Ketogena dijeta i neurodegenerativne bolesti
Izvršni sažetak
Ketogena dijeta (KD) i ketogene intervencije (npr. prehrana nadopunjena s MCT, modificirani KD protokoli i strategije usmjerene na povećanje β-hydroxybutyrate HB) opisane su u literaturi kao potencijalno korisne kod nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest (PD) i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), no baza kliničkih dokaza još uvijek je ograničena.[1–3]
Najdosljedniji klinički signal kod AD odnosi se na poboljšanja u svakodnevnom funkcioniranju i kvaliteti života nakon 12 tjedana modificirane KD u randomiziranoj križnoj studiji (ADCS-ADL ; ; QOL-AD ; ), bez statistički značajnog poboljšanja u ACE-III.[4]
Kod PD-a, klinički podaci ukazuju na to da ketogene intervencije mogu donijeti veće koristi u nemotoričkim domenama i kvaliteti života nego u čvrstim motoričkim ishodima: u RCT-u sa 47 pacijenata (KD naspram prehrane s niskim udjelom masti), obje su skupine poboljšale MDS-UPDRS rezultate, no KD je bila povezana s većim poboljšanjem nemotoričkih simptoma, a pregled koji obuhvaća ukupno 152 pacijenta u 6 studija ukazuje na mali do umjereni učinak na kvalitetu života, osobito u nemotoričkim područjima (umor, san), uz nedosljedne rezultate i marginalne/nedosljedne motoričke koristi.[1, 5]
Mehanistički, KD/ketonska tijela (KBs) povezani su s metaboličkim pomakom prema oksidaciji masnih kiselina i proizvodnji ketona, poboljšanom funkcijom mitohondrija, smanjenim oksidativnim stresom (npr. smanjenjem ROS-a generiranog kompleksom I), aktivacijom antioksidativnih puteva (Nrf2), inhibicijom neuroinflamatornih osi (NF-κB, NLRP3, IL-1β) te signalnim i epigenetskim fenomenima (npr. inhibicija HDAC-a), kao i modifikacijama osi crijevo-mozak putem učinaka na mikrobiom.[1, 6]
Najveća ograničenja trenutačnih dokaza su male veličine uzoraka, kratko trajanje intervencija, čest nedostatak randomizacije i kontrolnih skupina te heterogenost protokola i kriterija ketoze, što rezultira snažnom potrebom za velikim, dugoročnim, prospektivnim, randomiziranim, slijepim studijama.[3, 7, 8]
Uvod
Ketogena dijeta opisuje se kao \"biokemijski model gladovanja\" koji potiče iskorištavanje ketonskih tijela kao dominantnog goriva umjesto glukoze za središnji živčani sustav.[6]
U kliničkoj praksi i istraživanjima neurodegeneracije susreće se nekoliko pristupa koji dijele cilj postizanja ketoze, shvaćene kao koncentracija ketona u krvi od oko .[9]
Varijante korištene u navedenim studijama uključuju modificiranu ketogenu dijetu (npr. u 12-tjednoj randomiziranoj križnoj studiji kod AD-a) i strategije temeljene na MCT-u kao ketogenom agensu, budući da je pregled dviju studija s kognitivnim poboljšanjem kod AD-a istaknuo da su oba protokola koristila MCT.[9, 10]
U kliničkoj literaturi o ranom kognitivnom oštećenju, Modificirana Atkinsova dijeta (MAD) također se pojavljuje kao ketogena intervencija testirana u 12-tjednom RCT-u kod osoba s MCI-jem rane AD etiologije.[11]
U kontekstu \"egzogenih ketona\", vrijedno je naglasiti da se u pretkliničkim modelima egzogeni β-OHB (egzogeni HB) spominje kao jedna od intervencija uz KD i MCT, iako su takvi podaci pretklinički i ne određuju kliničku učinkovitost kod ljudi.[6]
Neuroprotektivni mehanizmi
Iz bioenergetske perspektive, KD uzrokuje metabolički pomak prema proizvodnji ketona i oksidaciji masnih kiselina, što je u navedenoj sintezi povezano s poboljšanom funkcijom mitohondrija, protuupalnim kapacitetom, endogenim antioksidativnim učinkom, antiapoptotičkim djelovanjem i poboljšanom opskrbom mozga energijom.[1]
Na razini mitohondrija opisano je da HB i acetoacetate smanjuju proizvodnju ROS-a kompleksom I respiratornog lanca, a acetoacetate povećava preživljavanje staničnih linija hipokampusa smanjenjem ROS-a, što predstavlja jedno od mehanističkih opravdanja za neuroprotekciju.[1]
Iz perspektive antioksidativnog odgovora, KD je povezana s aktivacijom Nrf2 puta i ublažavanjem oksidativnog stresa.[1]
U području neuroinflamacije, navedeni radovi naglašavaju da povećanje HB-a uzrokovano KD-om može inhibirati upalu blokiranjem ekspresije IL-1β i utjecajem na NLRP3 inflamasom, koji kontrolira aktivaciju i oslobađanje caspase-1.[1]
Duž iste mehanističke osi, također je ukazano na izravan učinak KD-a i HB-a na mikrogliju povezanu s neuroinflamacijom, pri čemu se mikroglija polarizira prema fenotipovima sličnim M2, podržavajući regeneraciju i neuroprotekciju.[1]
Dodatno, drugo mehanističko stajalište ukazuje na to da KD inhibira upalne procese inhibicijom aktivacije NF-κB.[6]
Iz perspektive urođenog imunosnog odgovora, također je naglašeno da ketoni mogu inhibirati NLRP3 senzor, koji kontrolira aktivaciju caspase-1 i oslobađanje proupalnih citokina (IL-1β, IL-18) ograničavanjem odljeva iz stanica.[6]
U dimenziji signalizacije i epigenetike, ukazano je da je jedan od mehanizama KD-a inhibicija histonskih deacetilaza (HDACs), koje sudjeluju u modifikaciji strukture kromatina i dostupnosti genetskih informacija.[6]
Istovremeno, navedeni mehanistički rad opisuje da KD može dovesti do aktivacije PPAR-α posredovane masnim kiselinama, što je povezano s inhibicijom glikolize i metabolizma masnih kiselina u specifičnim regulatornim kontekstima.[6]
Tema osi crijevo-mozak prisutna je u sintezama u kojima je pokazano da ketogene dijete utječu na zastupljenost i raznolikost crijevnog mikrobioma te molekula mikrobnog podrijetla uključenih u homeostazu CNS-a i neuroprotekciju.[1]
Kod Parkinsonove bolesti dodatno je predložen mehanizam \"premošćivanja\" (bypass) za kompleks I: navodi se da ketoni osiguravaju alternativno gorivo ugroženim neuronima, dok istovremeno poboljšavaju funkciju mitohondrija i povećavaju proizvodnju ATP-a.[12]
U istom kontekstu opisano je da na razini mitohondrija ketonska tijela mogu ublažiti intrinzičnu kaskadu apoptoze smanjenjem ROS-a, inhibicijom otvaranja pora mitohondrijske propusnosti, smanjenjem oslobađanja cytochrome c i naknadnom aktivacijom caspase.[12]
Alzheimerova bolest i MCI
Kod AD/MCI-ja, racionalizacija ketogenih intervencija uključuje, između ostalog, činjenicu da je patogeneza AD-a povezana s oštećenim metabolizmom glukoze (uz nakupljanje Aβ i tau patologiju), dok metabolizam ketona u mozgu ostaje normalan kod AD-a i može potencijalno kompenzirati cerebralnu inzulinsku rezistenciju i deficite metabolizma glukoze.[4, 13]
Klinički dokazi
Najdetaljniji klinički podaci u dostavljenom materijalu potječu iz randomizirane križne studije kod klinički potvrđene Alzheimerove bolesti, u kojoj su, u usporedbi s uobičajenom prehranom, pacijenti na KD-u povećali svoje prosječne ADCS-ADL rezultate unutar osobe za bodova () i QOL-AD za bodova (), dok je ACE-III nesignifikantno porastao (; ).[4]
U istoj je studiji postignuta kontinuirana fiziološka ketoza, a 12-tjedna prosječna vrijednost HB-a iznosila je , što je u skladu s konceptom da učinkovitost (ako postoji) može ovisiti o postizanju ketoze.[4, 9]
U studiji je randomizirano 26 pacijenata, od kojih je 21 (81%) završio ketogenu dijetu, a samo jedno odustajanje pripisano je prehrani, što podupire izvedivost intervencije u odabranoj populaciji i uz odgovarajuću podršku.[4]
U drugoj 3-mjesečnoj jednoskupinskoj (single-arm) studiji na pacijentima s blagim/vrlo blagim AD-om, intervencija se dobro podnosila, nisu uočeni ozbiljni štetni događaji, a u skupini koja je postigla kontinuiranu ili povremenu ketozu (n=10), rezultati ADAS-Cog nakon 3 mjeseca značajno su premašili početne vrijednosti, dok su se nakon jednomjesečnog ispiranja (\"washout\") vratili na razine blizu početnih.[14]
Kod MCI-ja rane AD etiologije, MAD je testiran u kontroliranoj studiji u kojoj je prosječna promjena u Memory Composite Score bila za 1.37 bodova veća u MAD skupini nego u kontrolnoj (95% CI od −0.87 do 4.90), a veličina učinka procijenjena je kao umjerena (Cohen’s D=0.57; 95% CI −0.67 do 1.33), uz prateće probleme s pridržavanjem (samo dva sudionika ispunila su kriterije pridržavanja).[11]
Klinički pregledi u području AD/MCI-ja ističu i signale kognitivnog poboljšanja u malim skupinama (npr. 6 tjedana KD-a kod MCI-ja i 12 tjedana u jednoskupinskoj AD studiji) i činjenicu da poboljšanje nije ujednačeno, pri čemu u nekim studijama nije uočeno kognitivno poboljšanje kod osoba s blagim i blagim do umjerenim AD-om.[1, 9, 10]
Jedna sinteza naglašava da je ketoza, definirana kao ketona u krvi, postignuta u dvjema studijama u kojima je uočeno kognitivno poboljšanje nakon KD-a, a oba su ova protokola koristila MCT kao ketogeni agens, što sugerira praktičnu ulogu odabira varijante i podrške ketogenezi.[9]
Mehanizmi specifični za AD
U mehanističkoj literaturi, KD se opisuje kao model gladovanja koji potiče korištenje KBs-a kao dominantnog goriva za CNS, čineći osnovu hipoteze o \"alternativnom gorivu\" kod AD-a.[6]
Prema tom stajalištu, smatra se da KBs smanjuju glikolitičku proizvodnju ATP-a i povećavaju stvaranje ATP-a putem mitohondrijske oksidacije, što je povezano s korisnim metaboličkim promjenama (ketoza, više razine lipida u serumu i niža glikemija) te zaštitom od gubitka neurona putem apoptoze i nekroze.[6]
U upalnim i imunometaboličkim komponentama, ukazano je da KD može inhibirati NF-κB te da ketoni mogu inhibirati NLRP3 inflamasom, ograničavajući oslobađanje proupalnih citokina kao što su IL-1β i IL-18.[6]
U epigenetskim mehanizmima naglašena je mogućnost inhibicije HDAC-a pomoću KD-a, što je jedna od potencijalnih meta za dugoročne promjene u ekspresiji gena i plastičnosti.[6]
Što se tiče Aβ patologije, podaci navedeni iz životinjskih modela ukazuju na to da je kod glodavaca tretiranih s KD, egzogenim β-OHB i MCT-om uočeno smanjenje razina Aβ u mozgu, zaštita od toksičnosti Aβ te poboljšana mitohondrijska funkcija, a u transgenom AD modelu opisano je smanjenje topljivih naslaga Aβ za 25% nakon 40 dana KD-a.[6]
Praksa i sigurnost kod AD-a i MCI-ja
U dostupnim podacima, postizanje ketoze i pridržavanje pojavljuju se kao kritična ograničenja provedbe: u jednoskupinskoj studiji, pet sudionika nije postiglo kontinuiranu ketozu te su se povukli, a te su osobe imale tendenciju naprednije demencije (CDR 2).[14]
U RCT-u s MAD-om kod MCI-ja, unatoč tome što su neki sudionici završili studiju, samo dva sudionika u skupini s MAD-om ispunila su kriterije pridržavanja, što ukazuje na to da ketogeni protokoli mogu zahtijevati intenzivnu podršku i praćenje kako bi se postigao željeni metabolički učinak.[11]
U pogledu podnošljivosti u 3-mjesečnoj studiji, intervencija se dobro podnosila i nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji.[14]
Istovremeno, analiza nutritivne kvalitete tijekom KD-a pokazala je usklađenost s RDA/AI preporukama za neke mikronutrijente (npr. kolin, vitamine A, C i K) i neusklađenost za druge (uključujući kalcij, folat, magnezij, kalij, tiamin, vitamine D i E), kao i značajno niži unos vlakana (P=0.025), što opravdava potrebu za planiranjem suplementacije i kvalitete prehrane u istraživanjima i praksi.[15]
Ograničenja dokaza istaknuta su u preglednim radovima koji ukazuju na to da je nekoliko studija na ljudima često imalo dizajn prije-poslije (pre-post) bez randomizacije i kontrolnih skupina te da su potrebni veliki RCT-ovi s dugoročnim praćenjem pacijenata.[7, 8]
Parkinsonova bolest
Kod PD-a, ketogene intervencije opisane su kao potencijalna dopunska strategija sposobna utjecati na mnoge aspekte patologije, iako autori preglednih radova skreću pozornost na ograničenja kliničkih dokaza i potrebu za opreznim tumačenjem.[16]
Klinički dokazi
U RCT-u koji je uključivao 47 pacijenata s PD-om, uspoređivane su prehrana s niskim udjelom masti i KD, a rezultati MDS-UPDRS-a u obje su se skupine značajno smanjili, pri čemu je KD skupina pokazala veće poboljšanje nemotoričkih simptoma.[1]
U klasičnoj, nekontroliranoj 28-dnevnoj studiji, pacijenti s PD-om iskusili su prosječno smanjenje UPDRS rezultata za 43% nakon izloženosti KD-u, što predstavlja rani signal potencijalne simptomatske učinkovitosti, no također je opterećeno ograničenjima dizajna bez kontrolne skupine.[17]
U randomiziranoj studiji usmjerenoj na izvedivost kratkotrajne KD nadopunjene s MCT-om, 15 od 16 osoba završilo je protokol, prihvatljivost je u prosjeku ocijenjena s 2.3/3, a ketoza (BHB >0.5 mM) postignuta je kod 94% sudionika do tjedna 3.[18]
U istoj studiji, nakon prilagodbe za početni TUG, nije pronađena značajna razlika između skupina 7. dana hospitalizacije (KD 8.4 s, SD 9.1 s; ), a nedostatak značajnog učinka između skupina na mobilnost u TUG-u ili UPDRS-3 (7. dan ili tjedan 3) doveo je do prekida studije zbog \"uzaludnosti\" (futility).[18]
Pregled koji integrira 6 studija (ukupno 152 pacijenta) ukazao je da je KD bila povezana s malom do umjerenom veličinom učinka u poboljšanju kvalitete života, osobito u nemotoričkim domenama (umor i kvaliteta sna), međutim, rezultati su bili nedosljedni, a motoričke koristi procijenjene su kao marginalne ili nedosljedne.[5]
Isti pregled ukazuje na to da većina studija nije pokazala značajne promjene u bradikineziji, tremoru ili rigidnosti, s izuzetkom jednog izvješća o poboljšanju motoričkih funkcija povezanih s glasom (VHI-10).[5]
U jednoskupinskoj 12-tjednoj studiji nakon KD intervencije kod pacijenata s PD-om (27 uključenih; 16 završilo), uočeno je značajno smanjenje ukupnog MDS-UPDRS III motoričkog rezultata () i značajna poboljšanja u nemotoričkim domenama (MDS-UPDRS I ; NMSS ), uključujući opstipaciju, dnevnu pospanost, anksioznost, depresiju i poremećaj ponašanja u REM fazi sna.[19]
U istoj studiji kognitivna funkcija (MMSE ; MoCA-B ) također se poboljšala, što je u skladu s hipotezom da nemotoričke domene mogu biti posebno osjetljive na metaboličke intervencije, iako jednoskupinski dizajn ograničava uzročno zaključivanje.[19]
Deskriptivni podaci također uključuju prikaz slučaja pacijenta s PD-om (stadij I) koji je slijedio tradicionalnu KD (70% masti, 25% proteina, 5% ugljikohidrata) tijekom 24 tjedna, a autori su izvijestili o poboljšanjima u biomarkerima (npr. HbA1c, CRP, trigliceridi, inzulin natašte), poboljšanom HDL-u te poboljšanjima u domeni \"mentalnog statusa i ponašanja\" (mentation and behavior) UPDRS-a i u depresivnim simptomima.[20]
Mehanizmi specifični za PD
U pretkliničkim modelima ukazano je da HB može zaštititi od smrti dopaminergičkih neurona i ublažati simptome PD-a kod miševa, što pruža mehanističko opravdanje za kliničke studije, ali nije dokaz učinkovitosti kod ljudi.[21]
Iz neuroinflamatorne perspektive, opisano je da HB pokazuje snažna protuupalna svojstva, smanjujući proupalne citokine i aktivaciju mikroglije inhibicijom puteva kao što su NF-κB i NLRP3 inflamasom, a KD je identificirana kao intervencija koja može smanjiti upalu i oksidativni stres djelovanjem HB-a.[5, 12]
Dodatno je ukazano na receptorski mehanizam: smatra se da HB ublažava aktivaciju mikroglije stimulacijom HCAR2, a vjeruje se da vezanje HB-a na HCAR2 na makrofagima i mikrogliji inhibira neuroinflamaciju posredovanu s NFκB, što se smatra ključnim patološkim obilježjem kod PD-a.[12, 21]
U MPTP-induciranom mišjem modelu, KD je povezana sa smanjenjem IL-1β, IL-6 i TNF-α, smanjenom aktivacijom mikroglije u substantia nigra te poboljšanim dopaminergičkim prijenosom i motoričkim funkcijama, što se mehanistički usklađuje s kliničkim interesom za upalne domene.[12]
U bioenergetskoj i redoks dimenziji, pregled o HB-u naglasio je da metabolizam HB-a može modificirati omjere redoks parova (NAD+/NADH i Q/QH2), što potencijalno smanjuje proizvodnju ROS-a i pojačava antioksidativnu obranu.[21]
Os crijevo-mozak kod PD-a
U 12-tjednoj KD studiji kod pacijenata s PD-om nisu uočene značajne promjene u raznolikosti ili mikrobiote, no istovremeno je opisano značajno povećanje Enterococcus i Synergistota te smanjenje Alloprevotella nakon intervencije.[19]
Autori su primijetili da se mikrobiološki pomak dogodio istovremeno s kliničkim poboljšanjem, što je protumačeno kao sugestija uloge osi crijevo-mozak koja uključuje protuupalne puteve i dopaminergičku regulaciju.[19]
Praksa i ograničenja kod PD-a
Pregledni radovi naglašavaju da su studije KD-a kod PD-a često ograničene malim populacijama i kratkim trajanjem intervencija, što smanjuje statističku snagu i otežava procjenu dugoročnih učinaka.[16]
Istovremeno, sintetički podaci koji ukazuju na nedosljednost rezultata među studijama i marginalne/nedosljedne motoričke koristi naglašavaju važnost odabira krajnjih točaka (nemotoričkih naspram motoričkih) i kvalitete dizajna studije (randomizacija, kontrola, duljina promatranja) u budućim ispitivanjima.[5]
ALS
Što se tiče ALS-a, navedene sinteze ukazuju na to da je KD opisana kao potencijalno korisna kod nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući ALS, međutim, istovremeno se naglašava ograničena dostupnost kliničkih dokaza za neurodegenerativne bolesti kao skupinu.[1, 3]
U toj situaciji, ključni metodološki zaključak je preporuka za velika, dugoročna, randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana ispitivanja koja bi mogla utvrditi utječe li KD na razvoj, progresiju i simptome kod neurodegenerativnih bolesti, što se također odnosi i na ALS.[3]
MS
Klinički dokazi
U dostavljenom materijalu autori izričito ukazuju na nedostatak studija na ljudima o primjeni ketona/KD-a kod neurodegenerativnih poremećaja i na nepostojanje podataka o ljudima za KD kod MS-a, čime karakteriziraju premise za primjenu KD-a kod MS-a kao uglavnom teoretske.[22]
Isti izvor navodi da unatoč dominaciji imunoloških terapija kod MS-a, trenutno ne postoji definitivna terapija za progresivne oblike (primarno i sekundarno progresivni), što pruža klinički kontekst u kojem se traže potporne strategije za neurodegenerativnu komponentu.[22]
Mehanizmi specifični za MS
U predloženom patofiziološkom modelu, mitohondrijska disfunkcija može dovesti do smanjene dostupnosti ATP-a, što je u skladu s hipotezama o energetskoj osnovi oštećenja aksona.[22]
Prema podacima in vitro i podacima na životinjama, vjeruje se da KD povećava proizvodnju ATP-a, potiče mitohondrijsku biogenezu, premošćuje disfunkcionalne bioenergetske korake, povećava razine antioksidansa i smanjuje oksidativno oštećenje.[22]
U upalnim komponentama ukazano je da se protuupalni učinak KD-a može djelomično objasniti inhibicijom NLRP3 inflamasoma od strane HB-a, na način neovisan o mehanizmima induciranim gladovanjem (kao što su inhibicija AMPK, autofagije ili glikolize).[22]
Slijedom toga, predloženo je da, budući da su povećani ATP i poboljšana funkcija mitohondrija u korelaciji s preživljavanjem aksona, KD može ponuditi terapijsku korist za neurodegenerativnu komponentu MS-a, uz ogradu o nedostatku kliničkih dokaza na ljudima.[22]
Sigurnost
Iz dostupnih kliničkih podataka o AD-u, čini se da se ketogene intervencije dobro podnose u kratkom roku: u 3-mjesečnoj studiji nisu uočeni ozbiljni štetni događaji.[14]
U križnom RCT-u kod AD-a, zabilježeno je da je od 26 randomiziranih pacijenata, 21 (81%) završio ketogenu dijetu, a samo jedno povlačenje pripisano je KD-u, što podupire tezu o prihvatljivosti u okruženju kliničke studije.[4]
Kod PD-a, kratkotrajna KD s MCT-om bila je izvediva kod >90% sudionika i bila je povezana sa spremnošću na nastavak (prihvatljivost 2.3/3), dok je u tom specifičnom protokolu nedostajao značajan učinak na mobilnost u TUG/UPDRS-3.[18]
U pogledu nutritivne sigurnosti, značajna stavka je rizik od nedostatka mikronutrijenata i smanjenog unosa vlakana tijekom KD-a, što je pokazano u analizi kvalitete prehrane (neusklađenost s preporukama za kalcij, magnezij, kalij, vitamine D i E, između ostalog, te značajno niži unos vlakana).[15]
Ograničenja dokaza
Pregledni radovi koji obuhvaćaju neurodegenerativne bolesti ukazuju na to da su klinički podaci još uvijek ograničeni i heterogeni, a dio potencijalne terapijske vrijednosti može se odnositi na ranije stadije bolesti i pacijente s povoljnijim metaboličkim ili genetskim profilima.[2]
Istovremeno se napominje da su klinički dokazi oskudni, a većina postojećih studija malobrojna je, često nekontrolirana i ograničena na kratkoročne učinke KD-a.[3]
U području AD/MCI-ja naglašava se da ono malo studija na ljudima često ima dizajn prije-poslije (before-and-after) bez kontrolne skupine i bez randomizacije, što ograničava uzročno zaključivanje.[7]
Za PD, ograničenja uključuju male populacije i kratko trajanje intervencije, što otežava procjenu dugoročnih učinaka i dovodi do nedosljednosti u rezultatima među studijama, posebice u pogledu motoričkih ishoda.[5, 16]
Za MS se premise izravno nazivaju teoretskima, budući da nedostaju podaci iz studija na ljudima, što onemogućuje formuliranje kliničkih preporuka o učinkovitosti.[22]
Smjerovi istraživanja
Sinteze koje se odnose na neurodegenerativne bolesti nedvosmisleno preporučuju velike, dugotrajne, prospektivne, randomizirane, dvostruko slijepe kontrolirane studije kako bi se utvrdilo može li KD ublažiti ili liječiti razvoj, progresiju i simptome neurodegenerativnih bolesti.[3]
U području AD/MCI naglašava se potreba za velikim RCTs s dugotrajnim praćenjem, što proizlazi iz ograničenja prethodnih dizajna i nedosljednosti u kognitivnim ishodima.[8, 9]
Za PD, smjerovi istraživanja uključuju razjašnjavanje utječu li ketogene intervencije prvenstveno na nemotorne domene (umor, spavanje, autonomne simptome i kogniciju) i kakav je njihov utjecaj na kvalitetu života u usporedbi s drugim prehrambenim obrascima, što je u skladu s nalazima preglednih radova o malim do umjerenim učincima na QoL i marginalnim motornim učincima.[5]
U mehanističkim studijama, racionalan smjer je integracija osi: mitohondrijske bioenergetike (ATP/ROS), neuroinflamacije (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizacije (HCAR2) i potencijalnih medijatora mikrobiote, budući da se ti elementi opetovano navode kao ciljevi za KD/ketone.[1, 21]
Praktični zaključci za kliničare
Ketogene intervencije mogu se smatrati samo potencijalnom pomoćnom terapijom, budući da pregledni radovi naglašavaju ograničenu i heterogenu kliničku osnovu te potrebu za velikim RCT-ovima prije nego što se mogu donijeti zaključci o njihovom utjecaju na progresiju neurodegenerativnih bolesti.[2, 3]
Kod AD-a, klinički najopravdanija hipoteza, na temelju dostupnih podataka, jest mogućnost kratkoročnog poboljšanja svakodnevnog funkcioniranja i kvalitete života uz održanu ketozu, iako poboljšanje na globalnim kognitivnim testovima može biti skromno ili nekonzistentno.[4, 9]
Kod MCI-ja i AD-a, praktična primjena trebala bi uzeti u obzir da su suradljivost i postizanje ketoze česte prepreke (postotak onih koji nisu postigli ketozu i onih koji su odustali u jednoskupinskoj studiji, te samo dvoje koji su zadovoljili kriterije suradljivosti u MAD skupini), što implicira potrebu za praćenjem (npr. mjerenjem BHB-a) i nutritivnom podrškom.[9, 11, 14]
Kod PD-a, pacijente treba realno informirati da, iako neka istraživanja sugeriraju poboljšanje u nemotoričkim domenama i kvaliteti života, motorički ishodi u preglednim radovima često su marginalni ili nekonzistentni, a randomizirana studija izvedivosti nije pokazala značajan učinak na TUG/UPDRS-3 te je zaustavljena zbog „uzaludnosti“.[5, 18]
Za svaki od razmatranih entiteta bolesti, planiranje KD-a trebalo bi uključivati procjenu nutritivne kvalitete i rizika od deficita (npr. kalcija, magnezija, kalija, vitamina D i E te vlakana), budući da su takva odstupanja uočena u analizama unosa mikronutrijenata tijekom KD-a.[15]
Kod MS-a, zbog nedostatka kliničkih podataka na ljudima, KD se ne može preporučiti kao intervencija s potvrđenom učinkovitošću, a sve odluke trebaju uzeti u obzir da su premise opisane kao teorijske.[22]
Tablica u nastavku sintetizira u kojim se područjima pojavljuju najsnažniji klinički signali u dostavljenim podacima te koja su ključna ograničenja.
| Disease | Best Available Clinical Signal | Key Evidence Limitations |
|---|---|---|
| AD | Poboljšanje u ADCS-ADL i QOL-AD nakon 12 tjedana KD-a u križnom RCT-u, bez značajnog poboljšanja u ACE-III.[4] | Mali uzorci i heterogenost; česti nerandomizirani dizajni u drugim studijama; potreba za velikim RCT-ovima.[7, 8] |
| MCI | MAD: umjeren učinak (Cohen’s D=0.57), ali bez sigurne značajnosti i uz nisku suradljivost.[11] | Postizanje ketoze i suradljivost kao prepreke; dvosmislenost kognitivnih rezultata među studijama.[9, 11] |
| PD | Veće poboljšanje nemotoričkih simptoma u usporedbi s prehranom s niskim udjelom masti u RCT-u (n=47) i mali do umjeren učinak na QoL u preglednom radu (152 pacijenta), uz nekonzistentne rezultate.[1, 5] | Često mali uzorci i kratke intervencije; motoričke koristi marginalne/nekonzistentne; RCT izvedivosti bez učinka na TUG/UPDRS-3.[5, 16, 18] |
| ALS | Potencijalna korist naznačena u sintezama, ali bez dovoljne kliničke osnove u dostavljenim podacima.[1, 3] | Potreba za velikim, dugoročnim RCT-ovima radi procjene utjecaja na progresiju i simptome.[3] |
| SM | Nedostatak podataka iz istraživanja na ljudima za KD kod MS-a.[22] | Teorijske premise; zaključci temeljeni na mehanizmima i pretkliničkim studijama.[22] |
Sažetak
Prikupljeni podaci ukazuju na to da ketogene intervencije kod neurodegeneracije imaju snažno mehanističko uporište koje obuhvaća mitohondrijsku bioenergetiku, oksidativni stres, neuroinflamaciju (NF-κB, NLRP3, IL-1β), BHB signalizaciju (uključujući HCAR2), epigenetiku (HDAC) i potencijalne crijevne medijatore.[1, 6, 21]
Klinički, najsnažniji i najmjerljiviji signali u predočenim materijalima odnose se na kratkoročna poboljšanja u funkcioniranju i kvaliteti života kod AD-a u crossover RCT-ovima, te na poboljšanja u nemotoričkim domenama/kvaliteti života u nekim studijama PD-a, uz nekonzistentnost u motoričkim ishodima i metodološka ograničenja.[1, 4, 5]
Daljnji napredak u ovom području prvenstveno zahtijeva velike, dugoročne randomizirane studije s jasnim kriterijima ketoze i standardizacijom protokola, budući da su trenutni podaci oskudni, heterogeni te često kratkoročni i nekontrolirani.[3]
