Dieta Cetogênica e Doenças Neurodegenerativas
Resumo Executivo
A dieta cetogênica (KD) e as intervenções cetogênicas (por exemplo, dietas suplementadas com MCT, protocolos de KD modificados e estratégias destinadas a aumentar o β-hydroxybutyrate HB) são descritas na literatura como potencialmente benéficas em várias doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer (AD), a doença de Parkinson (PD) e a esclerose lateral amiotrófica (ALS), mas a base de evidências clínicas ainda é limitada.[1–3]
O sinal clínico mais consistente em AD refere-se a melhorias no funcionamento diário e na qualidade de vida após 12 semanas de uma KD modificada em um estudo cruzado randomizado (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), sem melhora estatisticamente significativa no ACE-III.[4]
Em PD, os dados clínicos indicam que as intervenções cetogênicas podem trazer maiores benefícios nos domínios não motores e na qualidade de vida do que em desfechos motores rígidos: em um RCT com 47 pacientes (KD vs. dieta de baixo teor de gordura), ambos os grupos melhoraram os escores MDS-UPDRS, mas a KD foi associada a uma maior melhora nos sintomas não motores, e uma revisão que abrange um total de 152 pacientes em 6 estudos indica um efeito de pequeno a moderado na qualidade de vida, particularmente em áreas não motoras (fadiga, sono), com resultados inconsistentes e benefícios motores marginais/inconsistentes.[1, 5]
Mecanisticamente, a KD/corpos cetônicos (KBs) estão associados a uma mudança metabólica em direção à oxidação de ácidos graxos e produção de cetonas, melhora da função mitocondrial, redução do estresse oxidativo (por exemplo, diminuindo as ROS geradas pelo complexo I), ativação de vias antioxidantes (Nrf2), inibição de eixos neuroinflamatórios (NF-κB, NLRP3, IL-1β) e fenômenos de sinalização e epigenéticos (por exemplo, inibição de HDAC), bem como modificações do eixo intestino-cérebro através de efeitos no microbioma.[1, 6]
As maiores limitações das evidências atuais são o tamanho reduzido das amostras, a curta duração das intervenções, a frequente falta de randomização e de grupos de controle, e a heterogeneidade dos protocolos e critérios de cetose, resultando em uma forte necessidade de estudos grandes, de longo prazo, prospectivos, randomizados e cegos.[3, 7, 8]
Introdução
A dieta cetogênica é descrita como um "modelo bioquímico de jejum" que promove a utilização de corpos cetônicos como o combustível dominante em vez da glicose para o sistema nervoso central.[6]
Na prática clínica e na pesquisa sobre neurodegeneração, são encontradas diversas abordagens que compartilham o objetivo de alcançar a cetose, entendida como concentrações de cetonas no sangue em torno de .[9]
As variantes utilizadas nos estudos citados incluem uma dieta cetogênica modificada (por exemplo, em um estudo cruzado randomizado de 12 semanas em AD) e estratégias baseadas em MCT como agente cetogênico, uma vez que uma revisão de dois estudos com melhora cognitiva em AD destacou que ambos os protocolos utilizaram MCT.[9, 10]
Na literatura clínica sobre comprometimento cognitivo precoce, a Dieta de Atkins Modificada (MAD) também aparece como uma intervenção cetogênica testada em um RCT de 12 semanas em indivíduos com MCI de etiologia de AD precoce.[11]
No contexto das "cetonas exógenas", vale ressaltar que, em modelos pré-clínicos, o β-OHB exógeno (HB exógeno) é mencionado como uma das intervenções juntamente com KD e MCT, embora tais dados sejam pré-clínicos e não determinem a eficácia clínica em humanos.[6]
Mecanismos Neuroprotetores
Sob uma perspectiva bioenergética, a KD causa uma mudança metabólica em direção à produção de cetonas e oxidação de ácidos graxos, o que, na síntese citada, está associado à melhora da função mitocondrial, capacidade anti-inflamatória, efeito antioxidante endógeno, atividade antiapoptótica e melhor fornecimento de energia para o cérebro.[1]
No nível mitocondrial, foi descrito que o HB e o acetoacetato reduzem a produção de ROS pelo complexo I da cadeia respiratória, e o acetoacetato aumenta a sobrevida de linhagens celulares do hipocampo ao reduzir as ROS, o que constitui uma das justificativas mecanísticas para a neuroproteção.[1]
Sob a perspectiva da resposta antioxidante, a KD tem sido associada à ativação da via Nrf2 e à atenuação do estresse oxidativo.[1]
Na área da neuroinflamação, os trabalhos citados enfatizaram que os aumentos de HB induzidos por KD podem inibir a inflamação ao bloquear a expressão de IL-1β e afetar o inflamassoma NLRP3, que controla a ativação e liberação da caspase-1.[1]
Ao longo do mesmo eixo mecanístico, também foi indicado um efeito direto da KD e do HB na micróglia associada à neuroinflamação, com a micróglia se polarizando em direção a fenótipos do tipo M2, apoiando a regeneração e a neuroproteção.[1]
Adicionalmente, outra visão mecanística indica que a KD inibe processos inflamatórios ao inibir a ativação de NF-κB.[6]
Sob a perspectiva da resposta imune inata, também foi enfatizado que as cetonas podem inibir o sensor NLRP3, que controla a ativação da caspase-1 e a liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-18), limitando o efluxo de das células.[6]
Na dimensão da sinalização e epigenética, indicou-se que um dos mecanismos da KD é a inibição de histona desacetilases (HDACs), que participam da modificação da estrutura da cromatina e da acessibilidade à informação genética.[6]
Ao mesmo tempo, o trabalho mecanístico citado descreveu que a KD pode levar à ativação de PPAR-α mediada por ácidos graxos, o que tem sido associado à inibição da glicólise e ao metabolismo de ácidos graxos em contextos regulatórios específicos.[6]
O tema do eixo intestino-cérebro está presente em sínteses onde se demonstrou que as dietas cetogênicas afetam a abundância e a diversidade do microbioma intestinal e de moléculas de origem microbiana envolvidas na homeostase do CNS e na neuroproteção.[1]
Na doença de Parkinson, um mecanismo de "bypass" para o complexo I foi adicionalmente proposto: as cetonas forneceriam um combustível alternativo para neurônios comprometidos, enquanto melhoram a função mitocondrial e aumentam a produção de ATP.[12]
No mesmo contexto, foi descrito que, no nível mitocondrial, os corpos cetônicos podem atenuar a cascata de apoptose intrínseca ao reduzir as ROS, inibir a abertura do poro de permeabilidade mitocondrial, reduzir a liberação de citocromo c e a subsequente ativação de caspases.[12]
Doença de Alzheimer e MCI
Em AD/MCI, a racionalização para intervenções cetogênicas inclui, entre outras coisas, o fato de que a patogênese da AD está associada ao comprometimento do metabolismo da glicose (juntamente com o acúmulo de Aβ e patologia tau), enquanto o metabolismo de cetonas no cérebro permanece normal na AD e pode potencialmente compensar a resistência cerebral à insulina e os déficits no metabolismo da glicose.[4, 13]
Evidência Clínica
Os dados clínicos mais detalhados no material fornecido provêm de um estudo cruzado randomizado em doença de Alzheimer clinicamente confirmada, no qual, em comparação com uma dieta habitual, os pacientes em KD aumentaram seus escores médios intrassujeito de ADCS-ADL em pontos () e QOL-AD em pontos (), enquanto o ACE-III aumentou de forma não significativa (; ).[4]
No mesmo estudo, alcançou-se cetose fisiológica sustentada, e o valor médio de HB em 12 semanas foi , o que é consistente com o conceito de que a eficácia (se presente) pode depender da obtenção de cetose.[4, 9]
No estudo, 26 pacientes were randomizados, dos quais 21 (81%) completaram a dieta cetogênica, e apenas uma desistência foi atribuída à dieta, o que apoia a viabilidade da intervenção na população selecionada e com suporte adequado.[4]
Em outro estudo de braço único de 3 meses em pacientes com AD leve/muito leve, a intervenção foi bem tolerada, não foram observados eventos adversos graves e, no grupo que alcançou cetose sustentada ou intermitente (n=10), os escores ADAS-Cog após 3 meses superaram significativamente os valores basais, enquanto após um mês de "washout", retornaram a níveis próximos aos basais.[14]
No MCI de etiologia de AD precoce, a MAD foi testada em um estudo controlado onde a alteração média no Escore Composto de Memória foi 1.37 pontos maior no grupo MAD do que no controle (IC 95% de −0.87 a 4.90), e o tamanho do efeito foi estimado como moderado (D de Cohen=0.57; IC 95% −0.67 a 1.33), com problemas concomitantes de adesão (apenas dois participantes atenderam aos critérios de adesão).[11]
Revisões clínicas no campo de AD/MCI destacam tanto sinais de melhora cognitiva em pequenos grupos (por exemplo, 6 semanas de KD em MCI e 12 semanas em um estudo de braço único em AD) quanto o fato de que a melhora não é uniforme, com alguns estudos não observando melhora cognitiva em indivíduos com AD leve e leve a moderada.[1, 9, 10]
Uma síntese enfatiza que a cetose, definida como cetonas no sangue, foi alcançada em dois estudos onde a melhora cognitiva foi observada após KD, e ambos os protocolos utilizaram MCT como agente cetogênico, sugerindo um papel prático para a seleção de variantes e suporte à cetogênese.[9]
Mecanismos Específicos da AD
Na literatura mecanística, a KD é descrita como um modelo de jejum que promove o uso de KBs como o combustível dominante para o CNS, formando a base da hipótese de "combustível alternativo" na AD.[6]
Nessa perspectiva, supõe-se que os KBs reduzam a produção glicolítica de ATP e aumentem a geração de ATP via oxidação mitocondrial, o que tem sido associado a alterações metabólicas benéficas (cetose, níveis séricos de lipídios mais elevados e menor glicemia) e proteção contra a perda neuronal por apoptose e necrose.[6]
Nos componentes inflamatórios e imunometabólicos, foi indicado que a KD pode inibir o NF-κB e que as cetonas podem inibir o inflamassoma NLRP3, limitando a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β e IL-18.[6]
Nos mecanismos epigenéticos, enfatizou-se a possibilidade de inibição de HDAC pela KD, que é um dos alvos potenciais para alterações de longo prazo na expressão gênica e plasticidade.[6]
Em relação à patologia de Aβ, dados citados de modelos animais indicam que em roedores tratados com KD, β-OHB exógeno e MCT, foi observada uma redução nos níveis cerebrais de Aβ, proteção contra a toxicidade de Aβ e melhora da função mitocondrial, e em um modelo transgênico de AD, uma redução de 25% nos depósitos solúveis de Aβ foi descrita após 40 dias de KD.[6]
Prática e Segurança em AD e MCI
Nos dados disponíveis, a obtenção de cetose e a adesão surgem como limitações críticas de implementação: em um estudo de braço único, cinco participantes não alcançaram cetose sustentada e desistiram, e esses indivíduos tendiam a apresentar demência mais avançada (CDR 2).[14]
No RCT com MAD em MCI, apesar de alguns participantes terem concluído o estudo, apenas dois participantes no braço MAD atenderam aos critérios de adesão, indicando que os protocolos cetogênicos podem exigir suporte e monitoramento intensivos para alcançar o efeito metabólico pretendido.[11]
Em termos de tolerabilidade no estudo de 3 meses, la intervenção foi bem tolerada e não foram relatados eventos adversos graves.[14]
Ao mesmo tempo, uma análise da qualidade nutricional durante a KD mostrou conformidade com as recomendações de RDA/AI para alguns micronutrientes (por exemplo, colina, vitaminas A, C e K) e não conformidade para outros (incluindo cálcio, folato, magnésio, potássio, tiamina, vitaminas D e E), bem como uma ingestão significativamente menor de fibras (P=0.025), o que justifica a necessidade de planejar a suplementação e a qualidade da dieta na pesquisa e na prática.[15]
As limitações das evidências são destacadas por revisões que indicam que os poucos estudos em humanos foram frequentemente designs antes-depois sem randomização e grupos de controle, e que são necessários grandes RCTs com observação de pacientes a longo prazo.[7, 8]
Doença de Parkinson
Em PD, as intervenções cetogênicas são descritas como uma potencial estratégia suplementar capaz de afetar muitos aspectos da patologia, embora os autores de revisões chamem a atenção para as limitações das evidências clínicas e a necessidade de uma interpretação cautelosa.[16]
Evidência Clínica
Em um RCT envolvendo 47 pacientes com PD, uma dieta de baixo teor de gordura e a KD foram comparadas, e os escores MDS-UPDRS em ambos os grupos diminuíram significativamente, com o grupo KD mostrando maior melhora nos sintomas não motores.[1]
Em um estudo clássico e não controlado de 28 dias, os pacientes com PD apresentaram uma redução média de 43% no escore UPDRS após a exposição à KD, o que representa um sinal precoce de potencial eficácia sintomática, mas também é onerado pelas limitações de um desenho sem grupo de controle.[17]
Em um estudo randomizado que visava avaliar a viabilidade da KD de curto prazo suplementada com MCT, 15 de 16 indivíduos concluíram o protocolo, a aceitabilidade foi classificada em média como 2.3/3, e a cetose (BHB >0.5 mM) foi alcançada em 94% dos participantes até a semana 3.[18]
No mesmo estudo, após ajuste para o TUG basal, nenhuma diferença significativa entre os grupos foi encontrada no dia 7 de hospitalização (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), e a falta de um efeito significativo entre os grupos na mobilidade no TUG ou UPDRS-3 (dia 7 ou semana 3) levou ao encerramento do estudo devido à "futilidade".[18]
Uma revisão integrando 6 estudos (total de 152 pacientes) indicou que a KD foi associada a um tamanho de efeito de pequeno a moderado na melhora da qualidade de vida, especialmente em domínios não motores (fadiga e qualidade do sono), no entanto, os resultados foram inconsistentes e os benefícios motores foram avaliados como marginais ou inconsistentes.[5]
A mesma revisão indica que a maioria dos estudos não mostrou mudanças significativas na bradicinesia, tremor ou rigidez, com exceção de um relato de melhora das funções motoras relacionadas à voz (VHI-10).[5]
Em um estudo de braço único de 12 semanas após intervenção com KD em pacientes com PD (27 inscritos; 16 concluíram), observou-se uma diminuição significativa no escore motor MDS-UPDRS III total () e melhorias significativas nos domínios não motores (MDS-UPDRS I ; NMSS ), incluindo constipação, sonolência diurna, ansiedade, depressão e transtorno comportamental do sono REM.[19]
No mesmo estudo, a função cognitiva (MMSE ; MoCA-B ) também melhorou, o que é consistente com a hipótese de que os domínios não motores podem ser particularmente sensíveis a intervenções metabólicas, embora o desenho de braço único limite a inferência causal.[19]
Os dados descritivos também incluem um estudo de caso de um paciente com PD (estágio I) que seguiu uma KD tradicional (70% de gordura, 25% de proteína, 5% de carboidratos) por 24 semanas, e os autores relataram melhorias nos biomarcadores (por exemplo, HbA1c, CRP, triglicerídeos, insulina em jejum), melhora do HDL e melhorias no domínio "estado mental e comportamento" da UPDRS e nos sintomas depressivos.[20]
Mecanismos Específicos da PD
Em modelos pré-clínicos, indicou-se que o HB pode proteger contra a morte de neurônios dopaminérgicos e aliviar os sintomas de PD em camundongos, o que fornece uma justificativa mecanística para estudos clínicos, mas não é uma prova de eficácia em humanos.[21]
Sob uma perspectiva neuroinflamatória, descreveu-se que o HB exibe fortes propriedades anti-inflamatórias, reduzindo citocinas pró-inflamatórias e a ativação microglial ao inibir vias como o NF-κB e o inflamassoma NLRP3, e a KD foi identificada como uma intervenção que pode reduzir a inflamação e o estresse oxidativo através da ação do HB.[5, 12]
Adicionalmente, um mecanismo de receptor foi indicado: acredita-se que o HB atenue a ativação microglial ao estimular o HCAR2, e que a ligação do HB ao HCAR2 em macrófagos e micróglia iniba a neuroinflamação mediada por NFκB, o que é considerado uma característica patológica crítica na PD.[12, 21]
Em um modelo de camundongo induzido por MPTP, a KD foi associada a uma diminuição de IL-1β, IL-6 e TNF-α, redução da ativação microglial na substância negra e melhora da transmissão dopaminérgica e das funções motoras, o que se alinha mecanisticamente com o interesse clínico nos domínios inflamatórios.[12]
Na dimensão bioenergética e redox, uma revisão sobre o HB enfatizou que o metabolismo do HB pode modificar as razões dos pares redox (NAD+/NADH e Q/QH2), o que potencialmente reduz a produção de ROS e aumenta a defesa antioxidante.[21]
Eixo Intestino-Cérebro na PD
Em um estudo de KD de 12 semanas em pacientes com PD, não foram observadas alterações significativas na diversidade ou da microbiota, mas, ao mesmo tempo, descreveu-se um aumento significativo de Enterococcus e Synergistota e uma diminuição de Alloprevotella após a intervenção.[19]
Os autores observaram que a mudança microbiológica ocorreu concomitantemente com a melhora clínica, o que foi interpretado como sugestivo de um papel do eixo intestino-cérebro envolvendo vias anti-inflamatórias e regulação dopaminérgica.[19]
Prática e Limitações na PD
As revisões enfatizaram que os estudos de KD na PD são frequentemente limitados por populações pequenas e curtas durações de intervenção, o que reduz o poder estatístico e dificulta a avaliação dos efeitos a longo prazo.[16]
Ao mesmo tempo, dados sintéticos indicando inconsistência de resultados entre os estudos e benefícios motores marginais/inconsistentes reforçam a importância da seleção de desfechos (não motores vs. motores) e da qualidade do desenho do estudo (randomização, controle, tempo de observação) em ensaios futuros.[5]
ALS
Em relação à ALS, as sínteses citadas indicam que a KD tem sido descrita como potencialmente benéfica em várias doenças neurodegenerativas, incluindo a ALS; no entanto, a limitada disponibilidade de evidências clínicas em doenças neurodegenerativas como um grupo é enfatizada simultaneamente.[1, 3]
Nessa situação, uma conclusão metodológica fundamental é a recomendação de ensaios controlados grandes, de longo prazo, randomizados e duplo-cegos que possam determinar se a KD afeta o desenvolvimento, progressão e sintomas em doenças neurodegenerativas, o que também se aplica à ALS.[3]
MS
Evidência Clínica
No material fornecido, os autores apontam explicitamente para a falta de estudos em humanos sobre o uso de cetonas/KD em distúrbios neurodegenerativos e a ausência de dados em humanos sobre a KD na MS, caracterizando assim as premissas para o uso de KD na MS como amplamente teóricas.[22]
A mesma fonte observa que, apesar do domínio das terapias imunológicas na MS, atualmente não há terapia definitiva para as formas progressivas (progressiva primária e secundária progressiva), o que fornece um contexto clínico no qual se buscam estratégias de suporte para o componente neurodegenerativo.[22]
Mecanismos Específicos da MS
No modelo fisiopatológico proposto, a disfunção mitocondrial pode levar à redução da disponibilidade de ATP, o que é consistente com hipóteses sobre a base energética do dano axonal.[22]
De acordo com dados in vitro e em animais, acredita-se que a KD aumente a produção de ATP, promova a biogênese mitocondrial, contorne etapas bioenergéticas disfuncionais, aumente os níveis de antioxidantes e reduza o dano oxidativo.[22]
Nos componentes inflamatórios, indicou-se que o efeito anti-inflamatório da KD pode ser parcialmente explicado pela inibição do inflamassoma NLRP3 pelo HB, de forma independente de mecanismos induzidos pelo jejum (como AMPK, autofagia ou inibição da glicólise).[22]
Consequentemente, propôs-se que, uma vez que o aumento de ATP e a melhora da função mitocondrial se correlacionam com a sobrevida axonal, a KD pode oferecer um benefício terapêutico para o componente neurodegenerativo da MS, com a ressalva da falta de evidências clínicas em humanos.[22]
Segurança
A partir dos dados clínicos disponíveis em AD, as intervenções cetogênicas parecem ser bem toleradas a curto prazo: em um estudo de 3 meses, não foram observados eventos adversos graves.[14]
Em um RCT crossover em AD, observou-se que, de 26 pacientes randomizados, 21 (81%) concluíram a dieta cetogênica, e apenas uma desistência foi atribuída à KD, o que apoia a tese de aceitabilidade no contexto de um estudo clínico.[4]
Em PD, a KD de curto prazo com MCT foi viável em >90% dos participantes e esteve associada à disposição para continuar (aceitabilidade de 2.3/3), embora tenha carecido de um efeito significativo sobre a mobilidade no TUG/UPDRS-3 naquele protocolo específico.[18]
Em relação à segurança nutricional, um ponto significativo é o risco de deficiências de micronutrientes e diminuição da ingestão de fibras durante a KD, conforme demonstrado em uma análise de qualidade da dieta (não conformidade com as recomendações para cálcio, magnésio, potássio, vitaminas D e E, entre outras, e ingestão significativamente menor de fibras).[15]
Limitações das Evidências
Revisões que abrangem doenças neurodegenerativas indicam que os dados clínicos ainda são limitados e heterogêneos, e parte do potencial valor terapêutico pode se referir a estágios mais precoces da doença e a pacientes com perfis metabólicos ou genéticos mais favoráveis.[2]
Ao mesmo tempo, observa-se que as evidências clínicas são escassas, e a maioria dos estudos existentes apresenta tamanho amostral reduzido, frequentemente não controlado, e limita-se aos efeitos de curto prazo da KD.[3]
Na área de AD/MCI, enfatiza-se que os poucos estudos em humanos frequentemente apresentam um desenho antes-depois sem grupo de controle e sem randomização, o que limita a inferência causal.[7]
Para PD, as limitações incluem populações pequenas e curtas durações de intervenção, o que dificulta a avaliação dos efeitos a longo prazo e gera inconsistência nos resultados entre os estudos, particularmente em relação aos desfechos motores.[5, 16]
Para MS, as premissas são diretamente referidas como teóricas, visto que há falta de dados de estudos em humanos, tornando impossível formular recomendações clínicas sobre a eficácia.[22]
Direções de Pesquisa
Sínteses referentes a doenças neurodegenerativas recomendam de forma inequívoca grandes estudos controlados, randomizados, duplo-cegos, prospectivos e de longo prazo para determinar se a KD pode mitigar ou tratar o desenvolvimento, a progressão e os sintomas de doenças neurodegenerativas.[3]
Na área de AD/MCI, enfatiza-se a necessidade de grandes RCTs com observação de longo prazo, decorrente das limitações de desenhos anteriores e de inconsistências nos desfechos cognitivos.[8, 9]
Para a PD, as direções de pesquisa incluem esclarecer se as intervenções cetogênicas afetam principalmente domínios não motores (fadiga, sono, sintomas autonômicos e cognição) e qual é o seu impacto na qualidade de vida em comparação com outros padrões alimentares, o que é consistente com os achados de revisões de efeitos pequenos a moderados na QoL e efeitos motores marginais.[5]
Em estudos mecanísticos, uma direção racional é a integração de eixos: bioenergética mitocondrial (ATP/ROS), neuroinflamação (NF-κB, NLRP3, IL-1β), sinalização (HCAR2) e potenciais mediadores da microbiota, uma vez que esses elementos são repetidamente indicados como alvos da KD/cetonas.[1, 21]
Conclusões Práticas para Clínicos
As intervenções cetogênicas só podem ser consideradas como um potencial tratamento adjuvante, uma vez que as revisões enfatizam uma base clínica limitada e heterogênea e a necessidade de grandes RCTs antes que se possam tirar conclusões sobre o seu impacto na progressão de doenças neurodegenerativas.[2, 3]
Na AD, a hipótese clinicamente mais justificada, com base nos dados disponíveis, é a possibilidade de melhora a curto prazo no funcionamento diário e na qualidade de vida com a manutenção da cetose, embora a melhora nos testes cognitivos globais possa ser modesta ou inconsistente.[4, 9]
No MCI e na AD, a implementação prática deve considerar que a adesão e a obtenção de cetose são barreiras comuns (porcentagem de indivíduos que não atingiram a cetose e de desistências em um estudo de braço único, e apenas dois que cumpriram os critérios de adesão no braço MAD), implicando a necessidade de monitoramento (por exemplo, medições de BHB) e suporte dietético.[9, 11, 14]
Na PD, os pacientes devem ser informados de forma realista que, embora alguns estudos sugiram melhora nos domínios não motores e na qualidade de vida, os desfechos motores nas revisões são frequentemente marginais ou inconsistentes, e um estudo de viabilidade randomizado não encontrou efeito significativo no TUG/UPDRS-3 e foi interrompido por "futilidade".[5, 18]
Para cada uma das patologias discutidas, o planejamento da KD deve incluir uma avaliação da qualidade nutricional e do risco de deficiências (por exemplo, cálcio, magnésio, potássio, vitaminas D e E, e fibras), uma vez que tais desvios foram demonstrados na análise da ingestão de micronutrientes na KD.[15]
Na MS, devido à falta de dados clínicos em humanos, a KD não pode ser recomendada como uma intervenção com eficácia confirmada, e todas as decisões devem considerar que as premissas são descritas como teóricas.[22]
A tabela abaixo sintetiza em quais áreas surgem os sinais clínicos mais fortes nos dados fornecidos e quais são as principais limitações.
| Doença | Melhor Sinal Clínico Disponível | Principais Limitações das Evidências |
|---|---|---|
| AD | Melhora no ADCS-ADL e QOL-AD após 12 semanas de KD em um RCT crossover, sem melhora significativa no ACE-III.[4] | Amostras pequenas e heterogeneidade; desenhos não randomizados frequentes em outros estudos; necessidade de grandes RCTs.[7, 8] |
| MCI | MAD: efeito moderado (Cohen’s D=0.57), mas sem significância clara e com baixa adesão.[11] | Obtenção de cetose e adesão como barreiras; ambiguidade dos resultados cognitivos entre os estudos.[9, 11] |
| PD | Maior melhora nos sintomas não motores vs. dieta com baixo teor de gordura em um RCT (n=47) e um efeito de pequeno a moderado na QoL em uma revisão (152 pacientes), com resultados inconsistentes.[1, 5] | Frequentemente amostras pequenas e intervenções curtas; benefícios motores marginais/inconsistentes; RCT de viabilidade sem efeito no TUG/UPDRS-3.[5, 16, 18] |
| ALS | Benefício potencial indicado em sínteses, mas sem base clínica suficiente nos dados fornecidos.[1, 3] | Necessidade de grandes RCTs de longo prazo para avaliar o impacto na progressão e nos sintomas.[3] |
| SM | Falta de dados de estudos em humanos para KD na MS.[22] | Premissas teóricas; conclusões baseadas em mecanismos e estudos pré-clínicos.[22] |
Resumo
Os dados coletados indicam que as intervenções cetogênicas na neurodegeneração possuem uma forte fundamentação mecanicista, abrangendo a bioenergética mitocondrial, o estresse oxidativo, a neuroinflamação (NF-κB, NLRP3, IL-1β), a sinalização de BHB (incluindo HCAR2), a epigenética (HDAC) e potenciais mediadores intestinais.[1, 6, 21]
Clinicamente, os sinais mais fortes e mais quantificáveis no material fornecido relacionam-se a melhorias de curto prazo na funcionalidade e na qualidade de vida na AD em RCTs crossover, e a melhorias em domínios não motores/qualidade de vida em alguns estudos de PD, juntamente com inconsistências nos desfechos motores e limitações metodológicas.[1, 4, 5]
Novos avanços neste campo exigem principalmente estudos randomizados de grande porte e de longo prazo, com critérios claros de cetose e padronização de protocolos, visto que os dados atuais são escassos, heterogêneos e, frequentemente, de curto prazo e não controlados.[3]
