) este menționat ca una dintre intervenții alături de KD și MCT, deși astfel de date sunt preclinice și nu determină eficacitatea clinică la oameni.[6]
Mecanisme neuroprotectoare
Din perspectivă bioenergetică, KD determină o tranziție metabolică spre producția de cetone și oxidarea acizilor grași, care în sinteza citată este legată de îmbunătățirea funcției mitocondriale, capacitatea antiinflamatoare, efectul antioxidant endogen, activitatea anti-apoptotică și îmbunătățirea aportului de energie pentru creier.[1]
La nivel mitocondrial, s-a descris că HB și acetoacetatul reduc producția de ROS de către complexul I al lanțului respirator, iar acetoacetatul crește supraviețuirea liniilor celulare hipocampice prin reducerea ROS, ceea ce constituie una dintre justificările mecanice pentru neuroprotecție.[1]
Din perspectiva răspunsului antioxidant, KD a fost legată de activarea căii Nrf2 și de atenuarea stresului oxidativ.[1]
În domeniul neuroinflamației, lucrările citate au subliniat că creșterile de HB induse de KD pot inhiba inflamația prin blocarea expresiei IL-1β și afectarea inflamasomului NLRP3, care controlează activarea și eliberarea caspazei-1.[1]
Pe aceeași axă mecanică, a fost indicat și un efect direct al KD și al HB asupra microgliilor asociate cu neuroinflamația, microgliile polarizându-se către fenotipuri de tip M2, susținând regenerarea și neuroprotecția.[1]
În plus, o altă perspectivă mecanică indică faptul că KD inhibă procesele inflamatorii prin inhibarea activării NF-κB.[6]
Din perspectiva răspunsului imun înnăscut, s-a subliniat, de asemenea, că cetonele pot inhiba senzorul NLRP3, care controlează activarea caspazei-1 și eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1β, IL-18) prin limitarea efluxului de din celule.[6]
În dimensiunea semnalizării și a epigeneticii, s-a indicat că unul dintre mecanismele KD este inhibarea histon-deacetilazelor (HDACs), care participă la modificarea structurii cromatinei și la accesibilitatea informației genetice.[6]
În același timp, lucrarea mecanică citată a descris că KD poate duce la activarea PPAR-α mediată de acizii grași, care a fost legată de inhibarea glicolizei și a metabolismului acizilor grași în contexte de reglementare specifice.[6]
Tema axei intestin-creier este prezentă în sinteze în care s-a demonstrat că dietele cetogene afectează abundența și diversitatea microbiomului intestinal și a moleculelor de origine microbiană implicate în homeostazia și neuroprotecția CNS.[1]
În boala Parkinson, a fost propus în plus un mecanism de „bypass” pentru complexul I: se consideră că cetonele oferă un combustibil alternativ neuronilor compromiși, îmbunătățind în același timp funcția mitocondrială și crescând producția de ATP.[12]
În același context, s-a descris că, la nivel mitocondrial, corpii cetonici pot atenua cascada intrinsecă a apoptozei prin reducerea ROS, inhibarea deschiderii porilor de permeabilitate mitocondrială, reducerea eliberării de citocrom c și activarea ulterioară a caspazei.[12]
Boala Alzheimer și MCI
În AD/MCI, raționalizarea intervențiilor cetogene include, printre altele, faptul că patogeneza AD este asociată cu afectarea metabolismului glucozei (alături de acumularea de Aβ și patologia tau), în timp ce metabolismul cetonelor în creier rămâne normal în AD și poate compensa potențial rezistența cerebrală la insulină și deficitul de metabolism al glucozei.[4, 13]
Dovezi clinice
Cele mai detaliate date clinice din materialul furnizat provin dintr-un studiu crossover randomizat în boala Alzheimer confirmată clinic, în care, comparativ cu o dietă obișnuită, pacienții care au urmat KD și-au crescut scorurile medii individuale ADCS-ADL cu puncte () și QOL-AD cu puncte (), în timp ce ACE-III a crescut nesemnificativ (; ).[4]
În același studiu, s-a obținut o cetoză fiziologică susținută, iar valoarea medie a HB la 12 săptămâni a fost de , ceea ce este în concordanță cu conceptul că eficacitatea (dacă este prezentă) poate depinde de obținerea cetozei.[4, 9]
În studiu au fost randomizați 26 de pacienți, dintre care 21 (81%) au finalizat dieta cetogenă și o singură retragere a fost atribuită dietei, ceea ce susține fezabilitatea intervenției în populația selectată și cu un sprijin adecvat.[4]
Într-un alt studiu cu un singur braț, cu durata de 3 luni, la pacienți cu AD ușoară/foarte ușoară, intervenția a fost bine tolerată, nu s-au observat evenimente adverse grave, iar în grupul care a obținut cetoză susținută sau intermitentă (n=10), scorurile ADAS-Cog după 3 luni au depășit semnificativ valorile inițiale, în timp ce după o perioadă de „washout” de o lună, acestea au revenit la niveluri apropiate de cele inițiale.[14]
În MCI cu etiologie de AD incipient, MAD a fost testată într-un studiu controlat în care modificarea medie a Memory Composite Score a fost cu 1.37 puncte mai mare în grupul MAD decât în grupul de control (95% CI de la −0.87 la 4.90), iar mărimea efectului a fost estimată ca fiind moderată (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 la 1.33), cu probleme concomitente de aderență (doar doi participanți au îndeplinit criteriile de aderență).[11]
Analizele clinice în domeniul AD/MCI evidențiază atât semnale de îmbunătățire cognitivă în grupuri mici (de exemplu, 6 săptămâni de KD în MCI și 12 săptămâni într-un studiu AD cu un singur braț), cât și faptul că îmbunătățirea nu este uniformă, unele studii neobservând nicio îmbunătățire cognitivă la persoanele cu AD ușoară și ușoară spre moderată.[1, 9, 10]
O sinteză subliniază că cetoza, definită ca cetone în sânge, a fost obținută în două studii în care s-a observat o îmbunătățire cognitivă după KD, iar ambele protocoale au utilizat MCT ca agent cetogen, sugerând un rol practic pentru selecția variantei și sprijinirea cetogenezei.[9]
Mecanisme specifice AD
În literatura de specialitate mecanică, KD este descrisă ca un model de înfometare care promovează utilizarea KBs ca combustibil dominant pentru CNS, formând baza ipotezei „combustibilului alternativ” în AD.[6]
În această viziune, se consideră că KBs reduc producția glicolitică de ATP și cresc generarea de ATP prin oxidare mitocondrială, ceea ce a fost legat de modificări metabolice benefice (cetoză, niveluri serice de lipide mai mari și glicemie mai scăzută) și de protecție împotriva pierderii neuronale prin apoptoză și necroză.[6]
În componentele inflamatorii și imunometabolice, s-a indicat că KD poate inhiba NF-κB și că cetonele pot inhiba inflamasomul NLRP3, limitând eliberarea de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1β și IL-18.[6]
În mecanismele epigenetice, a fost subliniată posibilitatea inhibării HDAC de către KD, care este una dintre țintele potențiale pentru modificări pe termen lung în expresia genică și plasticitate.[6]
În ceea ce privește patologia Aβ, datele citate din modelele animale indică faptul că, la rozătoarele tratate cu KD, β-OHB exogen și MCT, s-a observat o reducere a nivelurilor cerebrale de Aβ, protecție împotriva toxicității Aβ și o funcție mitocondrială îmbunătățită, iar într-un model transgenic de AD, s-a descris o scădere cu 25% a depozitelor solubile de Aβ după 40 de zile de KD.[6]
Practică și siguranță în AD și MCI
În datele disponibile, obținerea cetozei și aderența apar ca limitări critice de implementare: într-un studiu cu un singur braț, cinci participanți nu au obținut o cetoză susținută și s-au retras, iar aceste persoane tindeau să aibă o demență mai avansată (CDR 2).[14]
În RCT cu MAD în MCI, în ciuda faptului că unii participanți au finalizat studiul, doar doi participanți din brațul MAD au îndeplinit criteriile de aderență, ceea ce indică faptul că protocoalele cetogene pot necesita asistență și monitorizare intensivă pentru a obține efectul metabolic dorit.[11]
În ceea ce privește tolerabilitatea în studiul de 3 luni, intervenția a fost bine tolerată și nu au fost raportate evenimente adverse grave.[14]
În același timp, o analiză a calității nutriționale în timpul KD a arătat conformitatea cu recomandările RDA/AI pentru unii micronutrienți (de exemplu, colină, vitaminele A, C și K) și neconformitatea pentru alții (inclusiv calciu, folat, magneziu, potasiu, tiamină, vitaminele D și E), precum și un aport semnificativ mai scăzut de fibre (P=0.025), ceea ce justifică necesitatea planificării suplimentării și a calității dietei în cercetare și practică.[15]
Limitările dovezilor sunt evidențiate de analize care indică faptul că puținele studii pe oameni au avut adesea designuri de tip înainte-după, fără randomizare și grupuri de control, și că sunt necesare RCT-uri ample, cu observarea pe termen lung a pacienților.[7, 8]
Boala Parkinson
În PD, intervențiile cetogene sunt descrise ca o potențială strategie suplimentară capabilă să afecteze multe aspecte ale patologiei, deși autorii analizelor atrag atenția asupra limitărilor dovezilor clinice și asupra necesității unei interpretări prudente.[16]
Dovezi clinice
Într-un RCT care a implicat 47 de pacienți cu PD, au fost comparate o dietă săracă în grăsimi și KD, iar scorurile MDS-UPDRS din ambele grupuri au scăzut semnificativ, grupul KD prezentând o îmbunătățire mai mare a simptomelor non-motorii.[1]
Într-un studiu clasic, necontrolat, de 28 de zile, pacienții cu PD au înregistrat o reducere medie de 43% a scorului UPDRS după expunerea la KD, ceea ce reprezintă un semnal timpuriu al unei potențiale eficacități simptomatice, dar este, de asemenea, grevat de limitările unui design fără grup de control.[17]
Într-un studiu randomizat care a vizat fezabilitatea KD pe termen scurt suplimentată cu MCT, 15 din 16 persoane au finalizat protocolul, acceptabilitatea a fost evaluată în medie la 2.3/3, iar cetoza (BHB >0.5 mM) a fost obținută la 94% dintre participanți până în săptămâna 3.[18]
În același studiu, după ajustarea pentru valoarea inițială a TUG, nu s-a constatat nicio diferență semnificativă între grupuri în ziua 7 de spitalizare (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), iar lipsa unui efect semnificativ între grupuri asupra mobilității în TUG sau UPDRS-3 (ziua 7 sau săptămâna 3) a dus la oprirea studiului din cauza „inutilității”.[18]
O analiză care a integrat 6 studii (în total 152 de pacienți) a indicat că KD a fost asociată cu o mărime a efectului mică spre moderată în îmbunătățirea qualității vieții, în special în domeniile non-motorii (oboseală și calitatea somnului), cu toate acestea, rezultatele au fost inconsecvente, iar beneficiile motorii au fost evaluate ca fiind marginale sau inconsecvente.[5]
Aceeași analiză indică faptul că majoritatea studiilor nu au arătat modificări semnificative ale bradikineziei, tremorului sau rigidității, cu excepția unui raport privind îmbunătățirea funcțiilor motorii legate de voce (VHI-10).[5]
Într-un studiul cu un singur braț de 12 săptămâni după intervenția KD la pacienți cu PD (27 înrolați; 16 au finalizat), s-au observat o scădere semnificativă a scorului motor total MDS-UPDRS III () și îmbunătățiri semnificative în domeniile non-motorii (MDS-UPDRS I ; NMSS ), inclusiv constipație, somnolență diurnă, anxietate, depresie și tulburare de comportament în timpul somnului REM.[19]
În același studiu, funcția cognitivă (MMSE ; MoCA-B ) s-a îmbunătățit de asemenea, ceea ce este în concordanță cu ipoteza conform căreia domeniile non-motorii pot fi deosebit de sensibile la intervențiile metabolice, deși designul cu un singur braț limitează inferența cauzală.[19]
Datele descriptive includ, de asemenea, un studiu de caz al unui pacient cu PD (stadiul I) care a urmat o KD tradițională (70% grăsimi, 25% proteine, 5% carbohidrați) timp de 24 de săptămâni, iar autorii au raportat îmbunătățiri ale biomarkerilor (de exemplu, HbA1c, CRP, trigliceride, insulină a jeun), îmbunătățirea HDL și îmbunătățiri în domeniul „activitate mentală și comportament” al UPDRS și în ceea ce privește simptomele depresive.[20]
Mecanisme specifice PD
În modelele preclinice, s-a indicat că HB poate proteja împotriva morții neuronilor dopaminergici și poate atenua simptomele PD la șoareci, ceea ce oferă o justificare mecanică pentru studiile clinice, dar nu reprezintă o dovadă a eficacității la oameni.[21]
Din perspectivă neuroinflamatorie, s-a descris că HB prezintă proprietăți antiinflamatoare puternice, reducând citokinele proinflamatorii și activarea microgliilor prin inhibarea unor căi precum NF-κB și inflamasomul NLRP3, iar KD a fost identificată ca o intervenție care poate reduce inflamația și stresul oxidativ prin acțiunea HB.[5, 12]
În plus, a fost indicat un mecanism receptor: se consideră că HB atenuează activarea microgliilor prin stimularea HCAR2, iar legarea HB de HCAR2 de pe macrofage și microglii se crede că inhibă neuroinflamația mediată de NFκB, care este considerată o caracteristică patologică critică în PD.[12, 21]
Într-un model de șoarece indus de MPTP, KD a fost legată de o scădere a IL-1β, IL-6 și TNF-α, de o activare redusă a microgliilor în substantia nigra și de îmbunătățirea transmisiei dopaminergice și a funcțiilor motorii, ceea ce se aliniază din punct de vedere mecanic cu interesul clinic pentru domeniile inflamatorii.[12]
În dimensiunea bioenergetică și redox, o analiză privind HB a subliniat că metabolismul HB poate modifica raporturile perechilor redox (NAD+/NADH și Q/QH2), ceea ce reduce potențial producția de ROS și sporește apărarea antioxidantă.[21]
Axa intestin-creier în PD
Într-un studiu KD de 12 săptămâni la pacienți cu PD, nu s-au observat modificări semnificative în diversitatea sau a microbiotei, dar în același timp, s-a descris o creștere semnificativă a Enterococcus și Synergistota și o scădere a Alloprevotella după intervenție.[19]
Autorii au remarcat că modificarea microbiologică a coincis cu îmbunătățirea clinică, ceea ce a fost interpretat ca sugerând un rol al axei intestin-creier care implică căile antiinflamatoare și reglarea dopaminergică.[19]
Practică și limitări în PD
Analizele au subliniat că studiile KD în PD sunt adesea limitate de populații mici și durate scurte ale intervențiilor, ceea ce reduce puterea statistică și împiedică evaluarea efectelor pe termen lung.[16]
În același timp, datele sintetice care indică inconsecvența rezultatelor între studii și beneficii motorii marginale/inconsecvente subliniază importanța selectării criteriilor de evaluare (non-motorii vs. motorii) și a calității designului studiului (randomizare, control, durata observării) în viitoarele studii clinice.[5]
ALS
În ceea ce privește ALS, sintezele citate indică faptul că KD a fost descrisă ca fiind potențial benefică în mai multe boli neurodegenerative, inclusiv ALS, totuși, este subliniată simultan disponibilitatea limitată a dovezilor clinice în bolile neurodegenerative ca grup.[1, 3]
În această situație, o concluzie metodologică cheie este recomandarea de studii ample, pe termen lung, randomizate, dublu-orb, controlate, care ar putea determina dacă KD afectează dezvoltarea, progresia și simptomele în bolile neurodegenerative, ceea ce este valabil și pentru ALS.[3]
MS
Dovezi clinice
În materialul furnizat, autorii subliniază în mod explicit lipsa studiilor pe oameni privind utilizarea cetonelor/KD în tulburările neurodegenerative și absența datelor pe oameni privind KD în MS, caracterizând astfel premisele pentru utilizarea KD în MS ca fiind în mare parte teoretice.[22]
Aceeași sursă notează că, în ciuda dominanței terapiilor imunologice în MS, în prezent nu există o terapie definitivă pentru formele progresive (primar și secundar progresivă), ceea ce oferă un context clinic în care se caută strategii de susținere pentru componenta neurodegenerativă.[22]
Mecanisme specifice MS
În modelul patofiziologic propus, disfuncția mitocondrială poate duce la o disponibilitate redusă a ATP, ceea ce este în concordanță cu ipotezele privind baza energetică a leziunilor axonale.[22]
Conform datelor in vitro și pe animale, se crede că KD crește producția de ATP, promovează biogeneza mitocondrială, ocolește etapele bioenergetice disfuncționale, crește nivelurile de antioxidanți și reduce daunele oxidative.[22]
În componentele inflamatorii, s-a indicat că efectul antiinflamator al KD poate fi explicat parțial prin inhibarea de către HB a inflamasomului NLRP3, într-un mod independent de mecanismele induse de înfometare (cum ar fi inhibarea AMPK, a autofagiei sau a glicolizei).[22]
Prin urmare, s-a propus că, deoarece creșterea ATP și îmbunătățirea funcției mitocondriale corelează cu supraviețuirea axonilor, KD poate oferi un beneficiu terapeutic pentru componenta neurodegenerativă a MS, cu rezerva lipsei dovezilor clinice pe oameni.[22]
Siguranță
Din datele clinice disponibile privind AD, intervențiile cetogene par a fi bine tolerate pe termen scurt: într-un studiu de 3 luni, nu s-au observat evenimente adverse grave.[14]
Într-un RCT crossover în AD, s-a remarcat că din 26 de pacienți randomizați, 21 (81%) au finalizat dieta cetogenă și o singură retragere a fost atribuită KD, ceea ce susține teza acceptabilității în contextul unui studiu clinic.[4]
În PD, KD pe termen scurt cu MCT a fost fezabilă la >90% dintre participanți și a fost asociată cu dorința de a continua (acceptabilitate 2.3/3), deși a lipsit un efect semnificativ asupra mobilității în TUG/UPDRS-3 în acel protocol specific.[18]
În ceea ce privește siguranța nutrițională, un punct semnificativ este riscul de deficiențe de micronutrienți și scăderea aportului de fibre în timpul KD, așa cum s-a demonstrat într-o analiză a calității dietei (neconformitate cu recomandările pentru calciu, magneziu, potasiu, vitaminele D și E, printre altele, și un aport semnificativ mai scăzut de fibre).[15]
Limitări ale dovezilor
Analizele care acoperă bolile neurodegenerative indică faptul că datele clinice sunt încă limitate și eterogene, iar o parte din potențiala valoare terapeutică se poate referi la stadii mai timpurii ale bolii și la pacienți cu profiluri metabolice sau genetice mai favorabile.[2]
În același timp, se notează că dovezile clinice sunt rare, iar majoritatea studiilor existente sunt reduse ca număr, adesea necontrolate și limitate la efectele pe termen scurt ale KD.[3]
În domeniul AD/MCI, se subliandă că puținele studii pe oameni au adesea un design de tip înainte-și-după fără grup de control și fără randomizare, ceea ce limitează inferența cauzală.[7]
Pentru PD, limitările includ populații mici și durate scurte ale intervenției, ceea ce îngreunează evaluarea efectelor pe termen lung și duce la inconsecvență în rezultatele din studii, în special în ceea ce privește rezultatele motorii.[5, 16]
Pentru MS, premisele sunt calificate direct ca fiind teoretice, deoarece lipsesc datele din studii pe oameni, ceea ce face imposibilă formularea de recomandări clinice privind eficacitatea.[22]
Direcții de cercetare
Sintezele referitoare la bolile neurodegenerative recomandă fără echivoc studii controlate, randomizate, de tip dublu-orb, prospective, pe scară largă și pe termen lung pentru a determina dacă KD poate atenua sau trata dezvoltarea, progresia și simptomele bolilor neurodegenerative.[3]
În domeniul AD/MCI, este subliniată necesitatea unor RCTs de mari dimensiuni, cu observare pe termen lung, decurgând din limitările designurilor anterioare și din inconsecvențele în ceea ce privește rezultatele cognitive.[8, 9]
Pentru PD, direcțiile de cercetare includ clarificarea faptului dacă intervențiile ketogenice afectează în principal domeniile non-motorii (oboseala, somnul, simptomele autonome și cogniția) și care este impactul acestora asupra calității vieții în comparație cu alte tipare alimentare, ceea ce este în concordanță cu concluziile analizelor care indică efecte mici spre moderate asupra QoL și efecte motorii marginale.[5]
În studiile mecaniciste, o direcție rațională o reprezintă integrarea axelor: bioenergetica mitocondrială (ATP/ROS), neuroinflamația (NF-κB, NLRP3, IL-1β), semnalizarea (HCAR2) și potențialii mediatori ai microbiotei, deoarece aceste elemente sunt indicate în mod repetat ca ținte ale KD/cetonelor.[1, 21]
Concluzii practice pentru clinicieni
Intervențiile cetogene pot fi considerate doar ca un potențial tratament adjuvant, deoarece analizele de sinteză subliniază o bază clinică limitată și eterogenă, precum și necesitatea unor RCT-uri de mari dimensiuni înainte de a se putea trage concluzii cu privire la impactul acestora asupra progresiei bolilor neurodegenerative.[2, 3]
În AD, cea mai justificată ipoteză din punct de vedere clinic, pe baza datelor disponibile, este posibilitatea unei îmbunătățiri pe termen scurt a funcționării zilnice și a calității vieții prin menținerea cetozei, deși îmbunătățirea testelor cognitive globale poate fi modestă sau inconsistentă.[4, 9]
În MCI și AD, implementarea practică ar trebui să aibă în vedere faptul că aderența și obținerea cetozei reprezintă bariere comune (procentul celor care nu obțin cetoza și al abandonurilor într-un studiu cu un singur braț, și doar doi pacienți care îndeplinesc criteriile de aderență în brațul MAD), ceea ce implică necesitatea monitorizării (de exemplu, măsurători ale BHB) și a suportului nutrițional.[9, 11, 14]
În PD, pacienții ar trebui să fie informați în mod realist că, în timp ce unele studii sugerează o îmbunătățire în domeniile non-motorii și ale calității vieții, rezultatele motorii în analizele de sinteză sunt adesea marginale sau inconsistente, iar un studiu randomizat de fezabilitate nu a constatat niciun efect semnificativ asupra TUG/UPDRS-3 și a fost oprit din cauza „futilității”.[5, 18]
Pentru fiecare dintre entitățile patologice discutate, planificarea KD ar trebui să includă o evaluare a calității nutriționale și a riscului de deficiențe (de exemplu, calciu, magneziu, potasiu, vitaminele D și E și fibre), deoarece astfel de abateri au fost evidențiate în analiza aportului de micronutrienți în KD.[15]
În MS, din cauza lipsei de date clinice la om, KD nu poate fi recomandată ca o intervenție cu eficacitate confirmată, iar toate deciziile ar trebui să aibă în vedere faptul că premisele sunt descrise ca fiind teoretice.[22]
Tabelul de mai jos sintetizează zonele în care apar cele mai puternice semnale clinice în datele furnizate și care sunt limitările-cheie.
| Patologie | Cel mai bun semnal clinic disponibil | Limitări-cheie ale dovezilor |
|---|---|---|
| AD | Îmbunătățire a ADCS-ADL și QOL-AD după 12 săptămâni de KD într-un RCT crossover, fără o îmbunătățire semnificativă în ACE-III.[4] | Eșantioane mici și eterogenitate; designuri frecvent non-randomizate în alte studii; necesitatea unor RCT-uri de mari dimensiuni.[7, 8] |
| MCI | MAD: efect moderat (Cohen’s D=0.57), dar fără o semnificație certă și cu aderență scăzută.[11] | Obținerea cetozei și aderența ca bariere; ambiguitatea rezultatelor cognitive între studii.[9, 11] |
| PD | Îmbunătățire mai mare a simptomelor non-motorii vs. dietă săracă în grăsimi într-un RCT (n=47) și un efect mic spre moderat asupra QoL într-o analiză de sinteză (152 de pacienți), cu rezultate inconsistente.[1, 5] | Adesea eșantioane mici și intervenții scurte; beneficii motorii marginale/inconsistente; RCT de fezabilitate fără efect asupra TUG/UPDRS-3.[5, 16, 18] |
| ALS | Beneficiu potențial indicat în sinteze, dar fără o bază clinică suficientă în datele furnizate.[1, 3] | Necesitatea unor RCT-uri mari, pe termen lung, pentru a evalua impactul asupra progresiei și simptomelor.[3] |
| SM | Lipsa datelor din studii la om pentru KD în MS.[22] | Premise teoretice; concluzii bazate pe mecanisme și studii preclinice.[22] |
Rezumat
Datele colectate indică faptul că intervențiile cetogene în neurodegenerare au o fundamentare mecanicistă solidă, care cuprinde bioenergetica mitocondrială, stresul oxidativ, neuroinflamația (NF-κB, NLRP3, IL-1β), semnalizarea BHB (inclusiv HCAR2), epigenetica (HDAC) și potențiali mediatori intestinali.[1, 6, 21]
Din punct de vedere clinic, cele mai puternice și cuantificabile semnale din materialul furnizat se referă la îmbunătățirile pe termen scurt ale funcționării și calității vieții în AD în RCTs crossover, precum și la îmbunătățiri în domeniile non-motorii/calitatea vieții în unele studii privind PD, alături de inconsecvențe în rezultatele motorii și limitări metodologice.[1, 4, 5]
Progresele ulterioare în acest domeniu necesită, în primul rând, studii randomizate ample, pe termen lung, cu criterii clare de cetoză și o standardizare a protocoalelor, deoarece datele actuale sunt insuficiente, eterogene și, adesea, pe termen scurt și necontrolate.[3]
