Аннотация
Обоснование: Длительное применение рецептурных препаратов является установленной, но систематически недооцениваемой причиной дефицита микронутриентов. Лекарственно-индуцированный дефицит нутриентов (DIND) возникает в результате механистически различных взаимодействий — ингибирования ферментативных путей, антагонизма транспортеров, изменений растворимости, опосредованных подавлением кислотности, и ускоренной экскреции с мочой — которые в совокупности представляют собой форму ятрогенной недостаточности питания со значимыми клиническими последствиями. Медицинское образование исторически уделяло приоритетное внимание межлекарственным взаимодействиям, оставляя лекарственно-нутриентные взаимодействия сравнительно заброшенными в практике назначения лекарств.
Цель: В данном обзоре рассматриваются молекулярные и физиологические механизмы, лежащие в основе DIND для трех наиболее часто назначаемых классов препаратов: ингибиторов HMG-CoA reductase (статинов), бигуанидов (metformin) и ингибиторов протонной помпы (PPI). Особое внимание уделяется точности механизмов, клиническим последствиям и научно обоснованным рекомендациям по мониторингу и вмешательству.
Заключение: DIND является клинически значимым, механистически объяснимым и в значительной степени предотвратимым осложнением хронической фармакотерапии. Рутинное наблюдение за специфическими для конкретных препаратов дефицитами нутриентов должно быть интегрировано в стандарты оказания медицинской помощи пациентам, находящимся на длительной терапии статинами, metformin или PPI.
Ключевые слова: лекарственно-индуцированный дефицит нутриентов; ятрогенный дефицит; статины; coenzyme Q10; metformin; vitamin B12; ингибиторы протонной помпы; гипомагниемия; мевалонатный путь; рецептор cubilin
1. Введение
Глобальное бремя хронических неинфекционных заболеваний привело к беспрецедентному расширению полипрагмазии. В развитых странах большинство взрослых старше 55 years ежедневно принимают как минимум один рецептурный препарат, а значительная часть — пять и более. [^1] Этот фармакологический ландшафт создал популяцию, хронически подверженную воздействию лекарственно-нутриентных взаимодействий — категории нежелательных эффектов, которые развиваются незаметно в течение месяцев или лет и чьи клинические проявления часто ошибочно приписываются прогрессированию заболевания, старению или новой патологии. [^2]
Концептуальная база DIND выделяет три широкие механистические категории: (1) препараты, нарушающие абсорбцию нутриентов путем изменения химии просвета кишечника или конкуренции со специфическими мембранными транспортерами; (2) препараты, ингибирующие биосинтетические или метаболические пути, от которых зависит синтез эндогенных нутриентов; и (3) препараты, ускоряющие экскрецию или катаболизм нутриентов. [^3][^4] Все три механизма представлены среди часто назначаемых лекарственных средств, однако опросы последовательно показывают, что лечащие врачи получают мало формального обучения в области лекарственно-нутриентных взаимодействий, что создает пробел в знаниях с реальным вредом для пациентов. [^5]
В данной статье представлен механистически ориентированный обзор DIND на примере трех классов препаратов, имеющих особое клиническое значение: статинов (блокирующих эндогенный синтез coenzyme Q10 через мевалонатный путь), metformin (антагонизирующего кальций-зависимую илеальную абсорбцию vitamin B12) и PPI (нарушающих кишечную абсорбцию магния и железа вследствие ахлоргидрии и дисрегуляции транспортеров). Эти три примера были выбраны потому, что их механизмы хорошо охарактеризованы на молекулярном уровне, их клинические последствия серьезны и недостаточно диагностируются, а их распространенность в практике хронических назначений делает их непосредственно актуальными для любого практикующего терапевта.
2. Молекулярная классификация лекарственно-нутриентных взаимодействий
Прежде чем рассматривать отдельные классы препаратов, полезно установить механистическую таксономию. Boullata и Hudson (2012) предложили структуру, классифицирующую лекарственно-нутриентные взаимодействия по биологическому локусу вмешательства: кишечный транспорт и метаболизм, системное распределение, печеночный и почечный метаболизм и экскреция. [^6] Лекарства могут снижать биодоступность нутриентов за счет уменьшения перорального приема (анорексия, дисгевзия), изменения кинетики абсорбции, конкурентного ингибирования кишечных транспортеров, вытеснения из белков плазмы, индукции печеночных метаболизирующих ферментов или усиления элиминации с мочой. [^7]
Необходимо провести критическое концептуальное различие между лекарственно-нутриентными взаимодействиями (фармакокинетическое или фармакодинамическое воздействие на вводимые нутриенты) и лекарственно-индуцированным дефицитом нутриентов (снижение статуса эндогенных нутриентов вследствие фармакологических механизмов). Последнее, пожалуй, более клинически коварно, поскольку для проявления дефицита не требуется одновременного введения нутриента: дефицит возникает из самого фармакологического механизма, независимо от пищевого рациона. Именно в этой категории статины, metformin и PPI являются парадигмальными примерами.
Клиническая значимость любого DIND зависит от множества факторов: исходного нутритивного статуса пациента, дозы и продолжительности терапии, сопутствующих препаратов с перекрывающимися профилями истощения, индивидуальных генетических вариаций в экспрессии транспортеров или ферментов, а также физиологического резерва соответствующего нутриента. [^3] Пожилые и хронически больные пациенты сталкиваются с конвергенцией этих факторов риска: они принимают больше лекарств, имеют сниженный пищевой рацион и абсорбционную способность, а также истощенные физиологические резервы — что делает DIND в этих популяциях более вероятным и более значимым по последствиям. [^8]
3. Статины и истощение Coenzyme Q10: ингибирование мевалонатного пути
3.1 Биохимия мевалонатного пути
Ингибиторы HMG-CoA reductase оказывают свой основной терапевтический эффект путем конкурентного ингибирования 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase — фермента, лимитирующего скорость превращения HMG-CoA в мевалонат. Эта реакция является первым обязательным этапом мевалонатного пути — биосинтетического каскада, отвечающего не только за синтез холестерина, но и за производство ряда биологически важных изопреноидных промежуточных продуктов, включая фарнезилпирофосфат, геранилгеранилпирофосфат, долихол и, что критически важно, изопреноидную боковую цепь coenzyme Q10 (убихинона). [^9][^10]
Coenzyme Q10 (CoQ10, убихинон) представляет собой липофильный хинон, синтезируемый во внутренней мембране митохондрий. Его основная функция — роль мобильного переносчика электронов в митохондриальной дыхательной цепи, переносящего электроны между комплексом I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) и комплексом III (ubiquinol:cytochrome c oxidoreductase), что является незаменимым для окислительного фосфорилирования и генерации ATP. Помимо биоэнергетики, CoQ10 функционирует как мощный липофильный антиоксидант и стабилизатор мембран, способный регенерировать другие антиоксиданты, включая токоферолы и аскорбат. [^11] Сердечно-сосудистая система и скелетные мышцы особенно зависят от адекватного уровня CoQ10 из-за их исключительно высоких метаболических потребностей.
3.2 Механизм вызванного статинами истощения CoQ10
Поскольку изопреноидная боковая цепь CoQ10 синтезируется ниже мевалоната через фарнезилпирофосфат, любое ингибирование HMG-CoA reductase неизбежно ограничивает субстрат, доступный для биосинтеза CoQ10. Терапия статинами последовательно демонстрировала снижение концентрации CoQ10 в плазме и сыворотке крови. [^12][^13] Однако следует провести тонкое различие между уровнями CoQ10 в плазме (на которые существенно влияет снижение холестерина ЛПНП — основного плазменного носителя CoQ10 — которого достигают статины) и фактическим статусом CoQ10 в тканях, который отражает внутриклеточную биоэнергетическую достаточность.
Littarru и Langsjoen (2007) проанализировали биохимические доказательства и отметили, что в то время как уровень CoQ10 в плазме явно падает во время терапии статинами, снижение также было задокументировано в тромбоцитах и лимфоцитах, что согласуется с подлинным подавлением биосинтеза, а не просто эффектом перераспределения, вторичным по отношению к снижению ЛПНП. [^12] Hargreaves et al. (2005), изучив данные тканей человека из исследований, в которых напрямую измерялось содержание CoQ10 в мышцах у пациентов, получавших статины, сочли доказательства менее убедительными, отметив, что в большинстве исследований использовались субмаксимальные дозы статинов и что распределение в тканях печени и мышц — основных органах-мишенях токсичности статинов — может неадекватно отражаться при заборе проб периферических тканей. [^14]
Клиническим последствием, наиболее непосредственно приписываемым истощению CoQ10, является ассоциированная со статинами миопатия (SAM), спектр которой варьируется от бессимптомного повышения креатинкиназы до изнурительной миалгии и, в наиболее тяжелых случаях, рабдомиолиза. Mas и Mori (2010) изучили взаимосвязь между терапией статинами и концентрациями CoQ10 в плазме и тканях, придя к выводу, что дефицит CoQ10 является вероятным способствующим механизмом SAM через митохондриальную дисфункцию и нарушение биоэнергетики в клетках скелетных мышц, хотя это не исключает параллельных механизмов, таких как мевалонат-зависимые эффекты на изопренилирование малых GTPases.
Помимо миопатии, ряд данных свидетельствует о том, что субклиническое истощение CoQ10 может ставить под угрозу биоэнергетику миокарда. Silver et al. (2003) описали протокол исследования диастолической функции левого желудочка — процесса, сильно зависящего от ATP — как раннего маркера вызванной статинами дисфункции миокарда, предположив, что восстановление уровня CoQ10 может обратить эти субклинические изменения. [^2] Более широким подтекстом является то, что класс препаратов, назначаемых для защиты сердечно-сосудистой системы, может через истощение CoQ10 одновременно накладывать низкоуровневое биоэнергетическое бремя на ту самую систему органов, которую он призван защищать — фармакологический парадокс с важным клиническим резонансом.
3.3 Случай Vitamin K2: недооцененное вторичное истощение
Помимо CoQ10, мевалонатный путь также необходим для синтеза геранилгеранилпирофосфатных фрагментов, участвующих в пренилировании боковых цепей vitamin K2 (менахинона). Было высказано предположение, что статины снижают эндогенную биодоступность менахинона путем ограничения предшественников изопреноидов, необходимых для его синтеза; однако клинические данные по этому конкретному взаимодействию остаются менее надежными, чем данные по CoQ10. Mohn et al. (2018) отметили в своем комплексном обновлении лекарственно-нутриентных взаимодействий, что связанные со статинами эффекты на статус vitamin K2 заслуживают дальнейшего изучения, учитывая критическую роль витамина в карбоксилировании матриксного Gla-белка (MGP) и остеокальцина — функций, имеющих отношение к кальцификации сосудов и костному метаболизму. [^16]
3.4 Клинические последствия и мониторинг
Учитывая, что истощение CoQ10 является механистически неизбежным следствием ингибирования HMG-CoA reductase, и учитывая высокую глобальную распространенность применения статинов (десятки миллионов пациентов на хронической терапии), клиническая значимость этого явления существенна. Обзор Mohammadi-Bardbori и Hosseini (2015) обобщил клинические данные о том, что добавление CoQ10 во время терапии статинами может уменьшить миопатические симптомы у восприимчивых пациентов. [^17] Рандомизированное контролируемое исследование Mazirka et al. подтвердило, что добавка CoQ10 ослабляет связанную со статинами миалгию у пострадавших пациентов. [^18] Хотя широкомасштабное рутинное применение добавок пока не поддерживается руководствами, Grober, Schmidt и Kisters (2018) в широко цитируемом обзоре в Critical Reviews in Food Science and Nutrition рекомендуют мониторинг статуса CoQ10 у пациентов на высоких дозах статинов или у тех, кто испытывает необъяснимую усталость и миалгию. [^19]
4. Metformin и дефицит Vitamin B12: антагонизм кальций-зависимой абсорбции в подвздошной кишке
4.1 Нормальная физиология абсорбции Vitamin B12
Абсорбция vitamin B12 (кобаламина) — это многоступенчатый процесс с несколькими точками потенциального сбоя. Пищевой кобаламин, высвобождаемый из пищевых белков желудочным пепсином, связывается с гаптокоррином (R-белком) в желудке. В двенадцатиперстной кишке панкреатические протеазы гидролизуют этот комплекс, и свободный кобаламин связывается с внутренним фактором (IF) — гликопротеином, секретируемым париетальными клетками желудка. Полученный комплекс IF-кобаламин проходит в терминальный отдел подвздошной кишки, где он с высоким аффинитетом связывается с cubilin (CUBN) — мультирецептором эндоцитоза, экспрессируемым на илеальных энтероцитах. Этот этап связывания является явно кальций-зависимым: рецептор cubilin требует двухвалентных ионов кальция для конформационной активации и стабильного взаимодействия с комплексом IF-кобаламин. [^20][^21] После связывания с рецептором комплекс интернализуется посредством мегалин-опосредованного эндоцитоза, а кобаламин впоследствии высвобождается и транспортируется в портальный кровоток в связке с транскобаламином II (TCII, голотранскобаламин).
4.2 Механизм мальабсорбции B12, индуцированной metformin
Вмешательство metformin в этот процесс сосредоточено на его действии на щеточную кайму мембраны подвздошной кишки. Bauman et al. (2000) опубликовали в Diabetes Care знаковое исследование, демонстрирующее, что пероральный прием кальция обращал вспять снижение как общего уровня vitamin B12 в сыворотке, так и голотранскобаламина (holoTCII, биологически активной фракции) у пациентов, получавших metformin — предоставляя прямые клинические доказательства того, что metformin антагонизирует кальций-зависимую функцию илеальной мембраны. [^20] Это остается наиболее цитируемым механистическим доказательством B12-деплетирующего эффекта metformin.
Muralidharan et al. (2024), используя новый метод со стабильными изотопами ($$[^{13}C]$$-cyanocobalamin) в перекрестном пилотном исследовании, продемонстрировали, что введение metformin снизило биодоступность B12 с примерно 42.6% на исходном уровне до 30.8%, и что совместное введение 500 mg кальция восстановило биодоступность до 46.4% — статистически значимое обращение. [^22] Эта методология изотопной маркировки предоставляет самое сильное на сегодняшний день прямое механистическое доказательство, подтверждающее, что ингибирование metformin кальций-зависимого взаимодействия IF-B12/cubilin является основным механизмом, а не просто эпифеноменом.
Были предложены дополнительные способствующие механизмы: изменение моторики тонкой кишки, изменения в метаболизме желчных кислот, влияющие на энтерогепатическую циркуляцию кобаламина, и дисбиоз микробиома кишечника с бактериальной секвестрацией кобаламина. Panou и Asimakopoulos (2025) в недавнем комплексном механистическом обзоре пришли к выводу, что, хотя кальций-зависимый антагонизм cubilin остается наиболее доказанным механизмом, эти вторичные механизмы могут объяснить случаи, когда добавки кальция обеспечивают неполное восстановление статуса B12. [^23]
4.3 Распространенность и дозозависимость
Распространенность дефицита B12, связанного с приемом metformin, оценивается в 6–30% среди длительно принимающих препарат лиц, при этом показатели выше при больших дозах и большей продолжительности терапии. Al Zoubi et al. (2024) в нарративном обзоре в Irish Journal of Medical Science сообщили, что суточная доза, по-видимому, более сильно связана с риском дефицита, чем только продолжительность, и что дозы, превышающие 2,000 mg/day в течение четырех и более лет, несут самый высокий риск. [^24] Мужской пол и сопутствующий прием PPI (которые независимо ухудшают абсорбцию B12 путем снижения секреции IF париетальными клетками и желудочной кислоты, необходимой для высвобождения кобаламина из пищи) являются установленными отягчающими факторами. [^24]
4.4 Клинические последствия
Клинические последствия дефицита кобаламина выходят далеко за рамки мегалобластной анемии. Bell (2022) в комплексном обзоре в Diabetes, Obesity and Metabolism задокументировал, что индуцированный metformin дефицит B12 может инициировать или ускорять дистальную симметричную полинейропатию, автономную нейропатию и кардиальную автономную нейропатию — последняя связана с повышенным риском аритмии и сердечно-сосудистой смертностью. [^25] Что крайне важно, периферическая нейропатия при дефиците B12 клинически неотличима от диабетической нейропатии, что создает диагностическую ловушку: наиболее распространенная причина, по которой врачи могут упускать DIND, заключается в том, что симптом лекарственно-индуцированного дефицита имитирует само основное заболевание.
Гипергомоцистеинемия является вторичным биохимическим последствием дефицита B12, возникающим в результате нарушения активности метионинсинтазы и накопления гомоцистеина. Учитывая, что повышенный гомоцистеин является независимым фактором риска атеротромботических заболеваний, вызванное metformin истощение B12 имеет сердечно-сосудистые последствия помимо нейропатии — еще одна фармакологическая ирония в случае препарата, назначаемого в контексте состояния (диабет 2 типа), уже связанного с повышенным сердечно-сосудистым риском.
4.5 Мониторинг и ведение
Стандарты медицинской помощи American Diabetes Association рекомендуют периодическую оценку статуса vitamin B12 у всех пациентов, находящихся на хронической терапии metformin. Bell (2022) советует проводить ежегодный мониторинг сывороточного B12, а при получении пограничных результатов — подтверждающее измерение метилмалоновой кислоты (MMA) и гомоцистеина, которые являются более чувствительными ранними маркерами функционального дефицита B12, чем только сывороточный кобаламин. [^25] Sireesha et al. (2024) рекомендуют мониторинг как минимум ежегодно с рассмотрением профилактического приема кальция и/или B12 у пациентов из группы высокого риска. [^26]
5. Ингибиторы протонной помпы и истощение запасов магния и железа
5.1 Механизмы гипомагниемии, индуцированной PPI
Ингибиторы протонной помпы подавляют секрецию желудочной кислоты путем необратимого связывания и инактивации протонной помпы H⁺/K⁺-ATPase в париетальных клетках, что приводит к стойкой гипохлоргидрии или ахлоргидрии. Хотя этот механизм эффективно контролирует кислотозависимую патологию, он имеет далеко идущие последствия для абсорбции минералов.
Гомеостаз магния у человека зависит от двух механизмов кишечной абсорбции: насыщаемого трансклеточного пути в тонкой кишке, опосредованного главным образом каналами transient receptor potential melastatin TRPM6 и TRPM7, и параклеточного пути, действующего на всем протяжении кишечника. Gommers, Hoenderop и de Baaij (2022) в подробном механистическом обзоре в Acta Physiologica предположили, что индуцированная PPI гипомагниемия является результатом нескольких сходящихся механизмов: (1) снижение растворимости Mg²⁺ в просвете кишечника при повышении pH, так как растворимость Mg²⁺ обратно пропорциональна pH; (2) pH-зависимое снижение экспрессии и активности TRPM6/TRPM7 как в энтероцитах тонкой кишки, так и в толстой кишке; и (3) вызванные PPI изменения в составе микробиома кишечника, которые уменьшают микробную ферментацию пищевых волокон и тем самым ослабляют закисление просвета, которое в норме поддерживает параклеточную абсорбцию Mg²⁺ в толстой кишке. [^27]
Систематический обзор Hess et al. (2012) в Alimentary Pharmacology & Therapeutics подтвердил связь между длительным использованием PPI и гипомагниемией на основе множества наборов данных обсервационных исследований. [^28] Cundy и Dissanayake (2008), изучая механизм у пострадавших пациентов, продемонстрировали, что экскреция магния с мочой была заметно снижена — это указывает на почечный компенсаторный ответ на первичную кишечную мальабсорбцию, а не на почечную потерю, как на движущую силу. [^27] Это открытие эффективно исключило дисфункцию почечных канальцев как механизм и локализовало дефект в кишечной абсорбции. William и Danziger (2016) далее уточнили, что генетические вариации в TRPM6/TRPM7 могут объяснить, почему только у подгруппы длительно принимающих PPI развивается клинически значимая гипомагниемия. [^29]
Гипомагниемия не является безобидной биохимической находкой. Тяжелые случаи — определяемые как сывороточный Mg²⁺ ниже 0.4 mmol/L — могут спровоцировать рефрактерную гипокалиемию, гипокальциемию (из-за нарушения секреции паратиреоидного гормона), желудочковые аритмии и генерализованные судороги. Famularo, Gasbarrone и Minisola (2013) сообщили, что индуцированная PPI гипомагниемия была рефрактерна к заместительной терапии магнием до тех пор, пока прием PPI не был прекращен — клиническое наблюдение со значительными последствиями для тактики ведения. [^30]
5.2 Механизмы дефицита железа, индуцированного PPI
Абсорбция пищевого негемового железа регулируется механизмом восстановительного растворения: трехвалентное железо (Fe³⁺), преобладающая форма в растительной пище и солях железа, плохо всасывается, если не восстанавливается до растворимой двухвалентной формы (Fe²⁺). Этому восстановлению способствует желудочная кислота, которая поддерживает низкий pH в просвете проксимального отдела двенадцатиперстной кишки, необходимый для активности дуоденального цитохрома b (DCYTB) — ферриредуктазы, экспрессируемой на щеточной кайме кишечника. Ахлоргидрия, индуцированная PPI, напрямую нарушает этот этап ионизации и восстановления, повышая pH просвета и снижая растворимость и последующую эффективность абсорбции негемового железа. [^31]
Помимо этого физико-химического механизма, Hamano et al. (2019) выявили молекулярно обособленный путь. В клеточных линиях HepG2 и моделях на мышах PPI omeprazole повышал экспрессию гепсидина в печени через путь, опосредованный арилуглеводородным рецептором (AhR), что приводило к снижению уровня белка ферропортина в двенадцатиперстной кишке и нарушению экспорта железа из энтероцитов в портальный кровоток. [^32] Это представляет собой прямой фармакологический эффект на гормоны, регулирующие уровень железа, не зависящий от подавления секреции кислоты, добавляя второй, механистически отдельный путь, посредством которого PPI нарушают гомеостаз железа.
Sheen и Triadafilopoulos (2011) в комплексном обзоре побочных эффектов длительного приема PPI отметили, что железодефицитная анемия вследствие мальабсорбции, связанной с PPI, наиболее клинически значима в популяциях с высокой физиологической потребностью в железе или существующим пограничным статусом: женщины в пременопаузе, пациенты с хронической кровопотерей и те, кто уже принимает пероральные препараты железа. [^33] Dado, Loesch и Jaganathan (2017) задокументировали случай тяжелой железодефицитной анемии, связанной с длительным использованием PPI у пациента, у которого исследования абсорбции железа подтвердили желудочно-кишечную мальабсорбцию, обратимую после прекращения приема PPI. [^34]
5.3 Дополнительные дефициты, связанные с PPI
Ахлоргидрическая среда желудка, создаваемая PPI, не избирательно нарушает только магний и железо. Снижение желудочной кислоты также ставит под угрозу протеолитическое высвобождение связанного с белком vitamin B12 из пищи, нарушает ионизацию и абсорбцию кальция (с последствиями для минеральной плотности костей) и снижает абсорбцию цинка. [^4] Одновременное назначение metformin и PPI — частая комбинация у пациентов с диабетом 2 типа и кислотным рефлюксом — создает фармакологически сложное истощение vitamin B12, поскольку оба препарата нарушают его абсорбцию через различные механизмы (metformin через кальций-зависимый антагонизм cubilin; PPI за счет снижения секреции внутреннего фактора и кислотозависимого высвобождения пищевого кобаламина). Bell (2022) специально выделил использование PPI как фактор, ускоряющий истощение печеночных запасов B12 у пациентов, получающих metformin. [^25]
6. Обсуждение
6.1 Диагностический разрыв
Объединяющей чертой DIND для всех трех рассмотренных классов препаратов является временное несоответствие между фармакологическим воздействием и клиническим проявлением. Истощение CoQ10 при терапии статинами, истощение B12 при терапии metformin и дефицит магния при приеме PPI развиваются постепенно в течение месяцев или лет, и клинические симптомы обычно проявляются только тогда, когда тканевые резервы существенно истощены. Скрытое начало создает диагностическую ловушку: к моменту появления симптомов биохимический дефицит часто оказывается тяжелым, а причинно-следственная связь с назначенным препаратом не является интуитивно понятной для врача.
Этот диагностический разрыв усугубляется симптоматической мимикрией: ассоциированная со статинами миопатия может быть приписана детренированности; вызванная metformin нейропатия может быть диагностирована как диабетическая нейропатия; вызванные PPI усталость и сердечные аритмии могут быть приписаны основному заболеванию или старению. Yalçın et al. (2020) подчеркнули, что врачи должны четко рассматривать вопрос о том, не являются ли симптомы лекарственно-индуцированными нутритивными нарушениями, прежде чем приписывать их прогрессированию заболевания или начинать дополнительную фармакотерапию. [^35]
6.2 Полипрагмазия и аддитивное истощение
Проблема существенно усиливается при полипрагмазии. Samaras et al. (2013) отметили, что лекарственно-индуцированное истощение микронутриентов может быть источником необъяснимых симптомов, которые иногда влияют на приверженность лечению, и подчеркнули, что кумулятивный эффект нескольких препаратов с перекрывающимися профилями истощения редко учитывается при назначении. [^36] Laight (2023) подчеркнул, что истощение запасов витаминов и минералов является часто недооцениваемым побочным эффектом фармакотерапии, и призвал врачей более систематически учитывать эти взаимодействия. [^37]
Клинический сценарий пожилого пациента, принимающего статин, metformin и PPI — комбинация, которая часто встречается при лечении диабета 2 типа с дислипидемией и гастроэзофагеальным рефлюксом — представляет собой фармакологическую конвергенцию, которая одновременно истощает запасы CoQ10, vitamin B12, магния, кальция, железа и цинка. Ни одно из действующих руководств по назначению лекарств не содержит систематической базы для управления этим кумулятивным риском.
6.3 Образовательный аспект
Систематическое исключение лекарственно-нутриентных взаимодействий из стандартных медицинских учебных программ отмечается на протяжении десятилетий. Knapp (1995) сообщил в Journal of the American College of Nutrition, что лекарственно-нутриентные взаимодействия систематически отсутствовали в программах медицинского обучения. [^38] Сохранение этого разрыва, задокументированное в ходе многочисленных последующих опросов, свидетельствует о том, что проблема носит структурный, а не случайный характер. Студентов-медиков и врачей-ординаторов обучают мыслить категориями фармакокинетических межлекарственных взаимодействий (индукция или ингибирование изоферментов цитохрома P450, конкуренция за P-glycoprotein), в то время как механистически аналогичные явления вмешательства лекарств в пути метаболизма нутриентов остаются практически невидимыми для клинического обучения.
6.4 Ограничения имеющихся доказательств
Доказательная база по рассматриваемым вопросам имеет несколько важных ограничений. Что касается CoQ10 и статинов, механистическая связь между снижением CoQ10 в плазме и биоэнергетическим дефицитом на тканевом уровне остается не полностью установленной в исследованиях на людях, отчасти из-за сложностей неинвазивного измерения внутриклеточного CoQ10 в соответствующих тканях (миокард, скелетные мышцы). Что касается metformin и B12, большинство данных о распространенности получены из обсервационных исследований, подверженных риску искажения из-за пищевого рациона и исходного нутритивного статуса. Что касается PPI и магния, хотя связь хорошо установлена, точный вклад каждого предлагаемого механизма (растворимость, снижение экспрессии транспортеров, микробиом) в общее нарушение абсорбции не был количественно оценен в контролируемых исследованиях на людях. Mohn et al. (2018) отметили, что для большинства лекарственно-нутриентных взаимодействий необходимы более качественные интервенционные исследования. [^16]
7. Принципы ведения и клинические рекомендации
Хотя повсеместное назначение добавок не оправдано для невыборочных популяций, принимающих эти классы препаратов, стратифицированный по риску подход является клинически обоснованным.
Для пациентов, получающих терапию статинами: следите за миопатическими симптомами и необъяснимой усталостью. У пациентов, принимающих высокие дозы статинов (особенно atorvastatin 40–80 mg или rosuvastatin 20–40 mg), или у лиц с ранее существовавшими митохондриальными заболеваниями, кардиомиопатией или миалгией, ассоциированной со статинами, целесообразно измерение статуса CoQ10 и рассмотрение вопроса о назначении добавок (100–300 mg/day восстановленного ubiquinol). Grober et al. (2018) и Mohn et al. (2018) поддерживают этот стратифицированный по риску подход. [^16][^19]
Для пациентов, получающих терапию metformin: ежегодное измерение сывороточного vitamin B12 (предпочтительно голотранскобаламина для большей чувствительности) рекомендуется ADA и поддерживается изученной литературой. При подтверждении дефицита целесообразно пероральное восполнение B12 (1,000 µg/day) или внутримышечное введение. Профилактическое совместное назначение 500–1,000 mg элементарного кальция в день подтверждается механистическими доказательствами кальций-зависимого обращения антагонизма рецепторов cubilin. Периодическое измерение MMA и гомоцистеина показано при пограничном уровне B12 в сыворотке или при наличии нейропатии. [^20][^22][^25]
Для пациентов, находящихся на длительной терапии PPI: уровень магния в сыворотке следует проверять перед началом длительной терапии у пациентов из групп риска (принимающих digoxin, антиаритмические препараты или диуретики) и через регулярные промежутки времени после этого. Следует рассмотреть возможность замены на антагонисты H2-рецепторов, если требования к подавлению кислотности позволяют, так как этот класс не нарушает TRPM6/TRPM7-опосредованную абсорбцию магния. У пациентов с железодефицитной анемией на фоне длительного приема PPI сам PPI следует рассматривать как способствующую этиологию, и при неэффективности пероральной терапии железом может потребоваться парентеральное введение железа. [^27][^30][^33]
8. Заключение
Лекарственно-индуцированный дефицит нутриентов представляет собой механистически хорошо охарактеризованное, клинически недодиагностированное и предотвратимое ятрогенное явление. Три рассмотренных примера — статины, истощающие CoQ10 через ингибирование мевалонатного пути, metformin, истощающий vitamin B12 через кальций-зависимый антагонизм рецепторов cubilin, и PPI, истощающие магний и железо через ахлоргидрия-опосредованную дисрегуляцию транспортеров и повышение уровня гепсидина — коллективно иллюстрируют, что неблагоприятные нутритивные последствия фармакотерапии реализуются через механизмы, столь же точные и понятные, как и любая традиционная фармакологическая мишень. Основным препятствием для распознавания и профилактики является не сложность науки, а структурное отсутствие этой науки в медицинском образовании и системах назначения лекарств. Интеграция наблюдения за лекарственно-нутриентными взаимодействиями в стандартную практику назначений, соразмерно вниманию, уделяемому межлекарственным взаимодействиям, представляет собой простую и высокоэффективную возможность снизить ятрогенную заболеваемость в растущей популяции пациентов, находящихся на хронической полипрагмазии.
1. Mohn ES, Kern HJ, Saltzman E, Mitmesser SH, McKay DL. Доказательства лекарственно-нутриентных взаимодействий при хроническом использовании часто назначаемых лекарств: обновление. Pharmaceutics. 2018;10(1):36. [^2] 2. White R, Ashworth A. Как лекарственная терапия может влиять на нутритивный статус, угрожать ему и ставить его под угрозу. J Hum Nutr Diet. 2000;13(2):119–129. [^7] 3. Yalçın N, Armut M, Cakir B, Demirkan K. Лекарственно-индуцированные нутритивные расстройства. Clin Sci Nutr. 2020. [^35] 4. Grober U, Schmidt J, Kisters K. Важные взаимодействия лекарств и микронутриентов: выбор для клинической практики. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;59(19):3190–3200. [^19] 5. Boullata JI, Hudson LM. Лекарственно-нутриентные взаимодействия: широкий взгляд с последствиями для практики. J Acad Nutr Diet. 2012;112(4):506–517. [^6] 6. Samaras D, Samaras N, Lang PO, et al. Эффекты широко используемых лекарств на микронутриенты: история, которую редко рассказывают. Nutrition. 2013;29(4):605–610. [^36] 7. Shikh EV, Makhova AA, Chemeris AV, Tormyshov IA. Ятрогенные дефициты микронутриентов. Вопр. питания. 2021;90(4):53–63. [^4] 8. Felípez L, Sentongo TA. Лекарственно-индуцированные дефициты нутриентов. Pediatr Clin North Am. 2009;56(5):1211–1224. [^3] 9. Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 и статины: биохимические и клинические последствия. Mitochondrion. 2007;7(Suppl):S168–174. [^12] 10. Mabuchi H, Nohara A, Kobayashi J, et al. Снижение Coenzyme Q10 при приеме статинов: еще один плейотропный эффект. Curr Drug Ther. 2007;2(3):225–228. [^13] 11. Mthembu SXH, Orlando P, Silvestri S, et al. Влияние дислипидемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений: определение потенциальной терапевтической роли coenzyme Q10. Biochimie. 2022;202:51–60. [^11] 12. Hargreaves IP, Duncan AJ, Heales SJ, Land JM. Влияние ингибиторов HMG-CoA reductase на coenzyme Q10. Drug Saf. 2005;28(8):659–676. [^14] 13. Mas E, Mori TA. Coenzyme Q10 и миалгия от статинов: каковы доказательства? Curr Atheroscler Rep. 2010;12(6):407–413. [^15] 14. Silver MA, Langsjoen PH, Szabo S, Patil H, Zelinger A. Статиновая кардиомиопатия? Потенциальная роль терапии CoQ10. Biofactors. 2003;18(1–4):101–111. [^2] 15. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Повышенное потребление кальция обращает вспять мальабсорбцию vitamin B12, вызванную metformin. Diabetes Care. 2000;23(9):1227–1231. [^20] 16. Al Zoubi MS, Al Kreasha R, Aqel S, et al. Дефицит Vitamin B12 у диабетиков, получающих metformin: нарративный обзор. Ir J Med Sci. 2024. [^24] 17. Bell DSH. Дефицит vitamin B12, индуцированный metformin, может вызывать или усугублять дистальную симметричную, автономную и кардиальную нейропатию. Diabetes Obes Metab. 2022;24(9):1689–1694. [^25] 18. Muralidharan J, Romould G, Kashyap S, et al. Влияние добавок кальция на обращение ингибирования биодоступности vitamin B12, вызванного metformin, с использованием индикатора [¹³C] cyanocobalamin. Clin Nutr ESPEN. 2024. [^22] 19. Panou T, Asimakopoulos B. Что в конечном итоге лежит в основе дефицита vitamin B12 и фолатов у лиц, получающих бигуаниды? Hormones. 2025. [^23] 20. Gommers LMM, Hoenderop JGJ, de Baaij JHF. Механизмы гипомагниемии, индуцированной ингибиторами протонной помпы. Acta Physiol. 2022;235(2):e13846. [^27] 21. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. Систематический обзор: гипомагниемия, вызванная ингибированием протонной помпы. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36(5):405–413. [^28] 22. Cundy T, Dissanayake A. Тяжелая гипомагниемия у лиц, длительно принимающих ингибиторы протонной помпы. Clin Endocrinol. 2008;69(2):338–341. [^27] 23. William JH, Danziger J. Гипомагниемия, вызванная ингибиторами протонной помпы: текущие исследования и предлагаемые механизмы. World J Nephrol. 2016;5(2):152–157. [^29] 24. Famularo G, Gasbarrone L, Minisola G. Гипомагниемия и ингибиторы протонной помпы. Expert Opin Drug Saf. 2013;12(5):709–716. [^30] 25. Hamano H, Niimura T, Horinouchi Y, et al. Ингибиторы протонной помпы блокируют абсорбцию железа посредством прямой регуляции гепсидина через путь, опосредованный арилуглеводородным рецептором. Toxicol Lett. 2019;318:86–91. [^32] 26. Sheen E, Triadafilopoulos G. Побочные эффекты длительной терапии ингибиторами протонной помпы. Dig Dis Sci. 2011;56(4):931–950. [^33] 27. Dado D, Loesch E, Jaganathan S. Случай тяжелой железодефицитной анемии, связанной с длительным использованием ингибиторов протонной помпы. Curr Ther Res. 2017;84:1–4. [^34] 28. Laight D. Повышение осведомленности о взаимодействии лекарств и микронутриентов. Prescriber. 2023. [^37]
Данный обзор основан на первоначальном целевом поиске литературы; систематический обзор базы данных с использованием методологии PRISMA позволил бы выявить дополнительные первичные испытания и мог бы изменить конкретные градации доказательств.
[^1]: Meletis & Zabriskie, 2007. Распространенные дефициты нутриентов, вызванные фармацевтическими препаратами. Альтернативная и комплементарная терапия.
[^2]: Mohn et al., 2018. Доказательства лекарственно-нутриентных взаимодействий при хроническом использовании часто назначаемых лекарств: обновление. Pharmaceutics.
[^3]: White & Ashworth, 2000. Как лекарственная терапия может влиять на нутритивный статус, угрожать ему и ставить его под угрозу. Журнал питания и диетологии человека.
[^4]: Yalçın et al., 2020. Лекарственно-индуцированные нутритивные расстройства.
[^5]: Felípez & Sentongo, 2009. Лекарственно-индуцированные дефициты нутриентов. Педиатрические клиники Северной Америки.
[^6]: Boullata & Hudson, 2012. Лекарственно-нутриентные взаимодействия: широкий взгляд с последствиями для практики. Журнал Академии питания и диетологии.
[^7]: White & Ashworth, 2000. Как лекарственная терапия может влиять на нутритивный статус, угрожать ему и ставить его под угрозу. Журнал питания и диетологии человека.
[^8]: Mohn et al., 2018. Доказательства лекарственно-нутриентных взаимодействий при хроническом использовании часто назначаемых лекарств: обновление. Pharmaceutics.
[^9]: Mabuchi et al., 2007. Снижение Coenzyme Q10 при приеме статинов: еще один плейотропный эффект. Текущая лекарственная терапия.
[^10]: Mthembu et al., 2022. Влияние дислипидемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений: определение потенциальной терапевтической роли coenzyme Q10. Biochimie.
[^11]: Littarru & Langsjoen, 2007. Coenzyme Q10 и статины: биохимические и клинические последствия. Mitochondrion.
[^12]: Maleskey, 2009. Статины, повреждение мышц и Coenzyme Q10.
[^13]: Hargreaves et al., 2005. Влияние ингибиторов HMG-CoA reductase на coenzyme Q10. Безопасность лекарств.
[^14]: Mas & Mori, 2010. Coenzyme Q10 и миалгия от статинов: каковы доказательства?. Текущие отчеты по атеросклерозу.
[^15]: Silver et al., 2003. Статиновая кардиомиопатия? Потенциальная роль терапии Co-Enzyme Q10 при вызванных статинами изменениях диастолической функции ЛЖ: описание клинического протокола. Biofactors.
[^16]: Mohammadi-Bardbori & Hosseini, 2015. Терапевтическое значение coenzyme Q10 во время терапии статинами: за и против.
[^17]: Mazirka et al., 2015. Эффект добавок Coenzyme Q10 у пациентов с миалгией, связанной со статинами. Журнал FASEB.
[^18]: Gröber et al., 2018. Важные взаимодействия лекарств и микронутриентов: выбор для клинической практики. Критические обзоры в области пищевых наук и питания.
[^19]: Bauman et al., 2000. Повышенное потребление кальция обращает вспять мальабсорбцию vitamin B12, вызванную metformin. Diabetes Care.
[^20]: Metformin и дефицит Vitamin B12: краткое исследование, 2024. Журнал клинических и лабораторных исследований.
[^21]: Muralidharan et al., 2024. Влияние добавок кальция на обращение ингибирования биодоступности vitamin B12, вызванного metformin, у здоровых взрослых с использованием индикатора [13C] cyanocobalamin - пилотное исследование. Clinical Nutrition ESPEN.
[^22]: Panou & Asimakopoulos, 2025. Что в конечном итоге лежит в основе дефицита vitamin B12 и фолатов у лиц, получающих бигуаниды?. HORMONES.
[^23]: Zoubi et al., 2024. Дефицит Vitamin B12 у диабетиков, получающих metformin: нарративный обзор. Ирландский журнал медицинской науки.
[^24]: Bell, 2022. Дефицит vitamin B12, индуцированный metformin, может вызывать или усугублять дистальную симметричную, автономную и кардиальную нейропатию у пациента с диабетом. Диабет, ожирение и метаболизм.
[^25]: Sireesha et al., 2024. Обзор дефицита vitamin B12, вызванного metformin. Международный журнал общественной медицины и общественного здравоохранения.
[^26]: Shikh et al., 2021. Ятрогенные дефициты микронутриентов. Вопросы питания.
[^27]: Gommers et al., 2022. Механизмы гипомагниемии, индуцированной ингибиторами протонной помпы. Acta Physiologica.
[^28]: Hess et al., 2012. Систематический обзор: гипомагниемия, вызванная ингибированием протонной помпы. Алиментарная фармакология и терапия.
[^29]: William & Danziger, 2016. Гипомагниемия, вызванная ингибиторами протонной помпы: текущие исследования и предлагаемые механизмы. Всемирный журнал нефрологии.
[^30]: Famularo et al., 2013. Гипомагниемия и ингибиторы протонной помпы. Экспертное мнение по безопасности лекарств.
[^31]: Hamano et al., 2019. Ингибиторы протонной помпы блокируют абсорбцию железа посредством прямой регуляции гепсидина через путь, опосредованный арилуглеводородным рецептором. Письма по токсикологии.
[^32]: Sheen & Triadafilopoulos, 2011. Побочные эффекты длительной терапии ингибиторами протонной помпы. Дигестивные заболевания и науки.
[^33]: Dado et al., 2017. Случай тяжелой железодефицитной анемии, связанной с длительным использованием ингибиторов протонной помпы. Текущие терапевтические исследования.
[^34]: Shikh et al., 2021. Ятрогенные дефициты микронутриентов. Вопросы питания.
[^35]: Samaras et al., 2013. Эффекты широко используемых лекарств на микронутриенты: история, которую редко рассказывают. Nutrition.
[^36]: Laight, 2023. Повышение осведомленности о взаимодействии лекарств и микронутриентов. The Prescriber.
[^37]: Knapp, 1995. Взаимодействия лекарств и нутриентов в медицинском обучении. Журнал Американского колледжа питания.
[^38]: Gröber et al., 2018. Важные взаимодействия лекарств и микронутриентов: выбор для клинической практики. Критические обзоры в области пищевых наук и питания.
