Ketogene intervensjoner ved nevrodegenerasjon: Mekanismer, klinisk effekt og terapeutiske utfordringer

Ketogen diett og nevrodegenerative sykdommer

Eksekutivt sammendrag

Ketogen diett (KD) og ketogene intervensjoner (f.eks. MCT-supplerte dietter, modifiserte KD-protokoller og strategier rettet mot å øke β-hydroksybutyrat HB) beskrives i litteraturen som potensielt gunstige ved flere nevrodegenerative sykdommer, inkludert Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD) og amyotrofisk lateralsklerose (ALS), men det kliniske evidensgrunnlaget er fortsatt begrenset.[1–3]

Det mest konsistente kliniske signalet ved AD gjelder forbedringer i daglig fungering og livskvalitet etter 12 uker med en modifisert KD i en randomisert crossover-studie (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), uten statistisk signifikant forbedring i ACE-III.[4]

Ved PD indikerer kliniske data at ketogene intervensjoner kan gi større fordeler i ikke-motoriske domener og livskvalitet enn i harde motoriske utfall: i en RCT med 47 pasienter (KD vs. lavfettdiett) forbedret begge grupper MDS-UPDRS-skårene, men KD var assosiert med større forbedring i ikke-motoriske symptomer, og en oversiktsartikkel som dekker totalt 152 pasienter i 6 studier indikerer en liten til moderat effekt på livskvalitet, spesielt i ikke-motoriske områder (tretthet, søvn), med inkonsistente resultater og marginale/inkonsistente motoriske fordeler.[1, 5]

Mekanistisk er KD/ketonlegemer (KB) knyttet til et metabolsk skifte mot fettsyreoksidasjon og ketonproduksjon, forbedret mitokondriefunksjon, redusert oksidativt stress (f.eks. ved å redusere ROS generert av kompleks I), aktivering av antioksidative veier (Nrf2), hemming av nevroinflammatoriske akser (NF-κB, NLRP3, IL-1β), og signaliserings- og epigenetiske fenomener (f.eks. HDAC-hemming), samt modifikasjoner av tarm-hjerne-aksen gjennom effekter på mikrobiomet.[1, 6]

De største begrensningene ved dagens evidens er små utvalgsstørrelser, kort intervensjonsvarighet, hyppig mangel på randomisering og kontrollgrupper, samt heterogenitet i protokoller og ketosekriterier, noe som resulterer i et sterkt behov for store, langsiktige, prospektive, randomiserte, blindede studier.[3, 7, 8]

Introduksjon

Den ketogene dietten beskrives som en \"biokjemisk modell for sult\" som fremmer utnyttelsen av ketonlegemer som det dominerende drivstoffet i stedet for glukose for sentralnervesystemet.[6]

I klinisk praksis og forskning på nevrodegenerasjon møter man flere tilnærminger som deler målet om å oppnå ketose, forstått som blodkonsentrasjoner av ketoner på rundt .[9]

Varianter brukt i de siterte studiene inkluderer en modifisert ketogen diett (f.eks. i en 12-ukers randomisert crossover-studie ved AD) og strategier basert på MCT som ketogent middel, ettersom en oversikt over to studier med kognitiv forbedring ved AD fremhevet at begge protokollene utnyttet MCT.[9, 10]

I den kliniske litteraturen om tidlig kognitiv svikt fremstår Modified Atkins Diet (MAD) også som en ketogen intervensjon testet i a 12-ukers RCT hos personer med MCI av tidlig AD-etiologi.[11]

I sammenheng med \"eksogene ketoner\" er det verdt å understreke at i prekliniske modeller nevnes eksogen β-OHB (eksogen HB) som en av intervensjonene ved siden av KD og MCT, selv om slike data er prekliniske og ikke fastslår klinisk effekt hos mennesker.[6]

Nevroprotektive mekanismer

Fra et bioenergetisk perspektiv forårsaker KD et metabolsk skifte mot ketonproduksjon og fettsyreoksidasjon, noe som i den siterte syntesen er knyttet to forbedret mitokondriefunksjon, antiinflammatorisk kapasitet, endogen antioksidant effekt, anti-apoptotisk aktivitet og forbedret energiforsyning til hjernen.[1]

På mitokondrienivå er det beskrevet at HB og acetoacetat reduserer ROS-produksjonen fra kompleks I i respirasjonskjeden, og acetoacetat øker overlevelsen til hippocampale cellelinjer ved å redusere ROS, noe som utgjør en av de mekanistiske begrunnelsene for nevrobeskyttelse.[1]

Fra perspektivet til den antioksidative responsen har KD blitt knyttet til aktivering av Nrf2-veien og demping av oksidativt stress.[1]

Innenfor nevroinflammasjon fremhevet siterte arbeider at KD-induserte økninger i HB kan hemme inflammasjon ved å blokkere IL-1β-ekspresjon og påvirke NLRP3-inflammasomet, som kontrollerer kaspase-1-aktivering og -frigjøring.[1]

Langs den samme mekanistiske aksen ble det også indikert en direkte effekt av KD og HB on mikroglia assosiert med nevroinflammasjon, der mikroglia polariserer mot M2-lignende fenotyper, noe som støtter regenerering og nevroproteksjon.[1]

I tillegg indikerer et annet mekanistisk syn at KD hemmer inflammatoriske prosesser ved å hemme NF-κB-aktivering.[6]

Fra perspektivet til det medfødte immunsvaret ble det også fremhevet at ketoner kan hemme NLRP3-sensoren, som kontrollerer kaspase-1-aktivering og frigjøring av proinflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-18) ved å begrense effluksen av fra celler.[6]

I dimensjonen signalisering og epigenetikk ble det indikert at en av mekanismene for KD er hemming av histondeacetylaser (HDACs), som deltar i modifisering av kromatinstruktur og tilgjengelighet for genetisk informasjon.[6]

Samtidig beskrev det siterte mekanistiske arbeidet at KD kan føre til PPAR-α-aktivering mediert av fettsyrer, noe som har blitt knyttet til hemming av glykolyse og fettsyremetabolisme i spesifikke regulatoriske kontekster.[6]

Tarm-hjerne-akse-temaet er til stede i synteser der ketogene dietter har vist seg å påvirke mengden og mangfoldet av tarmmikrobiomet samt mikrobielt deriverte molekyler involvert i CNS-homeostase og nevroproteksjon.[1]

Ved Parkinsons sykdom ble det i tillegg foreslått en \"bypass\"-mekanisme for kompleks I: det sies at ketoner fungerer som alternativt drivstoff for kompromitterte nevroner, samtidig som de forbedrer mitokondriefunksjonen og øker ATP-produksjonen.[12]

I samme kontekst ble det beskrevet at ketonlegemer på mitokondrienivå kan dempe den iboende apoptosekaskaden ved å redusere ROS, hemme åpningen av mitokondrielle permeabilitetsporer, redusere frigjøring av cytokrom c og påfølgende kaspaseaktivering.[12]

Alzheimers sykdom og MCI

Ved AD/MCI inkluderer rasjonaliseringen for ketogene intervensjoner blant annet det faktum at AD-patogenesen er assosiert med svekket glukosemetabolisme (ved siden av Aβ-akkumulering og tau-patologi), mens ketonmetabolismen i hjernen forblir normal ved AD og potensielt kan kompensere for cerebral insulinresistens og underskudd i glukosemetabolismen.[4, 13]

Klinisk evidens

De mest detaljerte kliniske dataene i det oppgitte materialet kommer fra en randomisert crossover-studie på klinisk bekreftet Alzheimers sykdom, der pasienter på KD, sammenlignet med et vanlig kosthold, økte sine gjennomsnittlige innen-persons ADCS-ADL-skårer med poeng () og QOL-AD med poeng (), mens ACE-III økte ikke-signifikant (; ).[4]

I den samme studien ble det oppnådd vedvarende fysiologisk ketose, og den 12-ukers gjennomsnittlige HB-verdien var , noe som er i samsvar med konseptet om at effekt (hvis til stede) kan avhenge av å oppnå ketose.[4, 9]

I studien ble 26 pasienter randomisert, hvorav 21 (81 %) fullførte den ketogene dietten, og kun ett avbrudd ble tilskrevet dietten, noe som støtter gjennomførbarheten av intervensjonen i den valgte populasjonen og med hensiktsmessig støtte.[4]

I en annen 3-måneders enarmet studie på pasienter med mild/svært mild AD var intervensjonen godt tolerert, ingen alvorlige bivirkninger ble observert, og i gruppen som oppnådde vedvarende eller periodisk ketose (n=10), oversteg ADAS-Cog-skårene etter 3 måneder baseline-verdiene signifikant, mens de etter en måneds \"washout\" returnerte til nivåer nær baseline.[14]

Ved MCI av tidlig AD-etiologi ble MAD testet i en kontrollert studie der den gjennomsnittlige endringen i Memory Composite Score var 1,37 poeng større i MAD-gruppen enn i kontrollgruppen (95 % KI fra −0,87 til 4,90), og effektstørrelsen ble estimert som moderat (Cohens D=0,57; 95 % KI −0,67 til 1,33), med samtidige problemer med etterlevelse (kun to deltakere oppfylte kriteriene for etterlevelse).[11]

Kliniske oversiktsartikler innen AD/MCI belyser både signaler om kognitiv forbedring i små grupper (f.eks. 6 ukers KD ved MCI og 12 uker i en enarmet AD-studie) og det faktum at forbedringen ikke er ensartet, der enkelte studier ikke observerer kognitiv forbedring hos personer med mild og mild-til-moderat AD.[1, 9, 10]

Én syntese fremhever at ketose, definert som ketoner i blodet, ble oppnådd i to studier der kognitiv forbedring ble observert etter KD, og begge disse protokollene brukte MCT som et ketogent middel, noe som antyder en praktisk rolle for valg av variant og støtte til ketogenesen.[9]

AD-spesifikke mekanismer

I den mekanistiske litteraturen beskrives KD som en sultmodell som fremmer bruken av KB som det dominerende drivstoffet for CNS, noe som danner grunnlaget for hypotesen om \"alternativt drivstoff\" ved AD.[6]

I dette perspektivet antas det at KB reduserer glykolytisk ATP-produksjon og øker ATP-generering via mitokondriell oksidasjon, noe som har blitt knyttet til gunstige metabolske endringer (ketose, høyere lipidnivåer i serum og lavere glykemi) og beskyttelse mot nevrontap gjennom apoptose og nekrose.[6]

I de inflammatoriske og immunometabolske komponentene ble det indikert at KD kan hemme NF-κB, og at ketoner kan hemme NLRP3-inflammasomet, noe som begrenser frigjøringen av proinflammatoriske cytokiner som IL-1β og IL-18.[6]

Innen epigenetiske mekanismer ble muligheten for HDAC-hemming ved KD fremhevet, noe som er et av de potensielle målene for langsiktige endringer i genuttrykk og plastisitet.[6]

Når det gjelder Aβ-patologi, indikerer data sitert fra dyremodeller at det hos gnagere behandlet med KD, eksogen β-OHB og MCT ble observert en reduksjon i Aβ-nivåer i hjernen, beskyttelse mot Aβ-toksisitet og forbedret mitokondriefunksjon, og i en transgen AD-modell ble det beskrevet en 25 % reduksjon i løselige Aβ-avleiringer etter 40 dager med KD.[6]

Praksis og sikkerhet ved AD og MCI

I tilgjengelige data fremstår det å oppnå ketose og etterlevelse som kritiske implementeringsbegrensninger: i en enarmet studie var det fem deltakere som ikke oppnådde vedvarende ketose og trakk seg, og disse personene hadde en tendens til å ha mer avansert demens (CDR 2).[14]

I RCT-en med MAD ved MCI, til tross for at noen deltakere fullførte studien, oppfylte bare to deltakere i MAD-armen kriteriene for etterlevelse, noe som indikerer at ketogene protokoller kan kreve intensiv støtte og overvåking for å oppnå den tiltenkte metabolske effekten.[11]

Når det gjelder tolerabilitet i 3-månedersstudien, var intervensjonen godt tolerert, og det ble ikke rapportert om alvorlige bivirkninger.[14]

Samtidig viste en analyse av ernæringsmessig kvalitet under KD samsvar med RDA/AI-anbefalinger for enkelte mikronæringsstoffer (f.eks. kolin, vitamin A, C og K) og manglende samsvar for andre (inkludert kalsium, folat, magnesium, kalium, tiamin, vitamin D og E), samt et signifikant lavere fiberinntak (P=0.025), noe som rettferdiggjør behovet for å planlegge kosttilskudd og diettkvalitet i forskning og praksis.[15]

Evidensbegrensninger belyses av oversiktsartikler som indikerer at de få studiene på mennesker ofte var pre-post-design uten randomisering og kontrollgrupper, og at det er behov for store RCT-er med langsiktig pasientobservasjon.[7, 8]

Parkinsons sykdom

Ved PD beskrives ketogene intervensjoner som en potensiell supplerende strategi som kan påvirke mange aspekter av patologien, selv om forfatterne av oversiktsartikler gjør oppmerksom på begrensningene i den kliniske evidensen og behovet for forsiktig tolkning.[16]

Klinisk evidens

I en RCT med 47 PD-pasienter ble en lavfettdiett og KD sammenlignet, og MDS-UPDRS-skårene i begge grupper sank signifikant, der KD-gruppen viste større forbedring i ikke-motoriske symptomer.[1]

I en klassisk, ukontrollert 28-dagers studie opplevde PD-pasienter en gjennomsnittlig reduksjon på 43 % i UPDRS-skår etter eksponering for KD, noe som representerer et tidlig signal om potensiell symptomatisk effekt, men som også er belastet med begrensningene til et design uten kontrollgruppe.[17]

I en randomisert studie rettet mot gjennomførbarheten av kortvarig KD supplert med MCT, fullførte 15 av 16 personer protokollen, akseptabiliteten ble i gjennomsnitt vurdert til 2,3/3, og ketose (BHB >0.5 mM) ble oppnådd hos 94 % av deltakerne innen uke 3.[18]

I den samme studien ble det, etter justering for baseline-TUG, ikke funnet noen signifikant forskjell mellom gruppene på dag 7 av sykehusoppholdet (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), og mangelen på en signifikant effekt mellom gruppene på mobilitet i TUG eller UPDRS-3 (dag 7 eller uke 3) førte til at studien ble avbrutt på grunn av \"futilitet\".[18]

En oversiktsartikkel som integrerer 6 studier (totalt 152 pasienter) indikerer at KD var assosiert med en liten til moderat effektstørrelse når det gjaldt å forbedre livskvaliteten, spesielt i ikke-motoriske domener (tretthet og søvnkvalitet), men resultatene var inkonsistente, og de motoriske fordelene ble vurdert som marginale eller inkonsistente.[5]

Den samme oversiktsartikkelen indikerer at de fleste studier ikke viste signifikante endringer i bradykinesi, tremor eller rigiditet, med unntak av én rapport om forbedrede motoriske funksjoner knyttet til stemme (VHI-10).[5]

I en enarmet 12-ukers studie etter KD-intervensjon hos PD-pasienter (27 inkluderte; 16 fullførte), ble det observert en signifikant reduksjon i total MDS-UPDRS III motorisk skår () og signifikante forbedringer i ikke-motoriske domener (MDS-UPDRS I ; NMSS ), inkludert forstoppelse, dagtidssøvnighet, angst, depresjon og REM-søvnatferdsforstyrrelse.[19]

I den samme studien ble også kognitiv funksjon (MMSE ; MoCA-B ) forbedret, noe som er i samsvar med hypotesen om at ikke-motoriske domener kan være spesielt sensitive for metabolske intervensjoner, selv om det enarmede designet begrenser årsakssammenhengen.[19]

Deskriptive data inkluderer også en kasusstudie av en PD-pasient (stadium I) som fulgte en tradisjonell KD (70 % fett, 25 % protein, 5 % karbohydrater) i 24 uker, og forfatterne rapporterte om forbedringer i biomarkører (f.eks. HbA1c, CRP, triglyserider, fastende insulin), forbedret HDL, samt forbedringer i domenet for \"mentale funksjoner og atferd\" i UPDRS og i depressive symptomer.[20]

PD-spesifikke mekanismer

I prekliniske modeller ble det indikert at HB kan beskytte mot dopaminerg nevrondød og lindre PD-symptomer hos mus, noe som giv et mekanistisk rasjonale for kliniske studier, men som ikke er et bevis på effekt hos mennesker.[21]

Fra et nevroinflammatorisk perspektiv ble det beskrevet at HB utviser sterke antiinflammatoriske egenskaper, noe som reduserer proinflammatoriske cytokiner og mikrogliaaktivering ved å hemme signalveier som NF-κB og NLRP3-inflammasomet, og KD ble identifisert som en intervensjon som kan redusere inflammasjon og oksidativt stress gjennom virkningen av HB.[5, 12]

I tillegg ble det indikert en reseptormekanisme: HB antas å dempe mikrogliaaktivering ved å stimulere HCAR2, og binding av HB til HCAR2 på makrofager og mikroglia antas å hemme NFκB-mediert nevroinflammasjon, noe som anses som et kritisk patologisk trekk ved PD.[12, 21]

I en MPTP-indusert musemodell ble KD knyttet til en reduksjon i IL-1β, IL-6 og TNF-α, redusert mikrogliaaktivering i substantia nigra, samt forbedret dopaminerg transmisjon og motoriske funksjoner, noe som mekanistisk samsvarer med den kliniske interessen for inflammatoriske domener.[12]

I den bioenergetiske og redoks-dimensjonen fremhevet en oversiktsartikkel om HB at HB-metabolismen kan modifisere redokspar-forhold (NAD+/NADH og Q/QH2), noe som potensielt reduserer ROS-produksjonen og styrker det antioksidative forsvaret.[21]

Tarm-hjerne-aksen ved PD

I en 12-ukers KD-studie på PD-pasienter ble det ikke observert signifikante endringer i mangfoldet eller av mikrobiotaen, men samtidig ble det beskrevet en signifikant økning i Enterococcus og Synergistota samt en reduksjon i Alloprevotella etter intervensjonen.[19]

Forfatterne bemerket at det mikrobiologiske skiftet oppstod samtidig med klinisk forbedring, noe som ble tolket som å antyde en rolle for tarm-hjerne-aksen involverende antiinflammatoriske veier og dopaminerg regulering.[19]

Praksis og begrensninger ved PD

Oversiktsartikler fremhevet at KD-studier ved PD ofte er begrenset av små populasjoner og kort intervensjonsvarighet, noe som reduserer den statistiske styrken og hindrer vurderingen av langsiktige effekter.[16]

Samtidig understreker syntetiske data som indikerer inkonsistente resultater mellom studier og marginale/inkonsistente motoriske fordeler, viktigheten av å velge endepunkter (ikke-motoriske vs. motoriske) og kvaliteten på studiedesignet (randomisering, kontroll, observasjonslengde) i fremtidige studier.[5]

ALS

Når det gjelder ALS, indikerer de siterte syntesene at KD har blitt beskrevet som potensielt gunstig ved flere nevrodegenerative sykdommer, inkludert ALS, men den begrensede tilgjengeligheten av klinisk evidens for nevrodegenerative sykdommer som gruppe understrekes samtidig.[1, 3]

I denne situasjonen er en sentral metodologisk konklusjon anbefalingen om store, langsiktige, randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studier som kan fastslå om KD påvirker utviklingen, progresjonen og symptomene ved nevrodegenerative sykdommer, noe som også gjelder for ALS.[3]

MS

Klinisk evidens

I det oppgitte materialet peker forfatterne eksplisitt på mangelen på studier på mennesker vedrørende bruk av ketoner/KD ved nevrodegenerative sykdommer, og fraværet av humane data på KD ved MS, og karakteriserer dermed premissene for KD-bruk ved MS som i stor grad teoretiske.[22]

Samme kilde bemerker at til tross for dominansen av immunologiske terapier ved MS, finnes det i dag ingen definitiv terapi for progressive former (primær og sekundær progressiv), noe som gir en klinisk kontekst der man søker støttende strategier for den nevrodegenerative komponenten.[22]

MS-spesifikke mekanismer

I den foreslåtte patofysiologiske modellen kan mitokondriell dysfunksjon føre to redusert ATP-tilgjengelighet, noe som er i samsvar med hypoteser om det energimessige grunnlaget for aksonal skade.[22]

I henhold til in vitro- og dyredata antas det at KD øker ATP-produksjonen, fremmer mitokondriell biogenese, omgår dysfunksjonelle bioenergetiske trinn, øker antioksidantnivåer og reduserer oksidativ skade.[22]

I de inflammatoriske komponentene ble det indikert at den antiinflammatoriske effekten av KD delvis kan forklares med HB-hemming av NLRP3-inflammasomet, på en måte som er uavhengig av sultinduserte mekanismer (som AMPK, autofagi eller glykolysehemming).[22]

Følgelig ble det foreslått at ettersom økt ATP og forbedret mitokondriefunksjon korrelerer med aksonoverlevelse, KD kan tilby en terapeutisk fordel for den nevrodegenerative komponenten av MS, med det forbehold at det mangler klinisk evidens fra mennesker.[22]

Sikkerhet

Fra tilgjengelige kliniske data om AD fremstår ketogene intervensjoner som godt tolerert på kort sikt: i en 3-måneders studie ble det ikke observert noen alvorlige bivirkninger.[14]

I en crossover-RCT på AD ble det bemerket at av 26 randomiserte pasienter fullførte 21 (81 %) den ketogene dietten, og bare ett avbrudd ble tilskrevet KD, noe som støtter tesen om akseptabilitet i en klinisk studiesetting.[4]

Ved PD var kortvarig KD med MCT gjennomførbart hos >90 % av deltakerne og var assosiert med vilje til å fortsette (akseptabilitet 2.3/3), samtidig som det manglet en signifikant effekt på mobilitet i TUG/UPDRS-3 i den spesifikke protokollen.[18]

Når det gjelder ernæringsmessig sikkerhet, er et viktig poeng risikoen for mikronæringsstoffmangler og redusert fiberinntak under KD, som påvist i en analyse av diettkvalitet (manglende samsvar med anbefalinger for blant annet kalsium, magnesium, kalium, vitamin D og E, samt et signifikant lavere fiberinntak).[15]

Evidensbegrensninger

Oversiktsartikler som dekker nevrodegenerative sykdommer indikerer at kliniske data fortsatt er begrensede og heterogene, og at deler av den potensielle terapeutiske verdien kan være relatert til tidligere sykdomsstadier og pasienter med mer gunstige metabolske eller genetiske profiler.[2]

Samtidig bemerkes det at klinisk evidens er mangelfull, og de fleste eksisterende studier har få deltakere, er ofte ukontrollerte og begrenset til kortsiktige effekter av KD.[3]

Innenfor AD/MCI understrekes det at de få studiene på mennesker ofte har et før-og-etter-design uten kontrollgruppe og uten randomisering, noe som begrenser årsakssammenhengen.[7]

For PD inkluderer begrensningene små populasjoner og kort varighet på intervensjonene, noe som hindrer vurdering av langsiktige effekter og fører til inkonsistens i resultater på tvers av studier, spesielt når det gjelder motoriske utfall.[5, 16]

For MS omtales premissene direkte som teoretiske, ettersom det mangler data fra studier på mennesker, noe som gjør det umulig å utforme kliniske anbefalinger om effekt.[22]

Forskningsretninger

Synteser vedrørende nevrodegenerative sykdommer anbefaler entydig store, langsiktige, prospektive, randomiserte, dobbeltblinde kontrollerte studier for å fastslå om KD kan lindre eller behandle utviklingen, progresjonen og symptomene på nevrodegenerative sykdommer.[3]

Innen AD/MCI understrekes behovet for store RCT-er med langsiktig observasjon, som følge av begrensningene i tidligere studiedesign og inkonsistente kognitive resultater.[8, 9]

For PD inkluderer forskningsretningene å avklare om ketogene intervensjoner primært påvirker ikke-motoriske domener (fatigue, søvn, autonome symptomer og kognisjon) og hvilken innvirkning de har på livskvalitet sammenlignet med andre kostholdsmønstre, noe som er i samsvar med funn fra oversiktsartikler som viser små til moderate effekter på QoL og marginale motoriske effekter.[5]

I mekanistiske studier er en rasjonell retning integrering av akser: mitokondriell bioenergetikk (ATP/ROS), nevroinflammasjon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalisering (HCAR2) og potensielle mikrobiotamediatorer, ettersom disse elementene gjentatte ganger indikeres som mål for KD/ketoner.[1, 21]

Praktiske konklusjoner for klinikere

Ketogene intervensjoner kan kun anses som en potensiell tilleggsbehandling, ettersom oversiktsartikler understreker et begrenset og heterogent klinisk grunnlag samt behovet for store RCT-er før det kan trekkes konklusjoner om deres innvirkning på progresjonen av nevrodegenerative sykdommer.[2, 3]

Ved AD er den mest klinisk begrunnede hypotesen, basert på tilgjengelige data, muligheten for kortsiktig forbedring i daglig funksjon og livskvalitet ved opprettholdt ketose, selv om forbedringen i globale kognitive tester kan være beskjeden eller inkonsistent.[4, 9]

Ved MCI og AD bør praktisk implementering ta hensyn til at etterlevelse og det å oppnå ketose er vanlige barrierer (prosentandel som ikke oppnådde ketose og frafall i en enarmet studie, og kun to som oppfylte etterlevelseskriteriene i MAD-armen), noe som innebærer behov for monitorering (f.eks. BHB-målinger) og kostholdsstøtte.[9, 11, 14]

Ved PD bør pasienter informeres realistisk om at selv om enkelte studier tyder på forbedring i ikke-motoriske domener og livskvalitet, er motoriske utfall i oversiktsartikler ofte marginale eller inkonsistente, og en randomisert gjennomførbarhetsstudie fant ingen signifikant effekt på TUG/UPDRS-3 og ble stanset på grunn av «futility».[5, 18]

For hver av de diskuterte sykdomsenhetene bør planlegging av KD inkludere en vurdering av ernæringskvalitet og risiko for mangeltilstander (f.eks. kalsium, magnesium, kalium, vitamin D og E, samt fiber), ettersom slike avvik har blitt påvist i analyser av mikronæringsstoffinntak ved KD.[15]

Ved MS kan KD på grunn av manglende kliniske data på mennesker ikke anbefales som en intervensjon med bekreftet effekt, og alle beslutninger bør ta hensyn til at premissene beskrives som teoretiske.[22]

Tabellen nedenfor oppsummerer i hvilke områder de sterkeste kliniske signalene fremkommer i de gitte dataene, og hva som er de viktigste begrensningene.

Sammendrag

De innsamlede dataene indikerer at ketogene intervensjoner ved nevrodegenerasjon har et sterkt mekanistisk rasjonale som omfatter mitokondriell bioenergetikk, oksidativt stress, nevroinflammasjon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), BHB-signalering (inkludert HCAR2), epigenetikk (HDAC) og potensielle tarmmediatorer.[1, 6, 21]

Klinisk sett er de sterkeste og mest kvantifiserbare signalene i det forelagte materialet knyttet til kortsiktige forbedringer i funksjon og livskvalitet ved AD i crossover-RCT-er, samt forbedringer i ikke-motoriske domener/livskvalitet i enkelte PD-studier, sammen med inkonsistens i motoriske utfall og metodologiske begrensninger.[1, 4, 5]

Videre fremgang på dette feltet krever primært store, langsiktige randomiserte studier med klare ketosekriterier og protokollstandardisering, ettersom nåværende data er sparsomme, heterogene og ofte kortsiktige og ukontrollerte.[3]