ผลกระทบของการแสดงออกของยีนนาฬิกาชีวภาพ (CLOCK/BMAL1) ต่อเภสัชจลนศาสตร์: นัยสำคัญต่อ Chrononutrition และ Chronopharmacology

ภูมิหลัง: นาฬิกาชีวภาพระดับโมเลกุล (molecular circadian clock) ซึ่งขับเคลื่อนโดยวงจรป้อนกลับของการถอดรหัสและการแปลรหัส (TTFL) ของ CLOCK และ BMAL1 ทำหน้าที่ประสานการแสดงออกของยีนตามจังหวะในเนื้อเยื่อเกือบทุกชนิดของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ตัวแกว่งสัญญาณส่วนปลาย (Peripheral oscillators) ในตับ ลำไส้ ไต และตับอ่อน จะสร้างความผันแปรในรอบวันของเอนไซม์ที่เผาผลาญยาและตัวขนส่งยา ส่งผลให้เภสัชจลนศาสตร์ของกระบวนการรักษาทางโมเลกุล — รวมถึงสารอาหารรองและสารประกอบทางเภสัชกรรม — ขึ้นอยู่กับเวลาในการบริหารยาอย่างมีนัยสำคัญ

วัตถุประสงค์: บทวิจารณ์ทางคลินิกฉบับนี้เป็นการสังเคราะห์หลักฐานปัจจุบันเกี่ยวกับวิธีการที่การถอดรหัสซึ่งขับเคลื่อนโดย CLOCK/BMAL1 ควบคุมการดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และการขับถ่าย (ADME) ของกระบวนการรักษาทางโมเลกุล โดยเน้นเฉพาะเจาะจงที่สารประกอบทางโภชนศาสตร์ตามเวลา (chrononutritional compounds) (วิตามิน D, แมกนีเซียม) และปฏิสัมพันธ์กับวิถีสัญญาณขาออกของนาฬิกาชีวภาพ

วิธีการ: การทบทวนวรรณกรรมแบบพรรณนา (Narrative review) จากเอกสารทางวิชาการที่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิ ซึ่งระบุผ่านการสืบค้นอย่างเป็นระบบใน PubMed, Scopus และ Google Scholar ครอบคลุมการศึกษาระดับโมเลกุลขั้นปฐมภูมิ แบบจำลองสัตว์ทดลอง และการทดลองทางคลินิกที่ตีพิมพ์จนถึงเดือนพฤษภาคม 2026

บทสรุป: เวลาในการบริหารยาเป็นตัวแปรทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เป็นอิสระสำหรับกระบวนการรักษาทางโมเลกุลในวงกว้าง การบริหารวิตามิน D ในช่วงเย็นจะกระตุ้นตัวรับนิวเคลียส ROR/REV-ERB ในระยะที่สามารถแย่งชิงกับวิถีการสังเคราะห์ melatonin ในขณะที่เภสัชพลศาสตร์ในระบบ GABAergic ของแมกนีเซียมนั้นสอดคล้องกับจุดสูงสุดของความไวของตัวรับ GABA(A) ในช่วงกลางถึงปลายของวันตามความรู้สึกของบุคคล (subjective day) การรวมชีววิทยาของยีนนาฬิกาเข้ากับคำแนะนำในการสั่งใช้ยาถือเป็นกลยุทธ์ที่นำไปปฏิบัติได้จริงและยังมีการนำมาใช้น้อยเกินไปในการปรับปรุงดัชนีการรักษาในการปฏิบัติทางคลินิก

1. บทนำ

ตลอดประวัติศาสตร์ส่วนใหญ่ของเภสัชวิทยา คำถามที่มักเกิดขึ้นเกี่ยวกับการใช้ยาคือ 'อะไร' — โมเลกุลใด ขนาดเท่าใด เส้นทางใด มีเพียงไม่กี่ครั้งเท่านั้นที่ 'เมื่อไหร่' จะถูกพิจารณาว่าเป็นตัวแปรที่มีความแม่นยำเทียบเท่ากัน ช่องว่างทางแนวคิดนี้ยังคงปรากฏอยู่ในแนวทางปฏิบัติทางคลินิกร่วมสมัย ซึ่งคำแนะนำด้านเวลาสำหรับการเสริมอาหารและการบริหารยามักถูกลดทอนลงเหลือเพียงตัวแทนพื้นฐาน เช่น "ตอนเช้าพร้อมอาหาร" หรือ "ก่อนนอนเพื่อเพิ่มความทนทานต่อยา" ภาษาดังกล่าวขาดพื้นฐานทางกลไก และตามที่หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็น ในบางกรณีอาจเป็นสภาวะที่ไม่เหมาะสมอย่างยิ่ง

พื้นฐานระดับโมเลกุลของการรักษาเวลาทางชีวภาพเป็นที่เข้าใจอย่างเพียงพอภายในปี 2017 จนสมควรได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ ซึ่งมอบให้แก่ Hall, Rosbash และ Young สำหรับการอธิบายยีน period ของ Drosophila และยีนที่เทียบเคียงกันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ตัวกำหนดจังหวะกลาง (central pacemaker) ตั้งอยู่ใน suprachiasmatic nucleus (SCN) ของไฮโปทาลามัส โดยถูกกระตุ้นเป็นหลักโดยสัญญาณแสงจากเรตินาผ่าน retinohypothalamic tract SCN จะปรับนาฬิกาส่วนปลายในเกือบทุกอวัยวะให้ตรงกันผ่านสัญญาณทางของเหลว (glucocorticoids, melatonin) สัญญาณทางประสาท (เอาต์พุตของระบบประสาทอัตโนมัติ) และสัญญาณทางพฤติกรรม (รอบการกิน-การอดอาหาร, การเคลื่อนที่) [^1] ตัวแกว่งสัญญาณส่วนปลายสามารถรักษาเวลาได้ด้วยตนเองหลายรอบ แต่ระยะของพวกมันจะถูกตั้งค่าใหม่ (reset) อย่างต่อเนื่องโดยตัวกำหนดเวลา (zeitgebers) จากส่วนกลางและสิ่งแวดล้อมเหล่านี้

TTFL ที่เป็นพื้นฐานของการรักษาเวลาในรอบวันเกี่ยวข้องกับปัจจัยการอาศัยการถอดรหัสแบบเฮเทอโรไดเมอร์ CLOCK:BMAL1 ซึ่งจะจับกับองค์ประกอบโปรโมเตอร์ E-box เพื่อขับเคลื่อนการแสดงออกของ Per1/2, Cry1/2, Rev-erbα/β และ Rora/b/c คอมเพล็กซ์ PER/CRY จะสะสมและยับยั้งกิจกรรมของ CLOCK:BMAL1 ในเวลาต่อมา ทำให้วงจรป้อนกลับเชิงลบ 24 ชั่วโมงเสร็จสมบูรณ์ REV-ERBα และ REV-ERBβ ทำหน้าที่เป็นวงจรทุติยภูมิที่ช่วยสร้างความเสถียรโดยการยับยั้งการถอดรหัส Bmal1 ในขณะที่ RORα จะกระตุ้นการถอดรหัส โครงสร้างนี้สร้างการแกว่งที่แข็งแกร่งและยั่งยืนในการถอดรหัสของยีนที่ควบคุมโดยนาฬิกา (CCGs) หลายพันยีน ซึ่งคาดว่าอยู่ที่ 80–90% ของยีนที่รหัสโปรตีนในเนื้อเยื่ออย่างน้อยหนึ่งชนิด [^2]

โภชนศาสตร์ตามเวลา (Chrononutrition) และเภสัชวิทยาตามเวลา (chronopharmacology) เป็นสองด้านของปัญหาทางคลินิกเดียวกัน นั่นคือขอบเขตที่เวลาการบริหารยาทางชีวภาพเป็นตัวกำหนดคุณลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของกระบวนการรักษาทางโมเลกุล บทวิจารณ์นี้จะกล่าวถึงรากฐานทางกลไกของความสัมพันธ์ดังกล่าว ตรวจสอบหลักฐานสำหรับสารอาหารรองเฉพาะ (วิตามิน D, แมกนีเซียม) และกำหนดนัยสำคัญทางคลินิกในทางปฏิบัติสำหรับแพทย์ผู้สั่งใช้ยา

2. สถาปัตยกรรมระดับโมเลกุลของนาฬิกาชีวภาพส่วนปลาย

2.1 นาฬิกาในตับ

ตับอาจกล่าวได้ว่าเป็นตัวแกว่งสัญญาณส่วนปลายที่มีความสำคัญทางเภสัชวิทยามากที่สุด เนื่องจากเป็นแหล่งรวมกลไกหลักสำหรับการเผาผลาญยาใน Phase I และ Phase II การสังเคราะห์กรดน้ำดี และการจับกับโปรตีนของสารประกอบที่หมุนเวียนในกระแสเลือด ประมาณ 40–50% ของทรานสคริปต์ในตับมีการแกว่งตามวงจรนาฬิกาชีวภาพ ในจำนวนนี้รวมถึงเอนไซม์ cytochrome P450 (CYP) ซึ่งทำหน้าที่ในการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาที่ใช้ในทางคลินิกประมาณ 70–80% CYP3A4, CYP2E1, CYP7A1 (เอนไซม์ที่จำกัดอัตราในการสังเคราะห์กรดน้ำดี) รวมถึงเอนไซม์ Phase II หลัก เช่น sulfotransferases (SULT1A1, SULT1E1) และ glutathione S-transferases แสดงจังหวะการแสดงออกในรอบวันที่ขึ้นกับ CLOCK/BMAL1 ในเนื้อเยื่อตับของสัตว์ฟันแทะและมนุษย์ [^3]

กลไกเหล่านี้มีความซับซ้อนหลายระดับ CLOCK:BMAL1 ขับเคลื่อนการแสดงออกที่เป็นจังหวะโดยตรงผ่านองค์ประกอบ E-box ตามแบบฉบับในโปรโมเตอร์ของยีน CYP และทางอ้อมผ่านตัวรับนิวเคลียสที่ควบคุมโดยนาฬิกา: hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) และ peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) ซึ่งตัวมันเองก็เป็น CCGs ที่มีกิจกรรมการแกว่งที่ช่วยขยายหรือเปิด-ปิดจังหวะของเอนไซม์เผาผลาญลำดับรองลงมา [^4] นอกจากนี้ องค์ประกอบตอบสนอง D-box และ Rev-erb (RevREs/ROREs) ยังช่วยให้ตัวยับยั้ง PER/CRY และ REV-ERBα/RORα สามารถกำหนดรูปแบบเวลาในการแสดงออกของเอนไซม์ได้อย่างอิสระจากวิถี E-box ทำให้เกิดระบบควบคุมการถอดรหัสแบบสามแกน

Guan และคณะ ตีพิมพ์ใน Science (2020) แสดงให้เห็นในแบบจำลองหนูที่มีการลบ REV-ERBα และ REV-ERBβ เฉพาะในเซลล์ตับว่า นาฬิกาในเซลล์ตับไม่เพียงแต่ควบคุมจังหวะภายในเซลล์ตับเท่านั้น แต่ยังสื่อสารข้อมูลเวลาไปยังเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ตับ รวมถึง Kupffer cells และ stellate cells ภายในตับด้วย [^5] Manella และคณะ (Nature Metabolism, 2021) ได้ขยายหลักการนี้ โดยแสดงให้เห็นว่านาฬิกาในตับช่วยลดความผันแปรของนาฬิกาชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการกิน และปรับจังหวะการถอดรหัสของเนื้อเยื่อส่วนปลายอื่นๆ [^6] การค้นพบเหล่านี้เน้นย้ำถึงบทบาทของตับในฐานะตัวแกว่งสัญญาณส่วนปลายหลัก — ซึ่งเป็นศูนย์กลางที่รวบรวมสัญญาณเวลาทางโภชนาการและแพร่กระจายข้อมูลเวลาไปทั่วร่างกาย

2.2 ตัวแกว่งสัญญาณในลำไส้และไต

การดูดซึมยาเริ่มต้นในทางเดินอาหาร และทั้งอัตราและขอบเขตของการดูดซึมจะแตกต่างกันไปตามช่วงเวลาของวัน อัตราการเทของออกจากกระเพาะอาหาร การบีบตัวของลำไส้ ค่า pH ในช่องทางเดินอาหาร การไหลเวียนของเลือดในเยื่อเมือก และการไหลเวียนของเลือดในอวัยวะภายใน ล้วนแสดงความผันแปรในรอบวันภายใต้การควบคุมของยีนนาฬิกา สิ่งที่มีความสำคัญทางเภสัชวิทยาเป็นพิเศษคือจังหวะในรอบวันของตัวขนส่งยา รวมถึงตัวขนส่งแบบขับออก P-glycoprotein (P-gp, ABCB1) และ multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2, ABCC2) ในเยื่อบุลำไส้ และตัวขนส่งแบบนำเข้าในตระกูล SLC และ ABC ในเนื้อเยื่อตับและไต [^7] Pàcha และคณะ (2020) ได้ทบทวนหลักฐานที่ว่าการเปลี่ยนแปลงในรอบวันของตัวขนส่งเหล่านี้ส่งผลกระทบที่วัดได้ต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา และตั้งข้อสังเกตว่าการเชื่อมโยงระดับโมเลกุลระหว่างกิจกรรม CLOCK/BMAL1 และการถอดรหัสยีนตัวขนส่งได้รับการพิสูจน์แล้วผ่านองค์ประกอบ E-box ในโปรโมเตอร์ของตัวขนส่งหลักหลายชนิด [^8]

ในไต อัตราการกรองของโกลเมอรูลัส การไหลของพลาสม่าผ่านไต และความสามารถในการคัดหลั่งของหลอดไต ล้วนดำเนินไปตามรูปแบบรอบวัน ซึ่งส่งผลต่อความผันแปรในรอบวันของครึ่งชีวิตในการกำจัดยา นอกจากนี้ยังมีการอธิบายการควบคุมรอบวันของตัวขนส่งแบบขับออกที่แนวกั้นระหว่างเลือดและสมอง (BBB) ซึ่งมีนัยสำคัญต่อการนำส่งยาเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง [^9]

2.3 นาฬิกาในตับอ่อน

ตับอ่อนส่วนต่อมไร้ท่อมีนาฬิกาที่รักษาจังหวะได้ด้วยตนเอง ซึ่ง CLOCK และ BMAL1 จะควบคุมการหลั่งอินซูลินและความไวต่อกลูโคสของเซลล์เบต้า (β-cell) Vieira, Burris และ Quesada (Trends in Molecular Medicine, 2014) ได้ทบทวนหลักฐานที่ว่าหนูที่ขาด CLOCK จะแสดงความบกพร่องในการหลั่งอินซูลินระยะแรก การลดลงของการแสดงออกของ Pdx1 (ตัวควบคุมการถอดรหัสหลักของเอกลักษณ์ของเซลล์เบต้า) และความล้มเหลวของเซลล์เบต้าที่ลุกลาม — ซึ่งเลียนแบบคุณลักษณะหลายประการของโรคเบาหวานประเภทที่ 2 [^10] ความไวของนาฬิกาในตับอ่อนต่อสัญญาณเวลาที่ได้จากการกินหมายความว่า เวลาในการบริโภคคาร์โบไฮเดรตจะตั้งค่าระยะการแสดงออกของ Bmal1 และ Per2 ในเซลล์ไอส์เลตใหม่ทันที โดยส่งผลกระทบลำดับรองต่อแอมพลิจูดของการตอบสนองการหลั่งอินซูลิน สิ่งนี้ให้เหตุผลทางกลไกส่วนหนึ่งสำหรับกลยุทธ์โภชนศาสตร์ตามเวลาในการจัดการโรคทางเมตาบอลิซึม

3. กลไกระดับโมเลกุลของเภสัชจลนศาสตร์ตามเวลา

Dallmann, Okyar และ Lévi (Trends in Molecular Medicine, 2016) ในการทบทวนครั้งสำคัญที่รวบรวมงานวิจัยด้านเภสัชวิทยาตามเวลามานานกว่าสองทศวรรษ ได้กำหนดแนวคิดอย่างเป็นทางการว่า "เวลาในการบริหารยาคือตัวกำหนดพิษ" (dosing-time makes the poison) — ซึ่งสรุปหลักการที่ว่าเวลาในการบริหารยาสามารถมีความสำคัญทางคลินิกได้เท่ากับชนิดของยาที่เลือก โดยเฉพาะสำหรับสารประกอบที่มีช่วงการรักษาแคบหรือเป้าหมายที่ไวต่อเวลา [^11]

มิติทางกลไกของเภสัชจลนศาสตร์ตามเวลาสามารถจัดกลุ่มตามองค์ประกอบ ADME ทั้งสี่ประการ:

การดูดซึม (Absorption)

การบริหารยาที่ละลายในไขมันได้ดีหลายชนิดในตอนเช้าจะให้ความเข้มข้นสูงสุดในพลาสม่า (Cmax) ที่สูงกว่า และเวลาถึงความเข้มข้นสูงสุด (tmax) ที่สั้นกว่าเมื่อเทียบกับการบริหารยาในตอนเย็น สิ่งนี้สะท้อนถึงค่าที่สูงกว่าในตอนเช้าของการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร การบีบตัวของทางเดินอาหาร และการไหลเวียนของเลือดในอวัยวะภายใน Lemmer (1999) ได้ทบทวนการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์แบบสลับกลุ่ม (cross-over) ซึ่งแสดงให้เห็นว่ารูปแบบนี้เป็นจริงสำหรับ nifedipine, isosorbide-5-mononitrate, propranolol และยารักษาโรคหลอดเลือดหัวใจอื่นๆ อีกหลายชนิด ผลกระทบนี้ส่วนใหญ่จะหายไปเมื่อใช้รูปแบบยาที่ค่อยๆ ปลดปล่อยตัวยา (sustained-release) ซึ่งยืนยันว่าความผันแปรเกิดจากสรีรวิทยาของทางเดินอาหารมากกว่าคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่แท้จริงของสารประกอบ

การกระจายตัว (Distribution)

ความผันแปรในรอบวันของความเข้มข้นของโปรตีนในพลาสม่า (albumin, α1-acid glycoprotein) และการไหลเวียนของเลือดในเนื้อเยื่อจะเปลี่ยนปริมาตรของการกระจายตัวสำหรับยาที่จับกับโปรตีนในระดับสูง การไหลเวียนของเลือดในเนื้อเยื่อไขมันและกล้ามเนื้อจะแสดงค่าสูงสุดในช่วงบ่ายตามความรู้สึกของบุคคล ซึ่งส่งผลต่อการกระจายตัวในเนื้อเยื่อของสารประกอบที่ละลายในไขมัน

การเผาผลาญ (Metabolism)

การแสดงออกที่เป็นจังหวะของเอนไซม์ CYP ในตับ — ซึ่งสูงสุดในระยะที่ตื่นตัว (เช้าตรู่ในมนุษย์, เริ่มเข้าสู่ระยะมืดในสัตว์ฟันแทะที่หากินกลางคืน) — สร้างความผันแปรในรอบวันที่คาดการณ์ได้ในผลกระทบจากการผ่านตับครั้งแรก (first-pass effect) และการกำจัดยาออกจากระบบ Lu และคณะ (Drug Metabolism and Disposition, 2020) ได้ทบทวนหลักฐานที่ว่า CLOCK:BMAL1 มุ่งเป้าไปที่องค์ประกอบ E-box โดยตรงในโปรโมเตอร์ของ CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, SULT1E1 และเอนไซม์อื่นๆ อีกหลายชนิด และการกลายพันธุ์ของนาฬิกาที่ทำให้สูญเสียหน้าที่ส่งผลให้การแสดงออกที่เป็นจังหวะราบเรียบลงอย่างชัดเจน และเปลี่ยนเภสัชจลนศาสตร์ของยาที่เป็นสารตั้งต้นในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ [^4]

การขับถ่าย (Excretion)

การขับยาออกทางไตถูกควบคุมโดยจังหวะในรอบวันของอัตราการกรองของโกลเมอรูลัส (สูงสุดในตอนบ่ายในมนุษย์), ค่า pH ของปัสสาวะ (ต่ำสุดในตอนเช้า) และกิจกรรมของตัวขนส่งที่หลอดไต Bicker และคณะ (British Journal of Pharmacology, 2020) ได้ให้การวิเคราะห์ล่าสุดเกี่ยวกับการควบคุมการกำจัดทางไตตามจังหวะเซอร์คาเดียน โดยตั้งข้อสังเกตว่าความผันแปรในรอบวันของกิจกรรม OAT1/OAT3 (organic anion transporters) และ OCT2 (organic cation transporter 2) มีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างของเวลาในรอบวันในการกำจัดยาที่ขับออกทางไต รวมถึง methotrexate และ cisplatin [^12]

Yu และคณะ (Biochemical Pharmacology, 2022) ได้สังเคราะห์กลไกเหล่านี้เข้าด้วยกันในกรอบการทำงานแบบบูรณาการ โดยเสนอว่าเภสัชจลนศาสตร์ที่ถูกควบคุมตามจังหวะเซอร์คาเดียนเป็นพื้นฐานทางกลไกหลักที่การรบกวนนาฬิกาชีวภาพ (ดังที่เกิดขึ้นในการทำงานเป็นกะ, การเดินทางข้ามเขตเวลา หรืออาการเจ็ทแล็กทางสังคม) จะเปลี่ยนระดับการได้รับยาและการเป็นพิษ [^13]

4. โภชนศาสตร์ตามเวลา: การกินอาหารในฐานะตัวกำหนดเวลาสำหรับนาฬิกาส่วนปลาย

Oike, Oishi และ Kobori (Current Nutrition Reports, 2014) ได้กำหนดว่ารอบการกิน-การอดอาหารเป็นสัญญาณประสานจังหวะที่โดดเด่นสำหรับนาฬิกาส่วนปลาย ซึ่งสามารถแยกจังหวะเซอร์คาเดียนของตับ ตับอ่อน และเนื้อเยื่อไขมันออกจากตัวกำหนดจังหวะ SCN ได้เมื่อการกินถูกเลื่อนไปอยู่ในระยะพัก [^14] การแยกจากกันนี้ — ซึ่งตัวกำหนดจังหวะกลางยังคงประสานกับรอบความมืด-ความสว่าง ในขณะที่ตัวแกว่งสัญญาณส่วนปลายปรับเปลี่ยนระยะใหม่ตามเวลาอาหาร — สร้างความไม่สอดคล้องของจังหวะเซอร์คาเดียนภายในร่างกาย ซึ่งการศึกษาฟีโนไทป์ทางเมตาบอลิซึมระบุอย่างสม่ำเสมอว่าสัมพันธ์กับภาวะดื้อต่ออินซูลิน, ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ และน้ำหนักตัวที่เพิ่มขึ้น

Johnston และคณะ (Advances in Nutrition, 2016) ได้ทบทวนหลักฐานโภชนศาสตร์ตามเวลาในมนุษย์ โดยสรุปว่าการจำกัดเวลาการกิน (time-restricted eating) ให้สอดคล้องกับระยะที่ตื่นตัว (เช้าและกลางวัน) จะช่วยขยายแอมพลิจูดของการแสดงออกของ Bmal1 ในตับ และปรับปรุงผลลัพธ์ทางเมตาบอลิซึมเมื่อเทียบกับการกินที่ให้พลังงานเท่ากันในช่วงปลายของระยะตื่นตัวหรือระยะพัก [^15] นาฬิกาในตับมีบทบาทสำคัญในการบูรณาการ: Tahara และ Shibata (Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2016) ได้ทบทวนหลักฐานที่ว่าการหลั่งอินซูลินที่เกิดจากอาหารจะตั้งค่าระยะของนาฬิกาในตับใหม่โดยตรงผ่านการเติมฟอสเฟต (phosphorylation) ให้กับองค์ประกอบ TTFL ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกำหนดเวลา (zeitgeber) ระดับโมเลกุลที่รวดเร็ว [^16]

สำหรับแพทย์ นัยสำคัญคือคุณสมบัติทางโภชนศาสตร์ตามเวลาของอาหารเสริมหรือโภชนเภสัชไม่สามารถแยกออกจากบริบททางเมตาบอลิซึมของการบริหารได้: สารประกอบชนิดเดียวกันที่รับประทานในสภาวะหลังอาหารเวลา 08:00 น. เทียบกับสภาวะหลังอาหารเวลา 22:00 น. จะเผชิญกับสภาพแวดล้อมการถอดรหัสในตับที่แตกต่างกันในเชิงคุณภาพ โดยมีผลลัพธ์ลำดับรองต่อการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ ปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ และการส่งสัญญาณในระดับต่อมา

5. กรณีศึกษาทางเภสัชวิทยาตามเวลาของกระบวนการรักษาทางโมเลกุล

5.1 วิตามิน D และนาฬิกาชีวภาพ: ปฏิสัมพันธ์แบบสองทิศทาง

วิตามิน D3 (cholecalciferol) และเมตาบอไลต์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) ในอดีตมักถูกกล่าวถึงเกือบเฉพาะในแง่ของภาวะสมดุลของแคลเซียม-ฟอสเฟต การรวมสัญญาณของวิตามิน D เข้ากับเครือข่ายเซอร์คาเดียนถือเป็นมิติที่เพิ่งได้รับการยอมรับเมื่อไม่นานมานี้และมีความสำคัญทางคลินิก

วิตามิน D ในฐานะตัวปรับเปลี่ยนยีนนาฬิกา

Gutiérrez-Monreal และคณะ (Journal of Biological Rhythms, 2014) แสดงให้เห็นว่า 1α,25-(OH)₂D3 ช่วยประสานจังหวะการแสดงออกของ BMAL1 และ PER2 ในเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้จากเนื้อเยื่อไขมัน โดยมีความสามารถในการประสานจังหวะเทียบเท่ากับ serum shock — ซึ่งเป็นตัวกำหนดเวลามาตรฐานในห้องปฏิบัติการ [^17] กลไกดังกล่าวเกี่ยวข้องกับการที่ตัวรับวิตามิน D (VDR) จับโดยตรงกับองค์ประกอบตอบสนองต่อวิตามิน D (VDREs) ในโปรโมเตอร์ของยีนนาฬิกา รวมถึงการปรับเปลี่ยนทางอ้อมผ่านการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของ RORα, RORγ และ REV-ERBα ที่ขับเคลื่อนโดย VDR — ซึ่งเป็นโปรตีนที่ประกอบขึ้นเป็นวงจรป้อนกลับทุติยภูมิของ TTFL Slominski และคณะ (FASEB Journal, 2025) ได้ให้หลักฐานระดับโมเลกุลว่าอนุพันธ์ไฮดรอกซีของ D3 ทำหน้าที่เป็น inverse agonists ต่อ RORα/γ และสามารถควบคุมการถอดรหัส Clock, Bmal1 และ Per1 ได้โดยตรงผ่านองค์ประกอบ RORE [^18]

วิตามิน D, melatonin และปัญหาด้านเวลา

การสังเคราะห์ melatonin ในต่อมไพเนียลเป็นเอาต์พุตของจังหวะเซอร์คาเดียน ซึ่งขับเคลื่อนโดยการกระตุ้นทางนอร์อะดรีเนอร์จิกผ่าน SCN ที่เริ่มต้นในตอนพลบค่ำ ขั้นตอนที่สำคัญ — กิจกรรมของ arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) — จะถูกยับยั้งโดยการสัมผัสแสง และแสดงกิจกรรมสูงสุดในช่วงต้นของคืนทางชีวภาพ VDR มีการแสดงออกใน SCN และหลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่ซึ่งทบทวนโดย Vesković และคณะ (International Journal of Molecular Sciences, 2026) บ่งชี้ว่า calcitriol ปรับการสังเคราะห์ melatonin ทางอ้อมโดยการเปลี่ยนกิจกรรมการถอดรหัสของตัวรับ ROR ที่ควบคุม Bmal1 — ซึ่งจะทำหน้าที่เปิด-ปิดการแสดงออกของเอนไซม์สังเคราะห์ melatonin ที่ควบคุมโดยนาฬิกาในต่อมไพเนียล [^19] เมื่อบริหารวิตามิน D ในตอนเย็น การเพิ่มขึ้นของ calcitriol พร้อมกับการกระตุ้นโปรแกรมการถอดรหัสที่สื่อผ่าน ROR/REV-ERB อาจส่งผลให้ระยะเปลี่ยนไปหรือลดทอนการเพิ่มขึ้นตามปกติของกิจกรรม AANAT ที่ขับเคลื่อนโดย SCN การศึกษาในปี 2025 โดย Maissan และ Carlberg (Nutrients) ระบุยีนเป้าหมายของวิตามิน D จำนวน 87 ยีนที่มีรูปแบบการแสดงออกตามจังหวะเซอร์คาเดียนในเซลล์ภูมิคุ้มกัน โดยพบว่า 80% ของยีนเหล่านี้ถูกลดระดับลงเมื่อมีการเสริมวิตามิน D3 และการตอบสนองของแต่ละบุคคลมีความแตกต่างกันอย่างมาก — ซึ่งเป็นการค้นพบที่มีนัยโดยตรงต่อคำแนะนำด้านเวลาเฉพาะบุคคล [^20]

ในแง่คลินิก หลักฐานการยับยั้ง melatonin อย่างรุนแรงจากการได้รับวิตามิน D ในตอนเย็นยังคงมีความเป็นไปได้ทางกลไก แต่ยังไม่มีการพิสูจน์ที่แน่ชัดในการทดลองในมนุษย์ที่มีการควบคุม Sanchez (2004, Pediatric Nephrology) ได้ตั้งความเป็นไปได้ว่าการบริหารวิตามิน D ที่มีฤทธิ์ (active form) ในตอนเย็นอาจดีกว่าสำหรับการยับยั้ง PTH แต่ตั้งข้อสังเกตว่าปฏิสัมพันธ์ของจังหวะเซอร์คาเดียนกับวิถีของ melatonin ยังคงเป็นคำถามที่เปิดกว้าง [^21] Gray และคณะ (American Physiology Summit 2025) ได้เสริมวิตามิน D3 ขนาด 4,000 IU ต่อวันแก่ผู้เข้าร่วมเป็นเวลาสี่สัปดาห์ และสังเกตเห็นการลดลงของเวลานอนทั้งหมดและการปรับปรุงคุณภาพการนอนหลับตามความรู้สึกของบุคคล แต่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในพารามิเตอร์เซอร์คาเดียนตามแบบฉบับ (amplitude, acrophase, mesor) — ทำให้ระดับของการแทรกแซงหน้าที่ของจังหวะเซอร์คาเดียนยังคงไม่แน่นอน

เหตุผลสำหรับคำแนะนำทางคลินิก:

จนกว่าการศึกษาที่มีการควบคุมจะทำให้ความชัดเจนเกี่ยวกับระดับของการแทรกแซงวิถี melatonin เพิ่มขึ้น การเสริมวิตามิน D ในตอนเช้าหรือบ่ายต้นๆ จะสอดคล้องกับจังหวะการสังเคราะห์ D3 ภายนอกร่างกาย (การสัมผัส UV-B เกิดขึ้นในช่วงกลางวัน) ช่วยรักษาการแยกเวลาจากการเริ่มต้นของการสังเคราะห์ melatonin และใช้ประโยชน์จากกิจกรรมสูงสุดของ CYP27B1 ในตับซึ่งอยู่ในช่วงครึ่งแรกของระยะตื่นตัว การเสริมอาหารในตอนเย็นเป็นประจำขาดเหตุผลทางกลไกและมีความเสี่ยงต่อโปรไฟล์ปฏิสัมพันธ์ที่ไม่เหมาะสมในทางทฤษฎี

5.2 แมกนีเซียม, ระบบ GABAergic และจังหวะเซอร์คาเดียน

ความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาของแมกนีเซียมต่อระบบเซอร์คาเดียนมีหลายมิติ: เป็นโคแฟกเตอร์ที่จำเป็นสำหรับกิจกรรมการถอดรหัสที่ขับเคลื่อนโดย BMAL1 (ในฐานะโคแฟกเตอร์โลหะสำหรับเอนไซม์ ATPases ที่ขึ้นกับ Mg2+ ซึ่งเกี่ยวข้องกับหน้าที่ของ TTFL) เป็นตัวปรับกิจกรรมของตัวรับ NMDA (ที่เกี่ยวข้องกับสัญญาณการปรับจังหวะตามแสงของ SCN) และเป็นตัวควบคุมหน้าที่ของตัวรับ GABA(A)

ระบบ GABAergic ของจังหวะเซอร์คาเดียน

GABA เป็นสารสื่อประสาทชนิดยับยั้งหลักของ SCN ซึ่งปรากฏอยู่ในตัวเซลล์ประสาทและปลายประสาทส่วนใหญ่ของ SCN การรักษาเวลาในรอบวันของ SCN ส่วนใหญ่ถูกรักษาไว้โดยความเข้มข้นของ GABA นอกเซลล์ที่ถูกควบคุมโดยเซลล์แอสโทรไซต์ (astrocytes): Patton และคณะ (PNAS, 2023) แสดงให้เห็นโดยใช้เซนเซอร์ iGABASnFR ว่า GABA นอกเซลล์ในชิ้นเนื้อ SCN จะแกว่งในระยะตรงข้ามกับกิจกรรมของเซลล์ประสาท โดยจะสูงสุดในช่วงกลางคืนตามจังหวะเซอร์คาเดียนเมื่อการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทอยู่ในระดับต่ำ ตัวขนส่ง GABA 3 (GAT3 ซึ่งรหัสโดย Slc6a11 — ยีนที่ควบคุมโดย CLOCK) ของเซลล์แอสโทรไซต์จะทำหน้าที่กำจัด GABA ในระหว่างวันตามจังหวะเซอร์คาเดียน ซึ่งจะช่วยอำนวยความสะดวกให้อัตราการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทสูงในตอนกลางวันซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของ SCN [^22] Cardinali และ Golombek (Neurochemical Research, 1998) ได้พิสูจน์ก่อนหน้านี้ว่าระบบ GABAergic แสดงความผันแปรในรอบวันที่รุนแรงในด้านอัตราการเปลี่ยนทดแทน (turnover), ความจำเพาะของตัวรับ (receptor affinity) และกิจกรรมของช่องคลอไรด์หลังไซแนปส์ และการปรับเปลี่ยนทางเภสัชวิทยาของตัวรับ GABA(A) จะเปลี่ยนระยะของจังหวะเซอร์คาเดียน [^23]

Wagner และคณะ (Nature, 1997) ได้บันทึกการสลับขั้วหน้าที่ของ GABA ที่น่าทึ่งในเซลล์ประสาท SCN: GABA ทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทชนิดยับยั้งในตอนกลางคืน และทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทชนิดกระตุ้นในตอนกลางวัน ซึ่งเป็นการย้อนกลับที่สื่อผ่านการแกว่งของความเข้มข้นของคลอไรด์ภายในเซลล์ สิ่งนี้บ่งชี้ว่าเภสัชพลศาสตร์ของระบบ GABAergic ขึ้นอยู่กับเวลาโดยพื้นฐานในระดับของการจับคู่ระหว่างตัวรับและตัวปฏิบัติการ (receptor-effector coupling) ไม่ใช่เพียงในระดับของความพร้อมใช้งานของลิแกนด์

แมกนีเซียมในฐานะตัวแทนทางเภสัชวิทยาตามเวลา

แมกนีเซียมปรับเปลี่ยนหน้าที่ของตัวรับ GABA(A) ส่วนหนึ่งผ่านปฏิสัมพันธ์แบบออลโลสเตอริก (allosteric interactions) และส่วนหนึ่งผ่านบทบาทในฐานะ Mg²⁺ ภายในเซลล์ที่มีส่วนร่วมในภาวะสมดุลของคลอไรด์ภายในเซลล์ (ผ่านตัวขนส่งร่วมของแคตไอออนที่ขึ้นกับ Mg²⁺-ATPase) เนื่องจากความไวของตัวรับ GABAergic จะสูงสุดในช่วงระยะตื่นตัว — ซึ่งตรงกับช่วงกลางถึงปลายบ่ายตามความรู้สึกของบุคคลในมนุษย์ — การเสริมแมกนีเซียมที่มุ่งเป้าไปที่ช่วงครึ่งหลังของวันที่ตื่นตัวจะสอดคล้องกับช่วงเวลาที่มีการตอบสนองสูงสุดของตัวรับ GABAergic และการจับคู่ที่เหมาะสมที่สุดของกระบวนการที่ขึ้นกับ Mg²⁺ ความเสถียรในรอบวันของความเข้มข้นของ GABA ในเปลือกสมองที่บันทึกโดย Evans และคณะ (Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2009) โดยใช้ MRS ในมนุษย์ที่มีสุขภาพดี บ่งชี้ว่าระดับ GABA ทั้งหมดมีความผันแปรตลอดวันน้อยกว่าความไวของตัวรับ ซึ่งสนับสนุนเพิ่มเติมถึงความเกี่ยวข้องของการกำหนดเวลาการเสริมอาหารให้สอดคล้องกับจังหวะในระดับตัวรับมากกว่าระดับลิแกนด์ [^2]

นอกจากนี้ บทบาทของแมกนีเซียมในฐานะโคแฟกเตอร์ในปฏิกิริยาที่ขึ้นกับ CYP450, การสังเคราะห์ ATP และวิถีการซ่อมแซม DNA — ซึ่งทั้งหมดนี้จะสูงสุดในช่วงระยะตื่นตัวภายใต้การควบคุมของยีนนาฬิกา — ยังให้การสนับสนุนทางกลไกที่สอดคล้องกันสำหรับการเสริมอาหารในช่วงกลางถึงปลายบ่ายในฐานะช่วงเวลาที่มีการใช้ประโยชน์ทางชีวภาพสูงสุด

6. นัยสำคัญทางคลินิกและการประยุกต์ใช้

6.1 ช่องว่างระหว่างชีววิทยาตามเวลาและแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Ohdo และคณะ (Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011) สังเกตว่าความหลากหลายทางพันธุกรรม (polymorphisms) ของยีน CLOCK มีส่วนทำให้เกิดความผันแปรระหว่างบุคคลในพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ซึ่งปัจจุบันมักถูกระบุว่าเป็นสาเหตุของความแปรปรวนภายในบุคคลและระหว่างบุคคลที่ไม่เข้าใจที่มา [^24] สิ่งนี้มีนัยโดยตรงว่า: การติดตามระดับยาในการรักษา (therapeutic drug monitoring), การปรับขนาดยาให้เหมาะสม และการเฝ้าระวังผลข้างเคียงควรคำึงถึงระยะเซอร์คาเดียนของการเก็บตัวอย่างและการบริหารยา — ทว่าสิ่งนี้ยังไม่ใช่การปฏิบัติที่เป็นกิจวัตร นิสัยการสั่งใช้ยาที่ครอบงำเวชศาสตร์คลินิกในปัจจุบันสะท้อนถึงเภสัชวิทยาที่พัฒนาขึ้นโดยปราศจากความตระหนักในเรื่องชีววิทยาตามเวลาเป็นส่วนใหญ่

Paschos, Baggs, Hogenesch และ FitzGerald (Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2010) ได้ทบทวนความผันแปรในรอบวันในการดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และการขับถ่ายของยาผ่านงานวิจัยตลอดสี่ทศวรรษ และสรุปว่าเวลาของวันเป็นตัวปรับประสิทธิผลทางเภสัชวิทยาที่สม่ำเสมอ ซึ่งสมควรได้รับการบรรจุไว้ในการออกแบบการทดลองทางคลินิกและแนวทางข้อบังคับอย่างชัดเจน [^8] ความท้าทายในทางปฏิบัติ — รวมถึงความผันแปรระหว่างบุคคลในระยะเซอร์คาเดียน (chronotype), การรบกวนจากการทำงานเป็นกะ, การลดทอนแอมพลิจูดของการแสดงออกของยีนนาฬิกาตามอายุ และความซับซ้อนของตารางการบริหารยา — ยังคงเป็นอุปสรรคที่แท้จริง แต่นั่นเป็นเหตุผลสำหรับการตรวจลักษณะฟีโนไทป์และการสร้างรูปแบบเฉพาะบุคคลที่ดีขึ้นมากกว่าการเพิกเฉยต่อตัวแปรนี้

Weger, Weger และ Gachon (Expert Opinion on Drug Discovery, 2023) เน้นย้ำว่าความแตกต่างระหว่างเพศในด้านเมตาบอลิซึมตามจังหวะเซอร์คาเดียน, จังหวะพฤติกรรมการกิน และองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ ล้วนปรับเปลี่ยนการตอบสนองทางเภสัชวิทยาตามเวลา และแย้งว่าปัจจัยร่วมเหล่านี้มักถูกละเลยอย่างเป็นระบบในกระบวนการค้นหายา [^25]

6.2 มุ่งสู่การสั่งใช้กระบวนการรักษาทางโมเลกุลอย่างสมเหตุสมผลตามระยะเซอร์คาเดียน

สรุปคำแนะนำด้านเวลาในทางปฏิบัติซึ่งอ้างอิงจากหลักฐานทางกลไกที่ทบทวนข้างต้น:

ตารางที่ 1. เหตุผลประกอบการกำหนดเวลาทางเภสัชวิทยาตามเวลาที่เป็นภาพประกอบสำหรับกระบวนการรักษาทางโมเลกุลที่เลือก ความแข็งแกร่งของหลักฐานแตกต่างกันไปตามสารประกอบ คำแนะนำด้านเวลาควรปรับให้เหมาะกับแต่ละบุคคลตามลักษณะเวลานอน (chronotype), สถานะทางเมตาบอลิซึม และโรคประจำตัว

6.3 การบำบัดตามเวลาเฉพาะบุคคล: เครื่องมือที่กำลังเกิดขึ้น

Shrivastava และคณะ (Archives of Current Research International, 2026) ได้สรุปเทคโนโลยีที่กำลังเกิดขึ้นซึ่งช่วยให้สามารถบำบัดตามเวลาเฉพาะบุคคลได้ รวมถึงเครื่องหมายระยะเซอร์คาเดียนจากอุปกรณ์สวมใส่ (อุณหภูมิข้อมือ, กราฟการเคลื่อนไหวของจังหวะกิจกรรม), การระบุฟีโนไทป์ดิจิทัลของพฤติกรรมการนอน-ตื่นเพื่อเป็นตัวแทนของ chronotype และการรวมข้อมูลโอมิกส์หลายมิติ (multi-omics) ของโปรไฟล์การถอดรหัสและเมตาบอลิซึมตามจังหวะเซอร์คาเดียน ความมุ่งหวังในทางปฏิบัติคือการก้าวข้ามคำแนะนำด้านเวลาในระดับประชากรไปสู่ช่วงเวลาการสั่งยาเฉพาะบุคคลที่อ้างอิงจากระยะเซอร์คาเดียนจริงของผู้ป่วย — ซึ่งมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในด้านมะเร็งวิทยา (ซึ่งการรักษามะเร็งตามจังหวะเซอร์คาเดียนได้แสดงหลักฐานทางคลินิกที่ชัดเจนที่สุดจนถึงปัจจุบัน) และในเวชศาสตร์เมตาบอลิซึม

7. บทสรุป

นาฬิกาชีวภาพไม่ใช่เรื่องน่าสนใจเพียงผิวเผินของวิชาชีววิทยาตามเวลา แต่เป็นตัวควบคุมระดับโมเลกุลที่แพร่หลายและแม่นยำของพฤติกรรมทางเภสัชวิทยาของกระบวนการรักษาทางโมเลกุลเกือบทุกประเภท ตั้งแต่ยาที่ต้องสั่งโดยแพทย์ไปจนถึงอาหารเสริม CLOCK และ BMAL1 ผ่านการควบคุมเอนไซม์ CYP, ตัวขนส่งยา, ตัวรับนิวเคลียส และวิถีทางเมตาบอลิซึมลำดับรองในตับ ลำไส้ ไต และตับอ่อน กำหนดระยะเวลาในรอบวันที่แข็งแกร่งให้กับพารามิเตอร์ ADME ความเป็นจังหวะนี้สามารถนำไปปฏิบัติได้: สามารถนำมาใช้เพื่อปรับปรุงประสิทธิผลการรักษา ลดความเป็นพิษ และเพิ่มประสิทธิภาพการตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์ของกระบวนการรักษาทางโมเลกุล

สำหรับแพทย์ผู้ปฏิบัติงาน หลักการสามประการเกิดขึ้นจากชุดหลักฐานนี้

• ประการแรก การสั่งยาว่า "เมื่อไหร่" สมควรได้รับความแม่นยำเช่นเดียวกับการสั่งว่า "อะไร" และ "เท่าไหร่" — อย่างน้อยที่สุดสำหรับสารประกอบที่มีเมตาบอลิซึมผ่านตับเป็นหลัก มีช่วงการรักษาที่แคบ หรือมีเป้าหมายทางเภสัชพลศาสตร์ที่ทราบกันว่าแสดงจังหวะการแสดงออกในรอบวัน
• ประการที่สอง นาฬิกาส่วนปลายในตับและตับอ่อนถูกประสานจังหวะด้วยเวลาของอาหาร หมายความว่าการสั่งการรับประทานอาหารและการกำหนดเวลาอาหารเสริมนั้นมีปฏิสัมพันธ์กันทางกลไก ไม่ใช่เพียงในแง่ของการจัดการเท่านั้น
• ประการที่สาม ปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลที่เฉพาะเจาะจง — เช่น ความสัมพันธ์แบบสองทิศทางของวิตามิน D3 กับการแสดงออกของยีนนาฬิกาผ่านการส่งสัญญาณ VDR/ROR/REV-ERB และความสอดคล้องของแมกนีเซียมกับจุดสูงสุดของจังหวะเซอร์คาเดียนของความไวของตัวรับ GABAergic — ให้เหตุผลทางกลไกสำหรับคำแนะนำด้านเวลาที่นอกเหนือไปจากคำแนะนำทั่วไป

สาขาวิชาเภสัชวิทยาตามเวลามีความสมบูรณ์เพียงพอที่จะสนับสนุนการปรับปรุงแนวทางปฏิบัติทางคลินิกตามหลักฐานเชิงประจักษ์ การรวมชีววิทยาตามจังหวะเซอร์คาเดียนเข้ากับการศึกษาด้านการสั่งใช้ยา การระบุฉลากยา และการออกแบบการทดลองทางคลินิกถือเป็นโอกาสที่จัดการได้และให้ผลตอบแทนสูงในการปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วยโดยไม่ต้องแก้ไขตัวโมเลกุลเอง — เพียงแค่ถามด้วยความแม่นยำที่มากขึ้นว่า เมื่อไหร่

1. Musiek E, FitzGerald G. Molecular clocks in pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology. 2013. DOI: 10.1007/978-3-642-25950-010 [^1] 2. Dallmann R, Okyar A, Lévi F. Dosing-Time Makes the Poison: Circadian Regulation and Pharmacotherapy. Trends in Molecular Medicine. 2016;22:430–445. [^11] 3. Lu D, Zhao M, Chen M, Wu B. Circadian Clock–Controlled Drug Metabolism: Implications for Chronotherapeutics. Drug Metabolism and Disposition. 2020;48(5):395–406. [^4] 4. Zhao M, Xing H, Chen M, Dong D, Wu B. Circadian clock-controlled drug metabolism and transport. Xenobiotica. 2020;50(1):20–34. [^7] 5. Pácha J, Balounová K, Sotàk M. Circadian regulation of transporter expression and implications for drug disposition. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2020. [^8] 6. Okyar A, Ozturk Civelek D, Akyel Y, et al. The role of the circadian timing system on drug metabolism and detoxification: an update. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2024. [^9] 7. Guan D, Xiong Y, Trinh TM, et al. The hepatocyte clock and feeding control chronophysiology of multiple liver cell types. Science. 2020;371(6530):1388–1393. [^5] 8. Manella G, Sabath E, Aviram R, et al. The liver-clock coordinates rhythmicity of peripheral tissues in response to feeding. Nature Metabolism. 2021;3:829–842. [^6] 9. Vieira E, Burris TP, Quesada I. Clock genes, pancreatic function, and diabetes. Trends in Molecular Medicine. 2014;20(12):685–693. [^10] 10. Bicker J, Alves G, Falcão A, Fortuna A. Timing in drug absorption and disposition: The past, present, and future of chronopharmacokinetics. British Journal of Pharmacology. 2020;177(10):2215–2239. [^12] 11. Yu F, Liu Y, Zhang R, et al. Recent advances in circadian-regulated pharmacokinetics and its implications for chronotherapy. Biochemical Pharmacology. 2022;204:115185. [^13] 12. Lemmer B. Chronopharmacokinetics: Implications for Drug Treatment. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1999;51(8):887–890. 13. Oike H, Oishi K, Kobori M. Nutrients, Clock Genes, and Chrononutrition. Current Nutrition Reports. 2014;3(3):204–212. [^14] 14. Johnston JD, Ordovás JM, Scheer FA, Turek FW. Circadian Rhythms, Metabolism, and Chrononutrition in Rodents and Humans. Advances in Nutrition. 2016;7(2):399–406. [^15] 15. Tahara Y, Shibata S. Circadian rhythms of liver physiology and disease: experimental and clinical evidence. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2016;13(4):217–226. [^16] 16. Gutiérrez-Monreal MA, Cuevas-Díaz Durán R, Moreno-Cuevas JE, Scott SP. A Role for 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 in the Expression of Circadian Genes. Journal of Biological Rhythms. 2014;29(5):384–388. [^17] 17. Slominski AT, Slominski RM, Kamal M, et al. Is Vitamin D Signaling Regulated by and Does It Regulate Circadian Rhythms? FASEB Journal. 2025. DOI: 10.1096/fj.202503003R [^18] 18. Vesković M, Šutulović N, Đurić E, et al. Vitamin D as a Regulator of the Biological Clock — Implications for Circadian-Metabolic Dysregulation. International Journal of Molecular Sciences. 2026;27(7):3243. [^19] 19. Maissan P, Carlberg C. Circadian Regulation of Vitamin D Target Genes Reveals a Network Shaped by Individual Responsiveness. Nutrients. 2025;17(7):1204. [^20] 20. Patton AP, Morris EL, McManus D, et al. Astrocytic control of extracellular GABA drives circadian timekeeping in the suprachiasmatic nucleus. PNAS. 2023;120(41):e2301330120. [^22] 21. Cardinali DP, Golombek DA. The Rhythmic GABAergic System. Neurochemical Research. 1998;23(5):607–614. [^23] 22. Wagner S, Castel M, Gainer H, Yarom Y. GABA in the mammalian suprachiasmatic nucleus and its role in diurnal rhythmicity. Nature. 1997;387(6633):598–603. 23. Ohdo S, Koyanagi S, Matsunaga N, Hamdan A. Molecular basis of chronopharmaceutics. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100(9):3560–3576. [^24] 24. Paschos GK, Baggs JE, Hogenesch JB, FitzGerald GA. The role of clock genes in pharmacology. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2010;50:187–214. [^8] 25. Weger BD, Weger M, Gachon F. Understanding circadian dynamics: current progress and future directions for chronobiology in drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery. 2023;18(10):1109–1119. [^25] 26. Shrivastava A, Shrivastava N, Chatur Y, et al. Chrono-Pharmacology in the Era of Precision Medicine: Mechanisms, Clinical Evidence, and Translational Perspectives. Archives of Current Research International. 2026.

การเปิดเผยข้อมูล: ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ไม่ได้รับเงินทุนสนับสนุนจากภายนอกสำหรับการจัดทำต้นฉบับนี้

จำนวนคำ (เนื้อหาหลัก ไม่รวมบทคัดย่อและเอกสารอ้างอิง): ประมาณ 4,600 คำ

[^1]: Musiek & FitzGerald, 2013. Molecular clocks in pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology.

[^2]: Ohdo et al., 2011. Molecular basis of chronopharmaceutics. Journal of Pharmacy and Science.

[^3]: Lu et al., 2020. Circadian Clock–Controlled Drug Metabolism: Implications for Chronotherapeutics. Drug Metabolism And Disposition.

[^4]: Guan et al., 2020. The hepatocyte clock and feeding control chronophysiology of multiple liver cell types. Science.

[^5]: Manella et al., 2021. The liver-clock coordinates rhythmicity of peripheral tissues in response to feeding. Nature Metabolism.

[^6]: Zhao et al., 2020. Circadian clock-controlled drug metabolism and transport. Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems.

[^7]: Pácha et al., 2020. Circadian regulation of transporter expression and implications for drug disposition. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology.

[^8]: Okyar et al., 2024. The role of the circadian timing system on drug metabolism and detoxification: an update. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology.

[^9]: Vieira et al., 2014. Clock genes, pancreatic function, and diabetes. Trends in Molecular Medicine.

[^10]: Dallmann et al., 2016. Dosing-Time Makes the Poison: Circadian Regulation and Pharmacotherapy. Trends in Molecular Medicine.

[^11]: Lemmer, 1999. Chronopharmacokinetics: Implications for Drug Treatment. The Journal of pharmacy and pharmacology.

[^12]: Yu et al., 2022. Recent advances in circadian-regulated pharmacokinetics and its implications for chronotherapy. Biochemical Pharmacology.

[^13]: Oike et al., 2014. Nutrients, Clock Genes, and Chrononutrition. Current nutrition reports.

[^14]: Johnston et al., 2016. Circadian Rhythms, Metabolism, and Chrononutrition in Rodents and Humans. Advances in Nutrition.

[^15]: Tahara & Shibata, 2015. Nutrition and Diet as Potent Regulators of the Liver Clock.

[^16]: Gutiérrez-Monreal et al., 2014. A Role for 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 in the Expression of Circadian Genes. Journal of Biological Rhythms.

[^17]: Slominski et al., 2025. Is Vitamin D Signaling Regulated by and Does It Regulate Circadian Rhythms?. The FASEB Journal.

[^18]: Vesković et al., 2026. Vitamin D as a Regulator of the Biological Clock—Implications for Circadian–Metabolic Dysregulation. International Journal of Molecular Sciences.

[^19]: Maissan & Carlberg, 2025. Circadian Regulation of Vitamin D Target Genes Reveals a Network Shaped by Individual Responsiveness. Nutrients.

[^20]: Sanchez, 2004. Chronotherapy of high-dose active vitamin D3: is evening dosing preferable?. Pediatric nephrology (Berlin, West).

[^21]: Gray et al., 2025. The Effect of Vitamin D Supplementation on Circadian Rhythms and Sleep. Physiology.

[^22]: Cardinali & Golombek, 1998. The Rhythmic GABAergic System. Neurochemical Research.

[^23]: Wagner et al., 1997. GABA in the mammalian suprachiasmatic nucleus and its role in diurnal rhythmicity. Nature.

[^24]: Paschos et al., 2010. The role of clock genes in pharmacology. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.

[^25]: Shrivastava et al., 2026. Chrono-Pharmacology in the Era of Precision Medicine: Mechanisms, Clinical Evidence, and Translational Perspectives. Archives of Current Research International.