Sintesi
Le terapie "interamente generate dall'IA" (de novo) sono ormai chiaramente in fase clinica, ma le prove pubbliche più rigorose si collocano ancora nello sviluppo clinico di fase iniziale-intermedia, piuttosto che in trial completati di fase avanzata. La prova di concetto clinica più solida sottoposta a peer-review, a partire da maggio 2026, è rentosertib di Insilico Medicine (precedentemente ISM001-055 / INS018_055), che ha riportato i risultati di un trial randomizzato di Fase 2a nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF) in Nature Medicine (pubblicato online il 3 giugno 2025).[1]
Parallelamente, molteplici programmi progettati con piattaforme di IA generativa sono entrati in Fase 1 (ad esempio il primo farmaco progettato dall'IA di Isomorphic Labs nel Regno Unito e ABS-101 di Absci) o sono passati a test registrativi (ad esempio GB-0895 di Generate:Biomedicines con trial globali di Fase 3 pianificati e MDR-001 di MindRank con il primo paziente dosato nella Fase 3 in Cina).[2–5]
Stato dell'arte
In pratica, "progettato dall'IA" può riferirsi a diversi contributi tecnici lungo il percorso che va dalla selezione del target all'ottimizzazione del lead e all'ingegnerizzazione della molecola. Ad esempio, Insilico descrive un workflow end-to-end in cui ha prima identificato un target per l'IPF utilizzando il suo motore PandaOmics e poi ha progettato e ottimizzato una piccola molecola utilizzando il suo motore di chimica generativa Chemistry42.[6]
Una capacità separata e sempre più importante è la modellazione ad alta precisione delle forme proteiche e delle loro interazioni. I report pubblici riguardanti il primo farmaco progettato dall'IA di Isomorphic Labs inquadrano esplicitamente lo sforzo come guidato da AlphaFold 3, descritto come uno strumento in grado di "predire accuratamente la forma delle proteine e il modo in cui interagiscono con altre molecole".[2]
Sul fronte dei biologici, i metodi di generazione proteica de novo stanno dimostrando un controllo a livello atomico sul legame. Un report del 2026 descrive la combinazione di una rete RFdiffusion2 ottimizzata con screening mediante yeast display per generare formati anticorpali (VHH, scFv e anticorpi completi) che legano epitopi specificati dall'utente "con precisione a livello atomico", con conferma tramite cryo-EM delle pose di legame e della maturazione dell'affinità che produce leganti nanomolari a singola cifra mantenendo la selettività per l'epitopo.[7]
Evidenze cliniche
La tabella seguente riassume un ristretto set di programmi de novo, progettati dall'IA generativa, con milestone cliniche esplicite e documentate nel dataset fornito.
Risultati clinici più avanzati sottoposti a peer-review
Il segnale clinico più dettagliato e sottoposto a peer-review nel dataset è rentosertib di Insilico nell'IPF. Il report pubblicato descrive "il primo studio multicentrico di fase 2a, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo" che testa rentosertib (precedentemente ISM001-055), caratterizzato come un "inibitore a piccola molecola di TNIK, first-in-class e generato dall'IA", con TNIK descritto come un "target first-in-class nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF) scoperto utilizzando l'IA generativa".[1]
L'efficacia è stata riportata come variazione della capacità vitale forzata (FVC), con il braccio al dosaggio più elevato che ha mostrato una variazione media di mL (95% CI 10.9 a 185.9) nel gruppo da 60 mg una volta al giorno rispetto a mL (95% CI −116.1 a 75.6) nel gruppo placebo.[1] Comunicazioni complementari riguardanti lo stesso programma di Fase 2a descrivono il raggiungimento dell'endpoint primario di sicurezza e tollerabilità tra i vari livelli di dose e riportano un miglioramento della FVC dose-dipendente in un endpoint secondario.[12]
Separatamente, Insilico ha anche riferito progressi normativi per una formulazione a somministrazione polmonare diretta: una soluzione per inalazione di rentosertib ha ricevuto l'autorizzazione IND a supporto di uno studio di Fase 1 per valutarne sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica.[13]
L'ondata successiva
Oltre a rentosertib, diverse organizzazioni stanno ora descrivendo pubblicamente i test first-in-human per candidati progettati dall'IA.
Isomorphic Labs (Alphabet) ha annunciato l'inizio dei trial sull'uomo per il suo primo farmaco progettato dall'IA, affermando che è in corso un trial di Fase 1 nel Regno Unito focalizzato su sicurezza e tollerabilità in volontari sani, con il progetto descritto come guidato da AlphaFold 3.[2]
Generate:Biomedicines ha divulgato sia dati clinici iniziali che intenzioni per le fasi avanzate. Per GB-0669 (un anticorpo neutralizzante per SARS-CoV-2), i dati first-in-human hanno descritto la tollerabilità di Fase 1 senza tossicità dose-limitanti o eventi avversi gravi e hanno riportato metriche di neutralizzazione (ad esempio, indice di neutralizzazione 15 a 1200 mg).[11] Per GB-0895 (anti-TSLP), l'azienda ha annunciato piani per avviare due trial globali di Fase 3 (SOLAIRIA-1 e SOLAIRIA-2), descrivendo il regime posologico (300 mg sottocutanei ogni sei mesi) e un disegno di 52 settimane con un endpoint primario legato al tasso annualizzato di esacerbazione dell'asma.[4, 10]
Absci ha fatto avanzare diversi anticorpi ingegnerizzati dall'IA nei test clinici. Ha riportato i primi volontari sani dosati in uno studio di Fase 1 su ABS-101, un anticorpo anti-TL1A ingegnerizzato con la sua piattaforma di IA generativa.[3] Ha inoltre riferito i primi volontari sani dosati in uno studio HEADLINE di Fase 1/2a per ABS-201 (anti-PRLR) e ha dichiarato che i dati ad interim sono attesi nella seconda metà del 2026.[14]
Considerazioni critiche
In primo luogo, "in fase clinica" non significa "clinicamente provato". Il segnale di efficacia più chiaro nel dataset (la variazione della FVC in Fase 2a di rentosertib) è ancora un risultato di Fase 2a ed è esplicitamente inquadrato come tale da giustificare ulteriori indagini in trial più ampi e di lunga durata.[15]
In secondo luogo, anche quando i programmi raggiungono i trial registrativi, ciò riflette tipicamente una transizione verso test di conferma più lunghi piuttosto che il loro completamento. Ad esempio, il programma di Fase 3 nell'asma per GB-0895 è descritto come avvio pianificato e specifica un disegno controllato con placebo di 52 settimane, implicando che i risultati arriveranno solo dopo un follow-up e un'analisi sostanziali.[4, 10] Allo stesso modo, la divulgazione di MDR-001 di MindRank è inquadrata come primo paziente dosato nella Fase 3, che è una milestone di inizio trial piuttosto che un readout di endpoint.[5]
In terzo luogo, il termine "progettato dall'IA" rimane eterogeneo tra le diverse modalità e aziende. Alcuni programmi enfatizzano i workflow generativi end-to-end sia per il target che per la molecola (come descritto per la scoperta del target di rentosertib e l'inibitore generato dall'IA), mentre altri enfatizzano la predizione della struttura (sforzi guidati da AlphaFold) o la generazione di proteine/anticorpi de novo (approcci basati su RFdiffusion).[1, 2, 7]
Aspetti da monitorare
La questione scientifica a breve termine è se il segnale di Fase 2a osservato per rentosertib — specialmente la variazione della FVC associata alla dose — si riproduca in studi più ampi e di lunga durata nell'IPF, un contesto in cui il declino della funzione polmonare è clinicamente significativo e difficile da invertire.[1]
La questione traslazionale a breve termine è se gli anticorpi ingegnerizzati dall'IA come GB-0895 possano tradurre la farmacocinetica a lunga durata d'azione e la soppressione dei biomarcatori della Fase 1 in riduzioni clinicamente significative delle esacerbazioni in un disegno di Fase 3 della durata di un anno.[4, 10] Infine, man mano che più candidati entreranno in Fase 1 (inclusi quelli descritti da Isomorphic Labs e Absci), il settore sarà giudicato meno dalle affermazioni sulla velocità di progettazione e più dalle proprietà cliniche che gli studi iniziali sono esplicitamente impostati per misurare: sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e — successivamente — endpoint di efficacia validati.[2, 3]
