โภชนพันธุศาสตร์คลินิก: One-Carbon Metabolism, MTHFR/COMT Polymorphisms และความเป็นพิษจาก Unmetabolized Folic Acid

ภูมิหลัง: กรดโฟลิกสังเคราะห์ (pteroylglutamic acid) เป็นหนึ่งในสารอาหารรองที่มีการสั่งจ่ายอย่างแพร่หลายที่สุดในการปฏิบัติทางคลินิก โดยมีการกำหนดให้ใช้ในช่วงก่อนการปฏิสนธิเพื่อป้องกันความพิพาทของหลอดประสาท (neural tube defect) และมีการเสริมอย่างเสรีในกลุ่มผู้ป่วยที่หลากหลาย อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่เพิ่มขึ้นระบุว่าการบริหารกรดโฟลิกสังเคราะห์อย่างต่อเนื่อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบุคคลที่มีตัวแปรการทำงานในยีนของ one-carbon metabolism นำไปสู่การสะสมของกรดโฟลิกที่ยังไม่ผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึม (UMFA) ในระบบร่างกาย — ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่มีผลกระทบทางภูมิคุ้มกัน หลอดเลือด และเหนือพันธุกรรม (epigenetic) ที่แตกต่างออกไป ซึ่งยังไม่ได้รับการยอมรับอย่างครบถ้วนในสถานพยาบาลทั่วไป

วัตถุประสงค์: การทบทวนทางคลินิกนี้สังเคราะห์หลักฐานปัจจุบันเกี่ยวกับ:

1. ชีวเคมีของ one-carbon metabolism และขั้นตอนของเอนไซม์ที่เป็นตัวจำกัดอัตรา (rate-limiting enzymatic steps)
2. เภสัชพันธุศาสตร์ทางคลินิกของพอลิมอร์ฟิซึม MTHFR C677T, MTHFR A1298C และ COMT Val158Met
3. กลไก ความชุก และผลสืบเนื่องทางชีวภาพของการสะสม UMFA และ
4. คำแนะนำตามหลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับการทดแทนกรดโฟลิกสังเคราะห์ด้วยสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ คือ 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) ในประชากรที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรม

บทสรุป: UMFA ไม่ใช่เพียงความน่าสนใจทางห้องปฏิบัติการที่ไม่มีอันตราย — มันส่งผลยับยั้งภูมิคุ้มกันที่วัดได้ต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ (cytotoxicity) ของ natural killer (NK) cell มีความสัมพันธ์ผกผันกับการควบคุมไซโตไกน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และไม่สามารถขับเคลื่อนกระบวนการ homocysteine remethylation ในผู้ที่มีจีโนไทป์ MTHFR TT แบบโฮโมไซกัส การสั่งจ่ายกรดโฟลิกสังเคราะห์แบบทั่วไปโดยไม่มีการแยกแยะจำเป็นต้องได้รับการพิจารณาใหม่ในแง่ของหลักฐานทางโภชนพันธุศาสตร์ ในทางคลินิก 5-MTHF สามารถเลี่ยงคอขวดของเอนไซม์ที่เกิดจากพอลิมอร์ฟิซึมของ MTHFR และไม่ก่อให้เกิด UMFA ทำให้เป็นทางเลือกทางเภสัชวิทยาที่เหนือกว่าสำหรับประชากรยุโรปประมาณ 30–40% ที่ถือครอง T allele อย่างน้อยหนึ่งตำแหน่ง

คำสำคัญ: folic acid, UMFA, MTHFR, COMT, one-carbon metabolism, nutrigenomics, 5-methyltetrahydrofolate, homocysteine, NK cells, epigenetics

1. บทนำ

วิตามิน B9 มีบทบาทสำคัญในเมแทบอลิซึมของเซลล์: ทำหน้าที่เป็นตัวพาหน่วยคาร์บอนเดี่ยวที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ purine และ thymidylate ขึ้นมาใหม่ (de novo) และสำหรับการเปลี่ยน homocysteine กลับเป็น methionine — ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่สร้าง S-adenosylmethionine (SAM) ขึ้นมาใหม่ ซึ่งเป็นตัวให้หมู่เมทิลสากลสำหรับปฏิกิริยาเมทิลเลชันของ DNA, histone และสารสื่อประสาท คำว่า "folate" ครอบคลุมตระกูลของสารประกอบที่มีความเกี่ยวข้องทางเคมี กรดโฟลิกสังเคราะห์ (FA) — pteroylmonoglutamic acid ในรูปแบบที่ถูกออกซิไดซ์อย่างสมบูรณ์ — ไม่ใช่โมเลกุลทางสรีรวิทยา มันขาดกิจกรรมของโคเอนไซม์โดยตรงและต้องผ่านกระบวนการรีดักชันของเอนไซม์ตามลำดับโดย dihydrofolate reductase (DHFR) และ methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) ก่อนที่จะเข้าสู่เส้นทางเมแทบอลิซึมที่ออกฤทธิ์ [^1]

การสั่งจ่ายทางคลินิกของ FA สังเคราะห์ได้รับการผลักดันจากหลักฐานด้านสาธารณสุขมานานหลายทศวรรษที่แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการลดอุบัติการณ์ของความพิพาทของหลอดประสาท (NTDs) เมื่อบริหารในช่วงก่อนการปฏิสนธิ หลักฐานนี้ไม่อาจโต้แย้งได้และถือเป็นหนึ่งในความสำเร็จที่ชัดเจนที่สุดของเวชศาสตร์ป้องกัน อย่างไรก็ตาม การนำหลักฐานนี้ไปใช้ในการเสริมสารอาหารอย่างเสรีในระยะยาวในกลุ่มผู้ป่วยที่หลากหลายและไม่ได้ตั้งครรภ์ — และในโปรแกรมการเพิ่มสารอาหารในอาหารภาคบังคับในกว่า 80 ประเทศ — ได้สร้างการได้รับวิตามินสังเคราะห์ในปริมาณที่สูงเกินไปในมนุษย์อย่างที่ไม่เคยปรากฏมาก่อน ซึ่งทำให้ความสามารถของเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับเมแทบอลิซึมของมันอิ่มตัวและบางครั้งก็เกินขีดจำกัด [^2]

การเกิดขึ้นของโภชนพันธุศาสตร์ในฐานะสาขาวิชาทางคลินิกได้ดึงความสนใจไปที่ผลกระทบที่เคยมองข้ามของรูปแบบการเสริมสารอาหารจำนวนมากนี้: ในสัดส่วนที่สำคัญของประชากรที่ถือครองพอลิมอร์ฟิซึมในการทำงานของยีน one-carbon metabolism นั้น FA สังเคราะห์จะสะสมในระบบไหลเวียนโลหิตในรูปแบบที่ยังไม่ผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึม การทบทวนนี้จะกล่าวถึงพื้นฐานทางชีวเคมี พันธุศาสตร์ประชากร ผลกระทบทางคลินิก และนัยสำคัญทางการรักษาของกลุ่มอาการ UMFA โดยให้ความสำคัญเป็นพิเศษกับพอลิมอร์ฟิซึมของ MTHFR และ COMT

2. ชีวเคมีของ One-Carbon Metabolism

2.1 วงจรโฟเลต

โฟเลตจากอาหาร — ส่วนใหญ่เป็น 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) ในอาหารธรรมชาติ — จะถูกขนส่งผ่านเยื่อบุลำไส้ผ่าน proton-coupled folate transporter (PCFT) และ reduced folate carrier (RFC1) เมื่อดูดซึมแล้ว 5-MTHF จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนพอร์ทัลในรูปแบบรีดิวซ์ที่ออกฤทธิ์ และพร้อมสำหรับการรับเข้าสู่เซลล์และการใช้ประโยชน์ในเมแทบอลิซึมโดยไม่ต้องผ่านการเปลี่ยนแปลงทางเอนไซม์บังคับเพิ่มเติม

กรดโฟลิกสังเคราะห์มีเส้นทางที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง หลังจากการดูดซึมในลำไส้ FA จะต้องถูกรีดิวซ์ก่อนโดย DHFR ให้เป็น dihydrofolate (DHF) และต่อมาเป็น tetrahydrofolate (THF) ซึ่งเป็นสารประกอบตั้งต้นสำหรับเมแทบอลิซึมของหน่วยคาร์บอนเดี่ยว THF รับหมู่คาร์บอนเดี่ยวเพื่อสร้าง 5,10-methylene-THF (CH₂-THF) ซึ่งอยู่ที่จุดแยกที่สำคัญ: สามารถส่งไปเพื่อการสังเคราะห์ thymidylate (เปลี่ยนเป็น dTMP โดย thymidylate synthase) หรือเข้าสู่กระบวนการ remethylation ของ homocysteine อย่างถาวรโดย MTHFR ซึ่งเร่งปฏิกิริยารีดักชันของ CH₂-THF ให้เป็น 5-MTHF จากนั้นตัวหลังจะทำหน้าที่เป็นตัวให้หมู่เมทิลสำหรับ methionine synthase (MTR) เพื่อเปลี่ยน homocysteine เป็น methionine ในปฏิกิริยาที่ต้องพึ่งพาวิตามิน B12 [^3]

2.2 วงจรเมไทโอนีนและการเมทิลเลชัน

Methionine ที่สร้างขึ้นจากการ remethylation ของ homocysteine จะถูกกระตุ้นโดย ATP เพื่อสร้าง SAM ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวให้หมู่เมทิลสากลในปฏิกิริยาการเมทิลเลชันของเอนไซม์มากกว่า 200 ชนิด รวมถึง: การเมทิลเลชันของ CpG DNA (การปิดการทำงานเหนือพันธุกรรมและการควบคุมการแสดงออกของยีน), การเมทิลเลชันของ histone (การปรับโครงสร้างโครมาติน), การเมทิลเลชันของสารสื่อประสาท (การทำให้ catecholamine หมดฤทธิ์โดย COMT) และการเมทิลเลชันของ RNA หลังจากการส่งผ่านหมู่เมทิล SAM จะถูกเปลี่ยนเป็น S-adenosylhomocysteine (SAH) ซึ่งจะถูกไฮโดรไลซ์กลับเป็น homocysteine เพื่อให้ครบบริบูรณ์ อัตราส่วน SAM:SAH ทำหน้าที่เป็นดัชนีหลักในเซลล์สำหรับความสามารถในการเมทิลเลชัน

2.3 คอขวดของ DHFR

DHFR ในตับของมนุษย์มีกิจกรรมที่ต่ำกว่าอย่างเห็นได้ชัดเมื่อเทียบกับในแบคทีเรียและหนู — ซึ่งเป็นลักษณะที่จำกัดความสามารถในการรีดิวซ์ FA สังเคราะห์ในปริมาณที่สูงเกินสรีรวิทยาอย่างรุนแรง ที่ปริมาณการรับประทานเกิน 200–400 µg เส้นทางการรีดิวซ์ที่พึ่งพา DHFR จะอิ่มตัว และ FA ที่ยังไม่ผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมจะปรากฏในระบบไหลเวียนพอร์ทัลและระบบร่างกาย [^4] สิ่งสำคัญคือ กิจกรรมของ DHFR มีความแปรผันสูงระหว่างบุคคล โดยมีความแตกต่างมากกว่าสี่เท่าในตัวอย่างตับของมนุษย์ และอยู่ภายใต้การควบคุมและการชักนำทางพันธุกรรม ความแตกต่างของเอนไซม์นี้เป็นพื้นฐานทางชีวเคมีที่ใกล้ชิดสำหรับการสะสมของ UMFA

3. พอลิมอร์ฟิซึมของ MTHFR: ความชุก กลไก และผลกระทบทางคลินิก

3.1 MTHFR C677T (rs1801133)

C677T single nucleotide polymorphism ในเอกซอนที่ 4 ของยีน MTHFR มีการแทนที่ cytosine ด้วย thymine ที่ตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ 677 ส่งผลให้มีการเปลี่ยนกรดอะมิโนจาก alanine เป็น valine ที่โคดอน 222 ของโปรตีนที่ถอดรหัส การแทนที่นี้ทำให้เอนไซม์ไม่ทนต่อความร้อน (thermolabile) และลดกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของมัน — ประมาณ 35% ในผู้ที่เป็น heterozygote (จีโนไทป์ CT) และ 70% หรือมากกว่าในผู้ที่เป็น homozygote (จีโนไทป์ TT) เมื่อเทียบกับจีโนไทป์ CC แบบ wild-type กิจกรรมที่ลดลงนี้ขัดขวางการเปลี่ยน CH₂-THF เป็น 5-MTHF นำไปสู่การกระจายตัวของชนิดโฟเลตไปยังการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์และออกห่างจากการ remethylation ของ homocysteine [^5][^6]

ระบาดวิทยาของ MTHFR C677T มีรูปแบบตามภูมิศาสตร์อย่างชัดเจน ในประชากรยุโรป ความถี่ของ T allele อยู่ที่ประมาณ 30–40% โดยพบภาวะ homozygosity (TT) ในบุคคล 8–15% ขึ้นอยู่กับประเทศต้นกำเนิด ประชากรในแถบเมดิเตอร์เรเนียนแสดงความชุกของ TT ที่สูงกว่าอย่างสม่ำเสมอ โดยมีอัตราสูงถึง 18–20% ในอิตาลี ในกลุ่มยุโรปเหนือ ความชุกมักจะต่ำกว่า (TT: 8–10%) ประชากรในแอฟริกาใต้สะฮารามีความถี่ของ T allele ต่ำกว่าอย่างเห็นได้ชัด [^5]

ผลที่ตามมาทางชีวเคมีที่สำคัญของ MTHFR C677T ในจีโนไทป์ TT คือภาวะ hyperhomocysteinaemia — โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายใต้สภาวะของการขาดแคลนโฟเลตสัมพัทธ์ การวิเคราะห์อภิมาน (meta-analysis) ที่รวบรวมข้อมูลผู้เข้าร่วมรายบุคคลจากการศึกษาแบบ case-control 40 การศึกษา (กรณี 11,162 ราย, กลุ่มควบคุม 12,758 ราย) พบว่าผู้ที่เป็น TT homozygote มีโอกาสเกิดโรคหัวใจขาดเลือดสูงกว่าผู้ที่เป็น CC homozygote 16% (OR 1.16, 95% CI 1.05–1.28) โดยมีความแปรปรวนที่เกิดจากสถานะโฟเลต: ในประชากรยุโรปที่มีพื้นฐานโฟเลตต่ำกว่า ความเสี่ยงจะเด่นชัดกว่า (OR 1.14, 95% CI 1.01–1.28) มากกว่าในประชากรอเมริกาเหนือที่มีการเพิ่มสารอาหารในอาหารภาคบังคับ (OR 0.87, 95% CI 0.73–1.05) [^7] ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนและสารอาหารนี้อาจเป็นการสาธิตที่ชัดเจนที่สุดในทางโภชนพันธุศาสตร์ว่าผลกระทบของจีโนไทป์นั้นขึ้นอยู่กับบริบททางโภชนาการ

3.2 MTHFR A1298C (rs1801131)

พอลิมอร์ฟิซึม A1298C ในเอกซอนที่ 7 ส่งผลให้มีการแทนที่ glutamate ด้วย alanine ที่ตำแหน่ง 429 ซึ่งลดกิจกรรมของ MTHFR ลงประมาณ 20–40% ในผู้ที่เป็น CC homozygote และมีผลอิสระต่อระดับ homocysteine ในพลาสมาที่อ่อนแอกว่า C677T ความเกี่ยวข้องทางคลินิกหลักเกิดขึ้นในบริบทของ compound heterozygosity (C677T/A1298C) ซึ่งทำให้ระดับความบกพร่องของเอนไซม์อยู่ระหว่าง CT และ TT สำหรับ C677T เพียงอย่างเดียว พร้อมกับการเพิ่มขึ้นของ homocysteine และการลดลงของการดูดซึม 5-MTHF

3.3 ความย้อนแย้งของการเสริม FA สังเคราะห์ใน TT Homozygote

การศึกษาแทรกแซงทางคลินิกในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจที่เสริมด้วย FA 5 mg ต่อวันเป็นเวลา 8 สัปดาห์แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองของ homocysteine ที่ขึ้นอยู่กับจีโนไทป์: ผู้ที่เป็น TT homozygote มีการลดลงของ homocysteine ในพลาสมามากที่สุด (ประมาณ 40%) ตามด้วย CT heterozygote (23%) และ CC wild-type (10%) [^8] อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ที่เห็นได้ชัดนี้ต้องพิจารณาควบคู่ไปกับการสร้าง UMFA ที่เกิดขึ้นพร้อมกันในขนาดดังกล่าวในผู้เข้าร่วมจำนวนมาก — ซึ่ง UMFA นั้น แตกต่างจาก 5-MTHF คือไม่สามารถมีส่วนร่วมโดยตรงในการ remethylation ของ homocysteine และในขณะเดียวกันก็เข้าจับกับโปรตีนที่จับกับโฟเลตและตัวรับโฟเลต ซึ่งอาจขัดขวางการรับเข้าสู่เซลล์และการใช้ประโยชน์ของ 5-MTHF ภายในร่างกาย ความย้อนแย้งคือการเสริม FA ในขนาดสูงในบุคคลที่มีจีโนไทป์ TT อาจลด homocysteine ได้บางส่วนผ่านผลกระทบจากปริมาณสาร (mass-action effects) แต่ในขณะเดียวกันก็สร้าง UMFA ที่ขัดขวางการทำงานของภูมิคุ้มกันและการขนส่งโฟเลตผ่านตัวรับ

4. กลุ่มอาการ UMFA: คำจำกัดความ ความชุก และกลไก

4.1 คำจำกัดความและการวัดผล

กรดโฟลิกที่ยังไม่ผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมถูกจำกัดความในทางการปฏิบัติว่าเป็นการปรากฏของ pteroylmonoglutamic acid สังเคราะห์ในซีรัมหรือพลาสมาในรูปแบบที่ยังไม่ถูกรีดิวซ์ — ซึ่งเป็นชนิดที่ไม่พบในประชากรที่ไม่ได้รับผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร FA สังเคราะห์หรืออาหารที่มีการเพิ่มสารอาหาร การตรวจหาจำเป็นต้องใช้ HPLC-tandem mass spectrometry มากกว่าการทดสอบทางจุลชีววิทยาทั่วไป ซึ่งวัดกิจกรรมของโฟเลตรวมและไม่สามารถแยกแยะ FA จากชนิดของโฟเลตที่ถูกรีดิวซ์ได้

เกณฑ์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกสำหรับ UMFA โดยทั่วไปกำหนดไว้ที่ >1 nmol/L ในสภาวะอดอาหาร (>8 ชั่วโมงหลังอาหาร) เนื่องจากความเข้มข้นที่ต่ำกว่าระดับนี้ส่วนใหญ่เกิดจากการได้รับจากอาหารเมื่อไม่นานมานี้ ความเข้มข้นที่สูงกว่าเกณฑ์นี้ในสภาวะอดอาหารแสดงถึงการสะสมในระบบอย่างต่อเนื่อง ซึ่งบ่งชี้ถึงความสามารถในการรีดิวซ์ผ่านตับในรอบแรกที่อิ่มตัวหรือบกพร่อง

4.2 ความชุกในประชากรที่ได้รับการเสริมและเพิ่มสารอาหารในอาหาร

ข้อมูล NHANES แบบภาคตัดขวางจากปี 2007–2008 (n = 2,707 คน อายุ ≥1 ปี) แสดงให้เห็นว่าสามารถตรวจพบ UMFA (>0.3 nmol/L) ได้ในกว่า 95% ของทั้งผู้ที่ใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารและผู้ที่ไม่ได้ใช้ — ซึ่งเป็นผลโดยตรงจากการได้รับแป้งและอาหารที่มีการเพิ่ม FA อย่างแพร่หลาย [^9] พบความเข้มข้นเกิน 1 nmol/L ใน 33.2% ของภาพรวม และใน 21.0% ของผู้ใหญ่ในสภาวะอดอาหาร ในกลุ่มผู้ใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร ค่าเฉลี่ยเรขาคณิตของ UMFA สูงกว่าผู้ที่ไม่ได้ใช้ประมาณสองเท่า (1.54 เทียบกับ 0.794 nmol/L) ในการวิเคราะห์ NHANES ก่อนหน้านี้ในผู้ใหญ่อายุ ≥60 ปี ตรวจพบ UMFA ใน 38% ของประชากร โดยมีความเข้มข้นเฉลี่ย 4.4 nmol/L ในผู้ที่ได้รับผลกระทบ [^10]

ข้อมูลจากประชากรบราซิลที่ได้รับแป้งที่มีการเพิ่มสารอาหารภาคบังคับเผยให้เห็นความสามารถในการตรวจพบ UMFA ใน 68–81% ของผู้ใหญ่ที่ไม่ได้ใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร [^11] การทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมแบบไปข้างหน้าโดยบริหาร FA 5 mg ต่อวันให้กับผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี 30 คน พบว่าระดับความเข้มข้นของ UMFA เพิ่มขึ้น 11.9 เท่าหลังจาก 45 วัน โดย UMFA เกินเกณฑ์ 1.12 nmol/L ใน 96.6% ของผู้เข้าร่วม [^12] การค้นพบเหล่านี้ยืนยันว่าการสะสมของ UMFA เกิดขึ้นทั่วไปในระดับประชากรภายใต้เงื่อนไขของการเพิ่มสารอาหารในอาหาร และสามารถคาดการณ์ได้สูงและเด่นชัดด้วยการเสริม FA ในขนาดที่สั่งจ่ายกันทั่วไปในการปฏิบัติทางคลินิก

4.3 ผลกระทบทางภูมิคุ้มกัน: ความเป็นพิษต่อเซลล์ของ NK Cell

ผลกระทบทางชีวภาพที่มีการบันทึกไว้อย่างกว้างขวางที่สุดของการสะสม UMFA คือการลดลงของจำนวนและกิจกรรมความเป็นพิษต่อเซลล์ของ natural killer (NK) cell ในการศึกษาที่เป็นกุญแจสำคัญโดย Troen et al. (2006) หญิงวัยหมดประจำเดือน (n = 105) ที่มี UMFA ในพลาสมาสูงกว่าเกณฑ์ที่ตรวจพบได้ มีความเป็นพิษต่อเซลล์ของ NK cell ต่ำกว่าหญิงที่ตรวจไม่พบ UMFA ประมาณ 23% (p = 0.04) โดยมีความสัมพันธ์แบบตอบสนองต่อปริมาณสารที่มีผลเพิ่มขึ้นที่ความเข้มข้นของ UMFA ที่สูงขึ้น (p-trend = 0.002) หญิงอายุ ≥60 ปีแสดงผลกระทบที่เด่นชัดกว่า [^13]

การศึกษาแทรกแซงแบบไปข้างหน้าโดย Paniz et al. (2017) ยืนยันการสังเกตทางภูมิคุ้มกันเหล่านี้ภายใต้เงื่อนไขการทดลองที่มีการควบคุม: การเสริม FA 5 mg เป็นเวลา 90 วันมีความสัมพันธ์กับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญทั้งในจำนวน (p < 0.001) และการทำงานที่เป็นพิษต่อเซลล์ (p = 0.003) ของ NK cell พร้อมกับการเพิ่มการแสดงออกของ IL-8 และ TNF-α mRNA ในเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดโมโนนิวเคลียร์ที่ 45 และ 90 วัน (p = 0.001 สำหรับทั้งคู่) [^12] กลไกที่เป็นไปได้เกี่ยวข้องกับความสามารถของ UMFA ในการเข้าจับกับตัวรับโฟเลตบน NK cell แข่งกับโฟเลตปกติ ส่งผลเสียต่อการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ที่พึ่งพาโฟเลตซึ่งจำเป็นสำหรับการเพิ่มจำนวนและการทำงานของลิมโฟไซต์ การเพิ่มขึ้นของ DHFR mRNA ที่สังเกตได้ที่ 90 วันน่าจะเป็นการตอบสนองของเซลล์เพื่อชดเชยการที่ตัวรับถูก UMFA เข้าครอบครอง

ในผู้ป่วยโรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียว (sickle cell disease) ที่ได้รับการเสริม FA พบว่ามากกว่า 50% ตรวจพบ UMFA โดยมีระดับ UMFA มัธยฐานสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยในช่วงวิกฤต (131.8 ng/mL) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยในสภาวะคงที่ (36.31 ng/mL) ซึ่งบ่งชี้ถึงความเชื่อมโยงทางภูมิคุ้มกันที่เป็นไปได้ระหว่างภาระของ UMFA และการกำเริบของโรค [^14]

4.4 การส่งสัญญาณการอักเสบ

ข้อมูลแบบภาคตัดขวางจากเซาเปาโล (n = 302) พบว่าบุคคลในกลุ่มความเข้มข้น UMFA สูงสุดมีโอกาสเกิดระดับ TNF-α (OR 0.44, 95% CI 0.24–0.81), IL-1β (OR 0.45, 95% CI 0.25–0.83) และ IL-12 (OR 0.49, 95% CI 0.27–0.89) ที่สูงลดลงอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับกลุ่มต่ำสุด [^15] การตีความการค้นพบเหล่านี้ต้องทำด้วยความระมัดระวัง: ความสัมพันธ์ผกผันไม่ได้หมายความว่า UMFA มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ ในทางกลับกัน กิจกรรมของ NK cell ที่บกพร่องซึ่งสัมพันธ์กับ UMFA อาจนำไปสู่การผลิตไซโตไกน์จากระบบภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติที่ลดลง ซึ่งในบางบริบทอาจเป็นผลมาจากกลไกการกดภูมิคุ้มกันมากกว่าที่จะเป็นการต้านการอักเสบเพื่อการรักษา จำเป็นต้องมีข้อมูลการแทรกแซงแบบไปข้างหน้าเพื่อหาข้อสรุปเกี่ยวกับความเป็นเหตุเป็นผลและทิศทางในความสัมพันธ์ของไซโตไกน์นี้

4.5 Homocysteine: แกนความเป็นพิษต่อหลอดเลือด

เหตุผลทางคลินิกที่สำคัญสำหรับการเสริมโฟเลตคือการลด homocysteine ระดับ homocysteine รวมในพลาสมาที่สูงเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจที่เป็นอิสระ ซึ่งสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการทำงานที่ผิดปกติของผนังหลอดเลือด สภาวะของหลอดเลือดที่เอื้อต่อการเกิดลิ่มเลือด และความเครียดออกซิเดชัน ในผู้ที่เป็น MTHFR TT homozygote ความบกพร่องทางชีวเคมีหลักคือการเปลี่ยน CH₂-THF เป็น 5-MTHF ที่ลดลง — ซึ่งเป็นตัวให้หมู่เมทิลโดยตรงสำหรับการ remethylation ของ homocysteine การบริหาร FA สังเคราะห์ให้แก่บุคคลดังกล่าวจะเป็นการเติมโฟเลตในฐานะซับสเตรตตามกฎของปริมาณสาร แต่ FA จะต้องถูกรีดิวซ์ให้เป็นชนิดที่ออกฤทธิ์ก่อนผ่านเส้นทางที่มีความบกพร่องในการทำงานอยู่แล้ว ด้วยเหตุนี้ ประสิทธิภาพในการลด homocysteine ของ FA จึงลดลงในบุคคลที่เป็น TT เมื่อเทียบกับ CC wild-type และช่องว่างของประสิทธิภาพจะเห็นได้ชัดที่สุดเมื่อเปรียบเทียบขนาดของ FA ที่เท่ากันกับ 5-MTHF ที่สังเคราะห์ไว้ล่วงหน้า

ในการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์แบบสุ่มสลับ (randomised crossover) ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจที่เป็น MTHFR C677T TT homozygote การรับประทาน 5-MTHF ขนาด 5 mg เพียงครั้งเดียวให้ระดับความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาสูงกว่ากรดโฟลิกในขนาดที่เท่ากันประมาณเจ็ดเท่า ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการดูดซึมที่เหนือกว่าอย่างชัดเจน การศึกษา RCT แบบไปข้างหน้าโดย Venn et al. (2003) ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี 167 คน พบว่าการเสริม L-5-MTHF ขนาดต่ำ (113 µg/วัน) เป็นเวลา 24 สัปดาห์ช่วยลด homocysteine รวมในพลาสมาได้มากกว่ากลุ่มควบคุม 14.6% เมื่อเทียบกับ 9.3% สำหรับ FA ในขนาดที่เท่ากัน โดย L-5-MTHF แสดงประสิทธิภาพในการลด homocysteine ที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (p < 0.05) โดยไม่ก่อให้เกิด UMFA ที่ตรวจพบได้ [^16]

5. พอลิมอร์ฟิซึมของ COMT และจุดเชื่อมต่อการเมทิลเลชัน

5.1 ชีวเคมีของ COMT และพอลิมอร์ฟิซึม Val158Met

Catechol-O-methyltransferase (COMT) เร่งปฏิกิริยา O-methylation ของสารสื่อประสาทกลุ่ม catecholamine (dopamine, noradrenaline, adrenaline), สารเมแทบอไลต์ของ catechol oestrogen และ xenobiotic catechols โดยใช้ SAM เป็นตัวให้หมู่เมทิลบังคับ ผลลัพธ์ที่ได้คือ SAH ซึ่งจะถูกไฮโดรไลซ์เป็น homocysteine ดังนั้น COMT จึงเป็นตัวเชื่อมทางชีวเคมีโดยตรงระหว่างความสามารถในการเมทิลเลชันกับการส่งผ่านประสาทกลุ่ม catecholaminergic และเมแทบอลิซึมของเอสโตรเจน

Val158Met SNP (rs4680) ที่โคดอน 158 ก่อให้เกิดการแทนที่ valine ด้วย methionine ซึ่งลดความเสถียรต่อความร้อนของ COMT และกิจกรรมของเอนไซม์ลงประมาณสี่เท่าในจีโนไทป์ Met/Met แบบโฮโมไซกัส เมื่อเทียบกับ Val/Val พบ Met allele ที่มีกิจกรรมต่ำในประมาณ 50% ของชาวคอเคเชียน โดยมีภาวะ Met/Met homozygosity ในประชากรประมาณ 25% [^17]

5.2 COMT, SAM และการพึ่งพาการเมทิลเลชัน

เนื่องจาก COMT ต้องการ SAM เป็นตัวให้หมู่เมทิล ประสิทธิภาพในการเร่งปฏิกิริยาของมันจึงขึ้นอยู่กับความพร้อมของ SAM ในเซลล์โดยตรง — ซึ่ง SAM เองก็เป็นผลผลิตจากเส้นทาง remethylation ของ homocysteine ในบุคคลที่มีจีโนไทป์ MTHFR TT ร่วมด้วยและการสร้าง 5-MTHF ลดลง การสังเคราะห์ SAM จะลดลง และปฏิกิริยาการเมทิลเลชันที่พึ่งพา COMT ก็จะบกพร่องตามไปด้วย สิ่งนี้สร้างความเปราะบางทางพันธุกรรมแบบผสมผสาน: กิจกรรมของ MTHFR ที่ลดลงจำกัดการจัดหา SAM; กิจกรรมของ COMT ที่ลดลงเนื่องจาก Val158Met ยิ่งลดประสิทธิภาพของหมู่เมทิลที่มีอยู่สำหรับการกำจัดสารพิษของ catecholamine และเอสโตรเจน ผลที่ตามมารวมถึง:

• ความผิดปกติของสารสื่อประสาท: ปริมาณ dopamine ในสมองส่วน prefrontal เพิ่มขึ้นในผู้ถือครอง Met/Met เนื่องจากการสลายตัวที่ช้าลง ซึ่งสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของความจำในการทำงาน (working memory), การตอบสนองต่อความเครียด และแนวโน้มที่จะเกิดความผิดปกติทางอารมณ์ ส่วนผู้ถือครอง Val/Val จะมี dopamine ในส่วน prefrontal ต่ำกว่าและความยืดหยุ่นทางพุทธิปัญญาที่ด้อยกว่าภายใต้สภาวะความเครียดต่ำ
• ความเป็นพิษของเอสโตรเจน: สารเมแทบอไลต์ของ catechol oestrogen (4-hydroxyoestradiol, 2-hydroxyoestradiol) เป็นซับสเตรตสำหรับการทำให้หมดฤทธิ์ที่พึ่งพา COMT การเมทิลเลชันที่บกพร่องทำให้เกิดการสะสมของสารตัวกลาง quinone ที่เป็นพิษต่อยีน สัมพันธ์กับความเสียหายของ DNA จากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมที่สูงขึ้นในบุคคลที่มี COMT ต่ำ [^18]
• ความเปราะบางเหนือพันธุกรรม: การไหลเวียนของการเมทิลเลชันที่ลดลงอันเนื่องมาจาก one-carbon metabolism ที่บกพร่องนำไปสู่ภาวะ DNA hypomethylation ทั้งในระดับทั่วไปและเฉพาะตำแหน่ง ส่งผลต่อการปิดการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกและโครงสร้างโครมาติน [^19]

6. การอิ่มตัวของตัวรับโฟเลตและสมมติฐานการยับยั้งแบบแข่งขัน

ผลกระทบอย่างหนึ่งของการสะสม UMFA ที่เป็นไปได้ตามกลไกแต่ยังไม่มีการระบุลักษณะอย่างครบถ้วน คือการเข้าจับแข่งขันในโปรตีนที่จับกับโฟเลตและตัวรับโฟเลต (โดยเฉพาะตัวรับโฟเลตอัลฟา, FRα ซึ่งมีการแสดงออกสูงในไต, choroids plexus และเนื้อเยื่อบุผิวต่างๆ) กรดโฟลิกสังเคราะห์เข้าจับกับ FRα ด้วยความแรง (affinity) ที่สูงกว่า 5-MTHF ทำให้เกิดความย้อนแย้งว่าการได้รับ FA ในปริมาณสูงอาจเข้าแย่งที่โฟเลตในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยาจากตัวรับในเซลล์ ส่งผลให้การรับโฟเลตที่ใช้งานได้บกพร่องแม้ว่าระดับความเข้มข้นของโฟเลตในซีรัมจะดูเพียงพอ กลไกนี้เป็นที่น่ากังวลอย่างยิ่งสำหรับเนื้อเยื่อที่พึ่งพาการขนส่งโฟเลตผ่านตัวรับ รวมถึงหลอดประสาทที่กำลังพัฒนาและแนวกั้นระหว่างเลือดและสมอง (blood-brain barrier)

UMFA ในพลาสมาไม่เข้าสู่กระบวนการ one-carbon transfer cycle โดยตรง และไม่สามารถทดแทน 5-MTHF ในการ remethylation ของ homocysteine, การสังเคราะห์ thymidylate หรือการสร้าง SAM ขึ้นมาใหม่ การปรากฏตัวของมันในระดับตัวรับนั้นไม่มีฤทธิ์ทางชีวภาพในแง่ของเมแทบอลิซึม แต่อาจมีฤทธิ์ยับยั้งในแง่ของการขนส่ง — สภาวะของ "การขาดโฟเลตเชิงการทำงานแม้จะมีโฟเลตในซีรัมเพียงพอ" ซึ่งการทดสอบโฟเลตรวมมาตรฐานไม่สามารถตรวจพบได้

7. เภสัชวิทยาทางคลินิกของโฟเลตในรูปแบบที่ออกฤทธิ์

7.1 5-Methyltetrahydrofolate (5-MTHF, L-methylfolate)

5-MTHF ซึ่งมีจำหน่ายในรูปแบบเกลือแคลเซียม (Metafolin® หรือ L-methylfolate ทั่วไป) เป็นรูปแบบโฟเลตหลักที่ไหลเวียนและอยู่ในเซลล์ของมนุษย์ มันไม่ต้องการการกระตุ้นโดยเอนไซม์ก่อนเข้าสู่วงจรโฟเลต โดยเลี่ยงทั้ง DHFR และขั้นตอน MTHFR ที่เป็นตัวจำกัดอัตรา ข้อได้เปรียบทางคลินิกที่สำคัญเหนือ FA สังเคราะห์ ได้แก่:

• ไม่มีการสร้าง UMFA การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ยืนยันว่า UMFA แทบไม่ปรากฏในพลาสมาหลังจากการบริหาร 5-MTHF แม้ในขนาดที่สูงเกินสรีรวิทยา
• การดูดซึมที่ไม่ขึ้นกับจีโนไทป์ MTHFR 5-MTHF ให้ระดับความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาที่สูงกว่า FA ในขนาดที่เท่ากันอย่างชัดเจนทั้งในผู้ที่เป็น MTHFR TT homozygote และ CC wild-type โดยมีพื้นที่ใต้กราฟ (AUC) และ Cmax สูงกว่าถึงเจ็ดเท่าในการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์
• การลด homocysteine ที่เหนือกว่า ในการทดลองแบบสุ่ม 5-MTHF สามารถลด homocysteine ได้เทียบเท่าหรือเหนือกว่า FA ในขนาดที่เท่ากัน พร้อมด้วยคุณลักษณะทางเภสัชวิทยาที่สะอาดกว่า [^16]
• ไม่มีการบดบังการขาดวิตามิน B12 แตกต่างจาก FA ขนาดสูง — ซึ่งสามารถแก้ไขภาวะเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่ (macrocytosis) ของการขาด B12 ในขณะที่ทิ้งผลสืบเนื่องทางระบบประสาทไว้โดยไม่ได้รับการรักษา — 5-MTHF จะไม่แก้ไขภาวะโลหิตจางที่สัมพันธ์กับการขาด B12 จึงไม่บดบังการขาด B12 จากการตรวจคัดกรองทางโลหิตวิทยาทั่วไป [^20]
• การทะลุผ่านแนวกั้นระหว่างเลือดและสมอง 5-MTHF ข้ามแนวกั้นระหว่างเลือดและสมองได้อย่างมีประสิทธิภาพผ่าน RFC1 และ PCFT สนับสนุนปฏิกิริยาการเมทิลเลชันในระบบประสาทส่วนกลางที่เกี่ยวข้องกับเภสัชวิทยาทางจิตเวชและการปกป้องระบบประสาท [^21]

การวิเคราะห์เปรียบเทียบในปี 2025 ของรูปแบบโฟเลตต่างๆ ในการปฏิบัติทางคลินิกยืนยันว่า 5-MTHF และ folinic acid (CHO-THF) แสดงข้อได้เปรียบที่สำคัญเหนือ FA สังเคราะห์ในแง่ของการหลีกเลี่ยง UMFA, ความเข้ากันได้กับตัวแปรทางพันธุกรรม และการสนับสนุนเมแทบอลิซึม ในขณะที่ยอมรับว่า FA สังเคราะห์ยังคงเป็นรูปแบบเดียวที่มีประสิทธิภาพที่พิสูจน์แล้วในการศึกษา RCT ขนาดใหญ่สำหรับการป้องกัน NTD [^21]

7.2 หลักฐานจาก RCTs

ภูมิทัศน์ของหลักฐานสำหรับความเหนือกว่าของ 5-MTHF เหนือ FA กำลังเติบโตขึ้นแต่ยังไม่มีข้อสรุปที่เด็ดขาด การทบทวนเชิงพรรณนาในปี 2024 ที่ประเมินรูปแบบการเสริมสำหรับการป้องกัน NTD สรุปว่า 5-MTHF สามารถปรับปรุงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโฟเลตในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ข้อมูล RCT ทางคลินิกที่มีอำนาจการทดสอบเฉพาะสำหรับผลลัพธ์การป้องกัน NTD ยังคงขาดแคลน และ FA ยังคงมีสถานะตามระเบียบข้อบังคับเป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหารหลักที่แนะนำสำหรับข้อบ่งชี้นี้ [^22] ในบริบทของการลด homocysteine และข้อบ่งชี้ที่ไม่ใช่ NTD (การจัดการผู้ถือครองยีน MTHFR, โรคร่วมทางจิตเวช, การลดความเสี่ยงโรคหลอดเลือดหัวใจ) กรณีทางเภสัชวิทยาสำหรับการเลือก 5-MTHF นั้นมีความเข้มแข็งกว่ามากและได้รับการสนับสนุนจากการทดลองที่มีกลุ่มควบคุมและการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์หลายฉบับ [^16]

8. นัยสำคัญทางคลินิกและกรอบการจัดการที่เสนอ

8.1 การระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง

แพทย์ควรพิจารณาความเป็นไปได้ของความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของ FA ที่เกี่ยวข้องกับ MTHFR ในผู้ป่วยที่มีอาการ:

• ระดับ homocysteine ในพลาสมาสูงอย่างต่อเนื่องแม้จะมีการเสริม FA
• ภาวะมีบุตรยากที่ไม่ทราบสาเหตุหรือการแท้งบุตรซ้ำโดยมีการยืนยันจีโนไทป์ MTHFR TT
• ประวัติส่วนตัวหรือครอบครัวเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจพร้อมภาวะ hyperhomocysteinaemia
• โรคร่วมทางจิตเวช (โดยเฉพาะภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาหรือโรคในกลุ่มไบโพลาร์) — ซึ่งความสามารถในการเมทิลเลชันและสถานะ COMT Val158Met มีผลต่อการตอบสนองต่อยาต้านเศร้า
• สภาวะแพ้ภูมิตัวเองพร้อมหลักฐานของความผิดปกติของ NK cell
• ผู้หญิงในวัยเจริญพันธุ์ในประชากรยุโรป (ความชุกของ TT 8–15%)

8.2 แนวทางการวินิจฉัย

การตรวจจีโนไทป์สำหรับ MTHFR C677T, MTHFR A1298C และ COMT Val158Met มีให้บริการผ่านการทดสอบทางอณูพันธุศาสตร์ทางคลินิกที่ผ่านการรับรอง และสามารถรวมอยู่ในชุดตรวจโภชนพันธุศาสตร์ ในกรณีที่การตรวจจีโนไทป์ไม่สามารถทำได้ทันทีหรือเข้าถึงไม่ได้ สามารถใช้วิธีการทางชีวเคมีเชิงการทำงานได้: การวัดระดับ homocysteine รวมในพลาสมาขณะอดอาหาร, การแยกชนิดของโฟเลตในซีรัมโดย HPLC-MS (รวมถึง UMFA), โฟเลตในเม็ดเลือดแดง และวิตามิน B12 จะให้ข้อมูลการทำงานของความสมบูรณ์ของ one-carbon metabolism

8.3 คำแนะนำทางการรักษา

จากหลักฐานที่ได้รับการทบทวน หลักการดังต่อไปนี้สามารถใช้เป็นแนวทางในการปฏิบัติงานด้านโภชนพันธุศาสตร์ทางคลินิก:

1. ผู้ที่เป็น MTHFR C677T TT homozygote ควรได้รับการเสริมด้วย 5-MTHF แทนที่จะเป็น FA สังเคราะห์ ขนาดที่เทียบเท่ากับคำแนะนำ FA มาตรฐาน (400–800 µg ของ dietary folate equivalents ต่อวัน) มีความเหมาะสมสำหรับการใช้ในช่วงก่อนการปฏิสนธิ; ขนาดที่สูงขึ้นสำหรับข้อบ่งชี้เฉพาะควรพิจารณาเป็นรายบุคคล
2. ผู้ที่เป็น MTHFR C677T CT heterozygote ที่มีหลักฐานของความบกพร่องเชิงการทำงาน (homocysteine สูง, มีการสะสม UMFA ที่บันทึกไว้ หรือมีอาการแสดง) ถือเป็นประชากรกลุ่มรองที่อาจได้รับประโยชน์จาก 5-MTHF มากกว่า FA โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการพิจารณาการเสริมในขนาดสูง
3. ผู้ที่เป็น COMT Val158Met Met/Met homozygote โดยเฉพาะผู้หญิง ควรได้รับการเพิ่มประสิทธิภาพของ one-carbon metabolism ในส่วนต้น (B12, riboflavin และโฟเลตในรูปแบบ 5-MTHF ที่เพียงพอ) เพื่อสนับสนุนความพร้อมของ SAM สำหรับการกำจัดสารพิษของ catecholamine และเอสโตรเจนที่ผ่าน COMT
4. การเสริม B12 ควบคู่กันไป (ในรูปแบบ methylcobalamin หรือ hydroxocobalamin) ควรมาพร้อมกับการสั่งจ่าย 5-MTHF ในผู้ป่วยทุกรายที่มีการบันทึกหรือสงสัยว่ามีความบกพร่องของ B12 เชิงการทำงาน เนื่องจากกระบวนการ remethylation ของ homocysteine ต้องพึ่งพาเอนไซม์ methyltransferase
5. การติดตามผล: ระดับ homocysteine รวมในพลาสมาและการแยกชนิดของโฟเลตในซีรัม (รวมถึง UMFA หากทำได้) เป็นตัวชี้วัดทางชีวเคมีที่สามารถนำไปใช้ในการปรับการรักษาในการสั่งจ่ายยาทางโภชนพันธุศาสตร์ได้ดีที่สุด

9. ข้อจำกัดและช่องว่างในการวิจัย

ข้อควรระวังที่สำคัญหลายประการควรนำมาพิจารณาในการนำหลักฐานนี้ไปใช้ทางคลินิก ประการแรก แม้ว่าผลกระทบทางภูมิคุ้มกันของ UMFA จะมีความเป็นไปได้ทางชีวภาพและมีการบันทึกจากการสังเกต แต่หลักฐานจากการทดลองทางคลินิกแบบไปข้างหน้าที่เชื่อมโยงการสะสม UMFA กับผลลัพธ์ทางคลินิกที่ชัดเจน (อุบัติการณ์การติดเชื้อ, การดำเนินของมะเร็ง, เหตุการณ์ทางหลอดเลือดหัวใจ) ยังคงมีจำกัด และส่วนใหญ่มาจากการศึกษาแบบภาคตัดขวางและการแทรกแซงระยะสั้น ประการที่สอง ฐานหลักฐานการป้องกัน NTD สำหรับ 5-MTHF ในฐานะสารทดแทน FA โดยตรงในปัจจุบันยังไม่เพียงพอสำหรับคำแนะนำในระดับแนวทางปฏิบัติ และ FA ยังคงมีความสำคัญตามระเบียบข้อบังคับสำหรับข้อบ่งชี้นี้ ประการที่สาม ประโยชน์ทางคลินิกของการตรวจคัดกรอง MTHFR เป็นประจำในระดับประชากรยังคงเป็นที่ถกเถียง โดยหน่วยงานประเมินเทคโนโลยีด้านสุขภาพบางแห่งได้ลดระดับประโยชน์ทางคลินิกในสถานพยาบาลที่ไม่ใช่เฉพาะทางลง — ส่วนหนึ่งเป็นเพราะความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจที่เกิดจากจีโนไทป์ TT ในประชากรที่มีสถานะโฟเลตเพียงพอนั้นมีเพียงเล็กน้อย และฐานหลักฐานสำหรับการเสริมสารอาหารตามจีโนไทป์ยังไม่ได้รับการพัฒนาอย่างสมบูรณ์จากข้อมูล RCT ประการที่สี่ เภสัชพันธุศาสตร์ของโฟเลตครอบคลุมมากกว่า MTHFR และ COMT โดยรวมถึงตัวแปรของ RFC1, DHFR, methionine synthase (MTR), methionine synthase reductase (MTRR) และ TYMS ที่มีปฏิสัมพันธ์กับการตอบสนองต่อโฟเลตของแต่ละบุคคล — ซึ่งตอกย้ำว่าโภชนพันธุศาสตร์ทางคลินิกต้องการมุมมองในระดับเส้นทางเมแทบอลิซึมมากกว่ามุมมองของยีนเดี่ยว

10. บทสรุป

การสั่งจ่ายกรดโฟลิกสังเคราะห์ทั่วไปทางคลินิก — ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ไม่มีอยู่ในแหล่งอาหารตามธรรมชาติและต้องพึ่งพาระบบเอนไซม์ที่มีขีดจำกัดและมีความแปรผันทางพันธุกรรมในการกระตุ้นการทำงาน — ถือเป็นกรณีศึกษาที่สำคัญของช่องว่างระหว่างประสิทธิภาพทางเภสัชวิทยาในระดับประชากรและความปลอดภัยทางชีวเคมีในระดับบุคคล ในบุคคลที่ถือครอง variant allele ของ MTHFR C677T ซึ่งส่งผลกระทบต่อประชากรยุโรปประมาณ 30–40% ในระดับที่แตกต่างกัน การบริหาร FA สังเคราะห์เป็นประจำจะก่อให้เกิดการสะสมของ UMFA ในระบบที่วัดได้ การสะสมนี้สัมพันธ์กับความบกพร่องที่วัดได้ของการทำงานที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ NK cell, ความล้มเหลวในการ remethylate homocysteine อย่างเหมาะสม และ — ผ่านการปฏิสัมพันธ์กับการเมทิลเลชันที่พึ่งพา COMT — ผลกระทบทางอ้อมต่อการควบคุม catecholamine, การกำจัดสารพิษของเอสโตรเจน และการบำรุงรักษาเหนือพันธุกรรม

5-MTHF ซึ่งเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ ช่วยเลี่ยงข้อจำกัดทางเอนไซม์ที่เกิดจากพอลิมอร์ฟิซึมของ MTHFR ให้การดูดซึมที่เหนือกว่าโดยไม่ขึ้นกับจีโนไทป์ ไม่ก่อให้เกิด UMFA และไม่บดบังตัวบ่งชี้ทางโลหิตวิทยาของการขาด cobalamin ชุดของหลักฐานที่ได้รับการทบทวนในที่นี้ แม้จะยังไม่เพียงพอที่จะกำหนดให้มีการปรับปรุงแนวทางปฏิบัติที่เป็นสากล แต่ก็มีน้ำหนักมากพอที่จะสร้างจุดยืนทางคลินิกในเรื่องความแม่นยำมากกว่าความสม่ำเสมอในการเสริมโฟเลต — จุดยืนที่เริ่มต้นด้วยความตระหนักในจีโนไทป์ ต่อเนื่องด้วยการวัดสถานะเมแทบอลิซึมเชิงการทำงาน และดำเนินต่อไปด้วยการเลือกทางเภสัชวิทยาที่ปรับให้เข้ากับชีวเคมีเฉพาะตัวของผู้ป่วย

คติพจน์ primum non nocere (สิ่งแรกคือต้องไม่ก่ออันตราย) ใช้ได้กับวิตามินที่สั่งจ่ายเพื่อประโยชน์ของมันพอๆ กับยาที่สั่งจ่ายเพราะอันตรายของมัน สำหรับเครือข่าย one-carbon รูปแบบของโมเลกุลมีความสำคัญพอๆ กับขนาดของมัน

1. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic Acid and L-5-Methyltetrahydrofolate. Clin Pharmacokinet. 2010;49(8):535–548. [^20]

2. Samaniego-Vaesken ML, et al. Supplementation with Folic Acid or 5-Methyltetrahydrofolate and Prevention of Neural Tube Defects: An Evidence-Based Narrative Review. Nutrients. 2024;16(18):3154. [^22]

3. Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients. 2021;13(12):4562. [^3]

4. Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015;58(1):1–10. [^5]

5. Zarembska E, Ślusarczyk K, Wrzosek M. The Implication of a Polymorphism in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene in Homocysteine Metabolism and Related Civilisation Diseases. Int J Mol Sci. 2024;25(1):193. [^6]

6. Klerk M, et al. MTHFR 677C→T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA. 2002;288(16):2023–2031. [^7]

7. Liu CS, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism determines the plasma homocysteine-lowering effect of large-dose folic acid supplementation in patients with cardiovascular disease. Nutrition. 2004;20(11-12):1050–1055. [^8]

8. Pfeiffer CM, et al. Unmetabolized folic acid is detected in nearly all serum samples from US children, adolescents, and adults. J Nutr. 2015;145(3):520–531. [^9]

9. Bailey RL, et al. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged ≥60 y in the United States. Am J Clin Nutr. 2010;92(2):383–389. [^10]

10. Palchetti C, et al. Association between Serum Unmetabolized Folic Acid Concentrations and Folic Acid from Fortified Foods. J Am Coll Nutr. 2017;36(7):525–533. [^11]

11. Paniz C, et al. A Daily Dose of 5 mg Folic Acid for 90 Days Is Associated with Increased Serum Unmetabolized Folic Acid and Reduced Natural Killer Cell Cytotoxicity in Healthy Brazilian Adults. J Nutr. 2017;147(9):1677–1685. [^12]

12. Troen AM, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–194. [^13]

13. Chandrakar D, et al. Effect of Unmetabolized Folic Acid on Immunoinflammatory Markers in Sickle Cell Disease Patients Taking Folic Acid Supplementation. Indian J Clin Biochem. 2024. [^14]

14. Steluti J, et al. Unmetabolized folic acid is associated with TNF-α, IL-1β and IL-12 concentrations in a population exposed to mandatory food fortification with folic acid: a cross-sectional population-based study in Sao Paulo, Brazil. Eur J Nutr. 2020. [^15]

15. Willems FF, et al. Pharmacokinetic study on the utilisation of 5-methyltetrahydrofolate and folic acid in patients with coronary artery disease. Br J Pharmacol. 2004;141(5):825–830.

16. Venn BJ, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr. 2003;77(3):658–665. [^16]

17. Antypa N, Drago A, Serretti A. The role of COMT gene variants in depression: Bridging neuropsychological, behavioral and clinical phenotypes. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(8):1597–1610.

18. Witte V, Flöel A. Effects of COMT polymorphisms on brain function and behavior in health and disease. Brain Res Bull. 2012;87(1):9–22. [^17]

19. Kapiszewska M, et al. THE COMT-MEDIATED METABOLISM OF FLAVONOIDS AND ESTROGEN AND ITS RELEVANCE TO CANCER RISK. Pol J Food Nutr Sci. 2003. [^18]

20. de la Torre Guzmán SR, et al. The Role of Folic Acid in DNA Methylation and Breast Cancer. Int J Vitam Nutr Res. 2025. [^19]

21. Prinz-Langenohl R, et al. A study of plasma folate under the influence of [6S]-5-MTHF in women with 677C→T polymorphism of MTHFR with different types of inheritance. Reprod Endocrinol. 2017.

22. Obeid R, Holzgreve W, Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects? J Perinat Med. 2013;41(5):469–483. [^4]

23. Skavinska O, et al. Comparative Analysis of Treatment With Folate Forms in Clinical Practice. Nutr Rev. 2025. [^21]

24. Ferrazzi E, Tiso G, Di Martino D. Folic acid versus 5-methyltetrahydrofolate supplementation in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020.

ส่งเพื่อการทบทวนโดยผู้ทรงคุณวุฒิ (peer review) ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ไม่มีการรับทุนสนับสนุนสำหรับงานชิ้นนี้ หลักฐานทั้งหมดที่อ้างอิงมาจากสิ่งพิมพ์ที่ผ่านการทบทวนโดยผู้ทรงคุณวุฒิซึ่งระบุผ่านการค้นหาเอกสารที่มีโครงสร้าง

[^1]: Pietrzik et al., 2010. Folic Acid and L-5-Methyltetrahydrofolate. Clinical Pharmacokinetics.

[^2]: Obeid et al., 2013. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects?. Journal of Perinatal Medicine.

[^3]: Raghubeer & Matsha, 2021. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients.

[^4]: Liew & Gupta, 2015. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. European Journal of Medical Genetics.

[^5]: Zarembska et al., 2023. The Implication of a Polymorphism in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene in Homocysteine Metabolism and Related Civilisation Diseases. International Journal of Molecular Sciences.

[^6]: Klerk et al., 2002. MTHFR 677C-->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Journal of the American Medical Association (JAMA).

[^7]: Liu et al., 2004. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism determines the plasma homocysteine-lowering effect of large-dose folic acid supplementation in patients with cardiovascular disease. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.).

[^8]: Pfeiffer et al., 2015. Unmetabolized folic acid is detected in nearly all serum samples from US children, adolescents, and adults. Journal of NutriLife.

[^9]: Bailey et al., 2010. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged > or =60 y in the United States. American Journal of Clinical Nutrition.

[^10]: Palchetti et al., 2017. Association between Serum Unmetabolized Folic Acid Concentrations and Folic Acid from Fortified Foods. Journal of the American College of Nutrition.

[^11]: Paniz et al., 2017. A Daily Dose of 5 mg Folic Acid for 90 Days Is Associated with Increased Serum Unmetabolized Folic Acid and Reduced Natural Killer Cell Cytotoxicity in Healthy Brazilian Adults. Journal of NutriLife.

[^12]: Troen et al., 2006. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. Journal of NutriLife.

[^13]: Chandrakar et al., 2024. Effect of Unmetabolized Folic Acid on Immunoinflammatory Markers in Sickle Cell Disease Patients Taking Folic Acid Supplementation. Indian Journal of Clinical Biochemistry.

[^14]: Steluti et al., 2020. Unmetabolized folic acid is associated with TNF-α, IL-1β and IL-12 concentrations in a population exposed to mandatory food fortification with folic acid: a cross-sectional population-based study in Sao Paulo, Brazil. European Journal of Nutrition.

[^15]: Willems et al., 2004. Pharmacokinetic study on the utilisation of 5‐methyltetrahydrofolate and folic acid in patients with coronary artery disease. British Journal of Pharmacology.

[^16]: Antypa et al., 2013. The role of COMT gene variants in depression: Bridging neuropsychological, behavioral and clinical phenotypes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.

[^17]: Kapiszewska et al., 2003. THE COMT-MEDIATED METABOLISM OF FLAVONOIDS AND ESTROGEN AND ITS RELEVANCE TO CANCER RISK. Polish Journal of Food and Nutrition Sciences.

[^18]: Guzmán et al., 2025. The Role of Folic Acid in DNA Methylation and Breast Cancer. International journal for vitamin and nutrition research. Internationale Zeitschrift fur Vitamin- und Ernahrungsforschung. Journal international de vitaminologie et de nutrition.

[^19]: Prinz-Langenohl et al., 2017. A study of plasma folate under the influence of [6S]-5-MTHF in women with 677C→T polymorphism of mthfr with different types of inheritance. Reproduktivnaâ Èndokrinologiâ.

[^20]: Skavinska et al., 2025. Comparative Analysis of Treatment With Folate Forms in Clinical Practice. Nutrition reviews.

[^21]: Samaniego-Vaesken et al., 2024. Supplementation with Folic Acid or 5-Methyltetrahydrofolate and Prevention of Neural Tube Defects: An Evidence-Based Narrative Review. Nutrients.

[^22]: Ferrazzi et al., 2020. Folic acid versus 5- methyl tetrahydrofolate supplementation in pregnancy. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology.