Влияние экспрессии часовых генов (CLOCK/BMAL1) на фармакокинетику: значение для хрононутрициологии и хронофармакологии

Актуальность: Молекулярные циркадные часы, управляемые транскрипционно-трансляционной петлей обратной связи (TTFL) белков CLOCK и BMAL1, координируют ритмическую экспрессию генов практически в каждой ткани млекопитающих. Периферические осцилляторы в печени, кишечнике, почках и поджелудочной железе вызывают суточные колебания активности ферментов, метаболизирующих лекарства, и транспортеров, что делает фармакокинетику молекулярных вмешательств — включая микронутриенты и фармацевтические соединения — критически зависимой от времени введения.

Цель: Данный клинический обзор обобщает текущие доказательства того, как транскрипция, управляемая CLOCK/BMAL1, регулирует абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию (ADME) молекулярных вмешательств, с особым акцентом на хрононутрицевтические соединения (витамин D, магний) и их взаимодействие с путями циркадного вывода.

Методы: Нарративный обзор рецензируемой литературы, выявленной в ходе структурированного поиска в PubMed, Scopus и Google Scholar, охватывающий первичные молекулярные исследования, экспериментальные модели на животных и клинические испытания, опубликованные до мая 2026 года.

Заключение: Время дозирования является независимой фармакокинетической переменной для широкого спектра молекулярных вмешательств. Вечернее введение витамина D активирует ядерные рецепторы ROR/REV-ERB в фазе, которая может конкурировать с путями синтеза мелатонина, в то время как ГАМК-ергическая фармакодинамика магния совпадает с циркадным пиком чувствительности рецепторов GABA(A) в середине и конце субъективного дня. Интеграция биологии генов часов в рекомендации по назначению препаратов представляет собой практически применимую и недостаточно используемую стратегию повышения терапевтических индексов в клинической практике.

1. Введение

На протяжении большей части истории фармакологии вопрос, задаваемый о лекарственном вмешательстве, касался того, «что» — какая молекула, какая доза, какой путь введения. Лишь в редких случаях «когда» рассматривалось как переменная сопоставимой точности. Этот концептуальный разрыв сохраняется в современных клинических рекомендациях, где временные рекомендации по приему добавок и лекарств обычно сводятся к элементарным указаниям: «утром, во время еды» или «перед сном для улучшения переносимости». Таким формулировкам не хватает механистического обоснования, и, как демонстрируют накапливающиеся данные, в определенных случаях они могут быть активно субоптимальными.

Молекулярная основа биологического времяисчисления была достаточно изучена к 2017 году, чтобы заслужить Нобелевскую премию по физиологии и медицине, присужденную Hall, Rosbash и Young за расшифровку гена period у Drosophila и его гомологов у млекопитающих. У млекопитающих центральный водитель ритма находится в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса, синхронизируясь преимущественно ретинальным световым сигналом через ретиногипоталамический тракт. SCN синхронизирует периферические часы практически в каждом органе посредством гуморальных (глюкокортикоиды, мелатонин), нейральных (вегетативный вывод) и поведенческих (циклы кормления-голодания, локомоция) сигналов. [^1] Периферические осцилляторы способны к автономному ведению времени в течение нескольких циклов, но их фаза постоянно сбрасывается этими центральными и средовыми цайтгеберами.

TTFL, лежащая в основе циркадного времяисчисления, включает гетеродимерный транскрипционный фактор CLOCK:BMAL1, который связывается с элементами промотора E-box для запуска экспрессии Per1/2, Cry1/2, Rev-erbα/β и Rora/b/c. Комплекс PER/CRY накапливается и впоследствии подавляет активность CLOCK:BMAL1, завершая 24-часовую петлю отрицательной обратной связи. REV-ERBα и REV-ERBβ обеспечивают стабилизирующую вторичную петлю, подавляя транскрипцию Bmal1, в то время как RORα активирует ее. Эта архитектура генерирует устойчивые, самоподдерживающиеся осцилляции в транскрипции тысяч контролируемых часами генов (CCGs) — по оценкам, 80–90% белков-кодирующих генов как минимум в одной ткани. [^2]

Хрононутрициология и хронофармакология представляют собой две стороны одной и той же клинической проблемы: степени, в которой биологическое время введения определяет фармакокинетический и фармакодинамический профиль молекулярного вмешательства. В данном обзоре рассматриваются механистические основы этой взаимосвязи, исследуются доказательства для конкретных микронутриентов (витамин D, магний) и намечаются практические клинические последствия для лечащих врачей.

2. Молекулярная архитектура периферических циркадных часов

2.1 Печеночные часы

Печень является, пожалуй, наиболее фармакологически значимым периферическим осциллятором, поскольку в ней сосредоточены основные механизмы метаболизма лекарств I и II фазы, синтеза желчных кислот и связывания циркулирующих соединений с белками. Примерно 40–50% печеночных транскриптов колеблются с циркадной периодичностью. Среди них — ферменты цитохрома P450 (CYP), на долю которых приходится биотрансформация примерно 70–80% клинически используемых препаратов. CYP3A4, CYP2E1, CYP7A1 (лимитирующий фермент в синтезе желчных кислот), а также основные ферменты II фазы, включая сульфотрансферазы (SULT1A1, SULT1E1) и глутатион-S-трансферазы, демонстрируют CLOCK/BMAL1-зависимые суточные ритмы экспрессии в тканях печени грызунов и человека. [^3]

Механизмы многослойны. CLOCK:BMAL1 управляет ритмической экспрессией напрямую через канонические E-box элементы в промоторах генов CYP и косвенно через контролируемые часами ядерные рецепторы: ядерный фактор гепатоцитов 4α (HNF4α) и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом γ (PPARγ), сами являются CCGs, чья осцилляторная активность усиливает или ограничивает ритмы нижестоящих метаболических ферментов. [^4] Кроме того, D-box и Rev-erb ответные элементы (RevREs/ROREs) позволяют репрессорам PER/CRY и REV-ERBα/RORα осуществлять дальнейшее временное формирование экспрессии ферментов независимо от пути E-box, создавая трехосевую систему транскрипционного контроля.

Guan и коллеги в публикации в журнале Science (2020) продемонстрировали на модели мышей со специфической для гепатоцитов делецией REV-ERBα и REV-ERBβ, что печеночные часы не только регулируют внутренние ритмы гепатоцитов, но и передают временную информацию негепатоцитарным клеткам, включая клетки Купфера и звездчатые клетки печени. [^5] Manella и соавт. (Nature Metabolism, 2021) расширили этот принцип, показав, что печеночные часы буферизируют циркадные возмущения, связанные с приемом пищи, и модулируют транскрипционную ритмичность других периферических тканей. [^6] Эти результаты подчеркивают роль печени как главного периферического осциллятора — узла, который интегрирует сигналы времени приема пищи и системно распространяет временную информацию.

2.2 Кишечные и почечные осцилляторы

Абсорбция лекарств начинается в желудочно-кишечном тракте, и как скорость, так и степень абсорбции варьируются в зависимости от времени суток. Скорость опорожнения желудка, моторика кишечника, pH просвета, кровоток в слизистой оболочке и спланхническая перфузия — все это демонстрирует циркадные колебания под контролем генов часов. Особое фармакологическое значение имеет циркадная ритмичность транспортеров лекарств, включая эффлюксные транспортеры P-гликопротеин (P-gp, ABCB1) и белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ABCC2), в кишечном эпителии, а также транспортеры захвата семейств SLC и ABC в тканях печени и почек. [^7] Pàcha и соавт. (2020) представили обзор доказательств того, что суточные изменения в этих транспортерах оказывают измеримое влияние на фармакокинетику лекарств, и отметили, что молекулярное сопряжение между активностью CLOCK/BMAL1 и транскрипцией генов транспортеров было продемонстрировано через E-box элементы в промоторах нескольких ключевых транспортеров. [^8]

В почках скорость клубочковой фильтрации, почечный плазмоток и тубулярная секреторная способность следуют циркадным паттернам, способствуя суточным колебаниям периода полувыведения лекарств. Также был описан циркадный контроль эффлюксных транспортеров гематоэнцефалического барьера, что имеет значение для доставки лекарств в центральную нервную систему. [^9]

2.3 Панкреатические часы

Эндокринная часть поджелудочной железы содержит самоподдерживающиеся часы, в которых CLOCK и BMAL1 регулируют секрецию инсулина и чувствительность β-клеток к глюкозе. Vieira, Burris и Quesada (Trends in Molecular Medicine, 2014) представили обзор доказательств того, что у мышей с дефицитом CLOCK наблюдается нарушение первой фазы секреции инсулина, снижение экспрессии Pdx1 (главного транскрипционного регулятора идентичности β-клеток) и прогрессирующая недостаточность β-клеток, что воспроизводит ряд черт сахарного диабета 2 типа. [^10] Чувствительность панкреатических часов к временным сигналам, связанным с приемом пищи, означает, что время употребления углеводов резко сбрасывает фазу экспрессии Bmal1 и Per2 в клетках островков, с последующим влиянием на амплитуду инсулиновых секреторных ответов. Это обеспечивает часть механистического обоснования стратегий хрононутрициологии в управлении метаболическими заболеваниями.

3. Молекулярные механизмы хронофармакокинетики

Dallmann, Okyar и Lévi (Trends in Molecular Medicine, 2016) в основополагающем обзоре, опирающемся на более чем два десятилетия исследований в области хронофармакологии, формализовали концепцию «время дозирования определяет яд», воплотив принцип, согласно которому время введения лекарства может быть так же клинически значимо, как и выбор самого препарата, особенно для соединений с узким терапевтическим окном или чувствительными ко времени мишенями. [^11]

Механистические аспекты хронофармакокинетики можно организовать вокруг четырех компонентов ADME:

Абсорбция

Утренний пероральный прием многих липофильных препаратов обеспечивает более высокие пиковые концентрации в плазме (Cmax) и более короткое время до достижения пика (tmax) по сравнению с вечерним приемом. Это отражает более высокие утренние показатели секреции желудочного сока, моторики ЖКТ и спланхнического кровотока. Lemmer (1999) представил обзор перекрестных фармакокинетических исследований, демонстрирующих, что этот паттерн характерен для нифедипина, изосорбида-5-мононитрата, пропранолола и ряда других сердечно-сосудистых средств. Эффект в значительной степени нивелируется формами с пролонгированным высвобождением, что подтверждает возникновение вариаций вследствие физиологии ЖКТ, а не внутренних фармакологических свойств соединения.

Распределение

Циркадные колебания концентрации белков плазмы (альбумин, α1-кислый гликопротеин) и тканевого кровотока изменяют объем распределения препаратов с высокой степенью связывания с белками. Кровоток в жировой и мышечной тканях достигает пиковых значений в субъективный послеобеденный период, влияя на распределение липофильных соединений в тканях.

Метаболизм

Ритмическая экспрессия печеночных ферментов CYP, достигающая пика в активную фазу (раннее утро у людей, ранняя темновая фаза у ночных грызунов), создает предсказуемые суточные колебания эффекта первого прохождения и системного клиренса. Lu и соавт. (Drug Metabolism and Disposition, 2020) представили обзор доказательств того, что CLOCK:BMAL1 напрямую воздействует на E-box элементы в промоторах CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, SULT1E1 и некоторых других ферментов, и что мутации часов с потерей функции заметно сглаживают их ритмическую экспрессию и изменяют фармакокинетику субстратных препаратов в моделях грызунов. [^4]

Экскреция

Почечная экскреция лекарств модулируется циркадным ритмом скорости клубочковой фильтрации (наивысшая во второй половине дня у людей), pH мочи (наинизшая утром) и активностью тубулярных транспортеров. Bicker и соавт. (British Journal of Pharmacology, 2020) представили обновленный анализ циркадного контроля почечной элиминации, отметив, что циркадные колебания активности OAT1/OAT3 (транспортеры органических анионов) и OCT2 (транспортер органических катионов 2) способствуют различиям в элиминации лекарств, выводимых почками, включая метотрексат и цисплатин, в зависимости от времени суток. [^12]

Yu и соавт. (Biochemical Pharmacology, 2022) синтезировали эти механизмы в интегративную структуру, предположив, что циркадно-регулируемая фармакокинетика представляет собой основной механистический субстрат, через который нарушение циркадных часов (как при сменной работе, перелетах через несколько часовых поясов или социальном джетлаге) изменяет терапевтическое воздействие лекарств и профили токсичности. [^13]

4. Хрононутрициология: питание как цайтгебер для периферических часов

Oike, Oishi и Kobori (Current Nutrition Reports, 2014) установили, что циклы кормления-голодания являются доминирующим синхронизирующим сигналом для периферических часов, способным отсоединять циркадную фазу печени, поджелудочной железы и жировой ткани от водителя ритма SCN, когда прием пищи смещается на фазу покоя. [^14] Такое разобщение, при котором центральный водитель ритма остается синхронизированным с циклами свет-темнота, в то время как периферические осцилляторы принимают новые фазы, обусловленные временем приема пищи, создает внутреннее циркадное рассогласование, которое исследования метаболического фенотипирования последовательно связывают с резистентностью к инсулину, дислипидемией и увеличением веса.

Johnston и соавт. (Advances in Nutrition, 2016) проанализировали данные по хрононутрициологии у людей, придя к выводу, что ограничение приема пищи по времени, согласованное с активной фазой (утро и полдень), увеличивает амплитуду экспрессии Bmal1 в печени и улучшает метаболические показатели по сравнению с калорийно идентичным питанием в позднюю активную фазу или фазу покоя. [^15] Печеночные часы играют центральную интегративную роль: Tahara и Shibata (Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2016) представили доказательства того, что индуцированный пищей выброс инсулина напрямую сбрасывает фазу печеночных часов посредством фосфорилирования компонентов TTFL, действуя как быстрый молекулярный цайтгебер. [^16]

Для врача это означает, что хрононутрициологические свойства добавки или нутрицевтика не могут быть отделены от метаболического контекста введения: одно и то же соединение, принятое в постпрандиальном состоянии в 08:00 и в постпрандиальном состоянии в 22:00, попадает в качественно разную транскрипционную среду печени, что имеет последствия для его биотрансформации, взаимодействия с рецепторами и последующей передачи сигналов.

5. Тематические исследования хронофармакологии молекулярных вмешательств

5.1 Витамин D и циркадные часы: двунаправленное взаимодействие

Витамин D3 (холекальциферол) и его биоактивный метаболит 1α,25-дигидроксивитамин D3 (кальцитриол) исторически рассматривались почти исключительно в контексте кальций-фосфатного гомеостаза. Интеграция передачи сигналов витамина D в циркадную сеть представляет собой более недавно признанный и клинически значимый аспект.

Витамин D как модулятор генов часов.

Gutiérrez-Monreal и соавт. (Journal of Biological Rhythms, 2014) продемонстрировали, что 1α,25-(OH)₂D3 синхронизирует ритмы экспрессии BMAL1 и PER2 в стволовых клетках, полученных из жировой ткани, причем его синхронизирующая способность сопоставима с сывороточным шоком — стандартным лабораторным цайтгебером. [^17] Механизм включает прямое связывание рецептора витамина D (VDR) с элементами ответа на витамин D (VDREs) в промоторах генов часов, а также косвенную модуляцию через VDR-зависимые изменения активности RORα, RORγ и REV-ERBα — белков, составляющих вторичную петлю обратной связи TTFL. Slominski и соавт. (FASEB Journal, 2025) представили молекулярные доказательства того, что гидроксипроизводные D3 действуют как инверсные агонисты на RORα/γ и могут напрямую регулировать транскрипцию Clock, Bmal1 и Per1 через элементы RORE. [^18]

Витамин D, мелатонин и проблема времени приема.

Синтез мелатонина в шишковидной железе сам по себе является циркадным выводом, управляемым SCN-опосредованной норадренергической стимуляцией, начинающейся в сумерках. Критический этап — активность арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (AANAT) — подавляется воздействием света и достигает пика в начале биологической ночи. VDR экспрессируется в SCN, и новые данные, обобщенные Vesković и соавт. (International Journal of Molecular Sciences, 2026), позволяют предположить, что кальцитриол модулирует синтез мелатонина косвенно, изменяя транскрипционную активность рецепторов ROR, которые регулируют Bmal1 — что, в свою очередь, контролирует экспрессию ферментов синтеза мелатонина, управляемых часами эпифиза. [^19] При введении витамина D вечером одновременное повышение уровня кальцитриола и активация ROR/REV-ERB-опосредованных транскрипционных программ могут потенциально сдвинуть фазу или ослабить нормальный рост активности AANAT, управляемой SCN. В интервенционном исследовании 2025 года Maissan и Carlberg (Nutrients) выявили 87 генов-мишеней витамина D с циркадными паттернами экспрессии в иммунных клетках, обнаружив, что 80% этих генов подавляются при приеме добавок витамина D3, и что индивидуальная реактивность существенно варьируется — это открытие имеет прямые последствия для персонализированных рекомендаций по времени приема. [^20]

С клинической точки зрения, доказательства резкого подавления мелатонина вечерним приемом витамина D остаются механистически правдоподобными, но еще не окончательно продемонстрированы в контролируемых исследованиях на людях. Sanchez (2004, Pediatric Nephrology) высказал предположение, что вечернее дозирование активного витамина D может быть предпочтительным для подавления ПТГ, но отметил, что циркадное взаимодействие с путями мелатонина остается открытым вопросом. [^21] Gray и соавт. (American Physiology Summit 2025) давали участникам 4 000 МЕ витамина D3 ежедневно в течение четырех недель и наблюдали сокращение общего времени сна и улучшение субъективного качества сна, но не обнаружили значимых изменений канонических циркадных параметров (амплитуда, акрофаза, мезор), оставляя величину функционального циркадного вмешательства неопределенной.

Обоснование клинической рекомендации:

Пока контролируемые исследования не прояснят степень вмешательства в путь мелатонина, прием витамина D утром или в начале дня соответствует эндогенным ритмам синтеза D3 (воздействие УФ-B происходит в светлое время суток), сохраняет временное разделение с началом синтеза мелатонина и использует пик активности печеночного CYP27B1, который приходится на первую половину активной фазы. Рутинный вечерний прием не имеет механистического обоснования и несет в себе теоретически субоптимальный профиль взаимодействия.

5.2 Магний, ГАМК-ергическая система и циркадная ритмичность

Фармакологическая значимость магния для циркадной системы многомерна: он является необходимым кофактором для транскрипционной активности, управляемой BMAL1 (как металлический кофактор для Mg2+-зависимых АТФаз, участвующих в функции TTFL), модулятором активности NMDA-рецепторов (имеет значение для передачи сигналов световой синхронизации SCN) и регулятором функции рецепторов GABA(A).

ГАМК-ергическая циркадная система.

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором SCN, присутствующим в подавляющем большинстве нейрональных тел и синаптических терминалей SCN. Циркадное времяисчисление SCN в значительной степени поддерживается регулируемыми астроцитами концентрациями внеклеточной ГАМК: Patton и соавт. (PNAS, 2023) продемонстрировали с помощью сенсора iGABASnFR, что внеклеточная ГАМК в срезах SCN колеблется в циркадной антифазе к нейрональной активности, достигая пика в циркадную ночь, когда активность нейронов низка. Астроцитарный транспортер ГАМК 3 (GAT3, кодируемый Slc6a11 — геном, контролируемым CLOCK) опосредует клиренс ГАМК в течение циркадного дня, тем самым способствуя высокой дневной частоте нейрональной активности, характерной для SCN. [^22] Cardinali и Golombek (Neurochemical Research, 1998) ранее установили, что ГАМК-ергическая система демонстрирует сильные суточные колебания в обороте, сродстве к рецепторам и активности постсинаптических хлорных каналов, и что фармакологическая модуляция рецепторов GABA(A) сдвигает фазу циркадных ритмов. [^23]

Wagner и соавт. (Nature, 1997) задокументировали поразительное суточное переключение функциональной полярности ГАМК в нейронах SCN: ГАМК действует как тормозной нейромедиатор ночью и как возбуждающий нейромедиатор днем — реверсия, опосредованная колебаниями внутриклеточной концентрации хлора. Это указывает на то, что ГАМК-ергическая фармакодинамика фундаментально зависит от времени на уровне сопряжения рецептор-эффектор, а не только на уровне доступности лиганда.

Магний как хронофармакологический агент

Магний модулирует функцию рецепторов GABA(A) отчасти через аллостерические взаимодействия и отчасти через свою роль как внутриклеточного иона Mg²⁺, участвующего в гомеостазе внутриклеточного хлора (через Mg²⁺-АТФаз-зависимые катионные ко-транспортеры). Учитывая, что чувствительность ГАМК-ергических рецепторов достигает пика в активную фазу — что соответствует середине и концу субъективного послеобеденного времени у людей — прием добавок магния, направленный на вторую половину активного дня, совпадает с периодом максимальной отзывчивости ГАМК-ергических рецепторов и оптимального сопряжения Mg²⁺-зависимых процессов. Суточная стабильность концентраций ГАМК в коре, задокументированная Evans и соавт. (Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2009) с помощью редактируемой МРС у здоровых людей, предполагает, что общие уровни ГАМК варьируются в течение дня менее резко, чем чувствительность рецепторов, что дополнительно подтверждает актуальность выбора времени приема для соответствия ритму на уровне рецепторов, а не лиганда. [^2]

Кроме того, роль магния как кофактора в CYP450-зависимых реакциях, синтезе АТФ и путях репарации ДНК — все из которых достигают пика в активную фазу под контролем генов часов — обеспечивает сходящуюся механистическую поддержку для приема добавок в середине и конце дня как периода максимальной биологической утилизации.

6. Клинические и трансляционные последствия

6.1 Разрыв между хронобиологией и клиническими рекомендациями

Ohdo и соавт. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011) заметили, что полиморфизмы генов CLOCK вносят вклад в межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров, которая в настоящее время приписывается плохо изученным источникам интра- и межиндивидуальной изменчивости. [^24] Это имеет прямое последствие: терапевтический лекарственный мониторинг, оптимизация доз и надзор за побочными эффектами в принципе должны учитывать циркадную фазу взятия проб и введения препаратов — однако это не является общепринятой практикой. Привычки назначения лекарств, доминирующие в современной медицине, отражают фармакологию, разработанную в значительной степени без учета хронобиологии.

Paschos, Baggs, Hogenesch и FitzGerald (Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2010) проанализировали суточные колебания абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарств за четыре десятилетия исследований и пришли к выводу, что время суток является стабильным модулятором фармакологической эффективности, заслуживающим явного включения в дизайн клинических испытаний и регуляторные руководства. [^8] Практические проблемы — включая межиндивидуальные различия в циркадной фазе (хронотип), нарушения из-за сменной работы, возрастное затухание амплитуды экспрессии генов часов и сложность графиков дозирования — остаются реальными барьерами, но они аргументируют необходимость лучшего фенотипирования и персонализации, а не игнорирования этой переменной.

Weger, Weger и Gachon (Expert Opinion on Drug Discovery, 2023) подчеркнули, что половые различия в циркадном метаболизме, ритмы пищевого поведения и состав микробиоты кишечника — все это модифицирует хронофармакологические ответы, и заявили, что эти ковариаты систематически упускаются из виду в процессах разработки лекарств. [^25]

6.2 К рациональному назначению молекулярных вмешательств по циркадным фазам

Резюме практических рекомендаций по времени приема, основанных на рассмотренных выше механистических доказательствах:

Таблица 1. Иллюстративное хронофармакологическое обоснование времени приема выбранных молекулярных вмешательств. Сила доказательств варьируется в зависимости от соединений; рекомендации по времени приема должны быть индивидуализированы с учетом хронотипа, метаболического статуса и сопутствующих заболеваний.

6.3 Персонализированная хронотерапия: новые инструменты

Shrivastava и соавт. (Archives of Current Research International, 2026) наметили новые технологии, позволяющие проводить индивидуализированную хронотерапию, включая носимые маркеры циркадной фазы (температура запястья, актиграфия ритма активности), цифровое фенотипирование поведения сон-бодрствование как прокси-показатель хронотипа, и мультиомиксную интеграцию транскриптомных и метаболомных циркадных профилей. Практическая цель состоит в том, чтобы перейти от рекомендаций по времени приема на уровне популяции к индивидуализированным окнам назначения, основанным на фактической циркадной фазе пациента — что особенно актуально в онкологии (где хроно-ориентированная химиотерапия показала наиболее убедительные клинические доказательства на сегодняшний день) и в метаболической медицине.

7. Заключение

Циркадные часы — это не периферийное любопытство хронобиологии, а всеобъемлющий, молекулярно точный регулятор фармакологического поведения практически каждого класса молекулярных вмешательств, от рецептурных препаратов до пищевых добавок. CLOCK и BMAL1, через контроль ферментов CYP, транспортеров лекарств, ядерных рецепторов и нижестоящих метаболических путей в печени, кишечнике, почках и поджелудочной железе, накладывают строгую суточную периодичность на параметры ADME. Эта периодичность применима на практике: ее можно использовать для повышения терапевтической эффективности, снижения токсичности и оптимизации фармакодинамического ответа молекулярных вмешательств.

Для практикующего клинициста из этого массива доказательств вытекают три принципа.

• Во-первых, назначение «когда» заслуживает такой же точности, как и назначение «что» и «сколько» — как минимум для соединений с существенным печеночным метаболизмом первого прохождения, узкими терапевтическими окнами или фармакодинамическими мишенями, обладающими циркадными ритмами экспрессии.
• Во-вторых, периферические часы в печени и поджелудочной железе сами синхронизируются временем приема пищи, что означает, что диетологические предписания и время приема добавок взаимодействуют механистически, а не только логистически.
• В-третьих, специфические молекулярные взаимодействия — такие как двунаправленная связь витамина D3 с экспрессией генов часов через передачу сигналов VDR/ROR/REV-ERB и соответствие магния циркадному пику чувствительности ГАМК-ергических рецепторов — обеспечивают механистическое обоснование для рекомендаций по времени приема, выходящих за рамки общих указаний.

Область хронофармакологии достаточно зрела, чтобы поддерживать научно обоснованные пересмотры руководств по клинической практике. Интеграция циркадной биологии в обучение принципам назначения лекарств, маркировку препаратов и дизайн клинических испытаний представляет собой доступную и высокоэффективную возможность улучшить результаты лечения пациентов без изменения самих молекул — просто за счет более точного ответа на вопрос «когда».

1. Musiek E, FitzGerald G. Молекулярные часы в фармакологии. Handbook of Experimental Pharmacology. 2013. DOI: 10.1007/978-3-642-25950-010 [^1] 2. Dallmann R, Okyar A, Lévi F. Время дозирования определяет яд: циркадная регуляция и фармакотерапия. Trends in Molecular Medicine. 2016;22:430–445. [^11] 3. Lu D, Zhao M, Chen M, Wu B. Метаболизм лекарств, контролируемый циркадными часами: значение для хронотерапии. Drug Metabolism and Disposition. 2020;48(5):395–406. [^4] 4. Zhao M, Xing H, Chen M, Dong D, Wu B. Контролируемый циркадными часами метаболизм и транспорт лекарств. Xenobiotica. 2020;50(1):20–34. [^7] 5. Pácha J, Balounová K, Sotàk M. Циркадная регуляция экспрессии транспортеров и последствия для распределения лекарств. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2020. [^8] 6. Okyar A, Ozturk Civelek D, Akyel Y, et al. Роль циркадной системы синхронизации в метаболизме и детоксикации лекарств: обновление. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2024. [^9] 7. Guan D, Xiong Y, Trinh TM, et al. Часы гепатоцитов и питание контролируют хронофизиологию нескольких типов клеток печени. Science. 2020;371(6530):1388–1393. [^5] 8. Manella G, Sabath E, Aviram R, et al. Печеночные часы координируют ритмичность периферических тканей в ответ на питание. Nature Metabolism. 2021;3:829–842. [^6] 9. Vieira E, Burris TP, Quesada I. Гены часов, функция поджелудочной железы и диабет. Trends in Molecular Medicine. 2014;20(12):685–693. [^10] 10. Bicker J, Alves G, Falcão A, Fortuna A. Время в абсорбции и распределении лекарств: прошлое, настоящее и будущее хронофармакокинетики. British Journal of Pharmacology. 2020;177(10):2215–2239. [^12] 11. Yu F, Liu Y, Zhang R, et al. Последние достижения в области циркадно-регулируемой фармакокинетики и ее значение для хронотерапии. Biochemical Pharmacology. 2022;204:115185. [^13] 12. Lemmer B. Хронофармакокинетика: значение для медикаментозного лечения. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1999;51(8):887–890. 13. Oike H, Oishi K, Kobori M. Нутриенты, гены часов и хрононутрициология. Current Nutrition Reports. 2014;3(3):204–212. [^14] 14. Johnston JD, Ordovás JM, Scheer FA, Turek FW. Циркадные ритмы, метаболизм и хрононутрициология у грызунов и людей. Advances in Nutrition. 2016;7(2):399–406. [^15] 15. Tahara Y, Shibata S. Циркадные ритмы физиологии и заболеваний печени: экспериментальные и клинические данные. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2016;13(4):217–226. [^16] 16. Gutiérrez-Monreal MA, Cuevas-Díaz Durán R, Moreno-Cuevas JE, Scott SP. Роль 1α,25-дигидроксивитамина D3 в экспрессии циркадных генов. Journal of Biological Rhythms. 2014;29(5):384–388. [^17] 17. Slominski AT, Slominski RM, Kamal M, et al. Регулируется ли передача сигналов витамина D циркадными ритмами и регулирует ли она их? FASEB Journal. 2025. DOI: 10.1096/fj.202503003R [^18] 18. Vesković M, Šutulović N, Đurić E, et al. Витамин D как регулятор биологических часов — значение для циркадно-метаболической дисрегуляции. International Journal of Molecular Sciences. 2026;27(7):3243. [^19] 19. Maissan P, Carlberg C. Циркадная регуляция генов-мишеней витамина D выявляет сеть, формируемую индивидуальной отзывчивостью. Nutrients. 2025;17(7):1204. [^20] 20. Patton AP, Morris EL, McManus D, et al. Астроцитарный контроль внеклеточной ГАМК управляет циркадным времяисчислением в супрахиазматическом ядре. PNAS. 2023;120(41):e2301330120. [^22] 21. Cardinali DP, Golombek DA. Ритмическая ГАМК-ергическая система. Neurochemical Research. 1998;23(5):607–614. [^23] 22. Wagner S, Castel M, Gainer H, Yarom Y. ГАМК в супрахиазматическом ядре млекопитающих и ее роль в суточной ритмичности. Nature. 1997;387(6633):598–603. 23. Ohdo S, Koyanagi S, Matsunaga N, Hamdan A. Молекулярные основы хронофармацевтики. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100(9):3560–3576. [^24] 24. Paschos GK, Baggs JE, Hogenesch JB, FitzGerald GA. Роль генов часов в фармакологии. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2010;50:187–214. [^8] 25. Weger BD, Weger M, Gachon F. Понимание циркадной динамики: текущий прогресс и будущие направления хронобиологии в поиске лекарств. Expert Opinion on Drug Discovery. 2023;18(10):1109–1119. [^25] 26. Shrivastava A, Shrivastava N, Chatur Y, et al. Хронофармакология в эпоху персонализированной медицины: механизмы, клинические данные и трансляционные перспективы. Archives of Current Research International. 2026.

Раскрытие информации: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Внешнее финансирование для подготовки данной рукописи не привлекалось.

Количество слов (основной текст, исключая аннотацию и список литературы): примерно 4 600 слов

[^1]: Musiek & FitzGerald, 2013. Молекулярные часы в фармакологии. Handbook of Experimental Pharmacology.

[^2]: Ohdo et al., 2011. Молекулярные основы хронофармацевтики. Journal of Pharmacy and Science.

[^3]: Lu et al., 2020. Метаболизм лекарств, контролируемый циркадными часами: значение для хронотерапии. Drug Metabolism And Disposition.

[^4]: Guan et al., 2020. Часы гепатоцитов и питание контролируют хронофизиологию нескольких типов клеток печени. Science.

[^5]: Manella et al., 2021. Печеночные часы координируют ритмичность периферических тканей в ответ на питание. Nature Metabolism.

[^6]: Zhao et al., 2020. Контролируемый циркадными часами метаболизм и транспорт лекарств. Xenobiotica; судьба чужеродных соединений в биологических системах.

[^7]: Pácha et al., 2020. Циркадная регуляция экспрессии транспортеров и последствия для распределения лекарств. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology.

[^8]: Okyar et al., 2024. Роль циркадной системы синхронизации в метаболизме и детоксикации лекарств: обновление. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology.

[^9]: Vieira et al., 2014. Гены часов, функция поджелудочной железы и диабет. Trends in Molecular Medicine.

[^10]: Dallmann et al., 2016. Время дозирования определяет яд: циркадная регуляция и фармакотерапия. Trends in Molecular Medicine.

[^11]: Lemmer, 1999. Хронофармакокинетика: значение для медикаментозного лечения. The Journal of pharmacy and pharmacology.

[^12]: Yu et al., 2022. Последние достижения в области циркадно-регулируемой фармакокинетики и ее значение для хронотерапии. Biochemical Pharmacology.

[^13]: Oike et al., 2014. Нутриенты, гены часов и хрононутрициология. Current nutrition reports.

[^14]: Johnston et al., 2016. Циркадные ритмы, метаболизм и хрононутрициология у грызунов и людей. Advances in Nutrition.

[^15]: Tahara & Shibata, 2015. Питание и диета как мощные регуляторы печеночных часов.

[^16]: Gutiérrez-Monreal et al., 2014. Роль 1α,25-дигидроксивитамина D3 в экспрессии циркадных генов. Journal of Biological Rhythms.

[^17]: Slominski et al., 2025. Регулируется ли передача сигналов витамина D циркадными ритмами и регулирует ли она их?. The FASEB Journal.

[^18]: Vesković et al., 2026. Витамин D как регулятор биологических часов — значение для циркадно-метаболической дисрегуляции. International Journal of Molecular Sciences.

[^19]: Maissan & Carlberg, 2025. Циркадная регуляция генов-мишеней витамина D выявляет сеть, формируемую индивидуальной отзывчивостью. Nutrients.

[^20]: Sanchez, 2004. Хронотерапия высокими дозами активного витамина D3: предпочтительнее ли вечернее дозирование?. Pediatric nephrology (Berlin, West).

[^21]: Gray et al., 2025. Влияние добавок витамина D на циркадные ритмы и сон. Physiology.

[^22]: Cardinali & Golombek, 1998. Ритмическая ГАМК-ергическая система. Neurochemical Research.

[^23]: Wagner et al., 1997. ГАМК в супрахиазматическом ядре млекопитающих и ее роль в суточной ритмичности. Nature.

[^24]: Paschos et al., 2010. Роль генов часов в фармакологии. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.

[^25]: Shrivastava et al., 2026. Хронофармакология в эпоху персонализированной медицины: механизмы, клинические данные и трансляционные перспективы. Archives of Current Research International.