Beyin Fonksiyonunda Gıda Takviyeleri ve Tıbbi Gıdalar: Mekanizmaya Dayalı Kanıt Haritası

Özet

Arka Plan:

Beyin fonksiyonunu hedefleyen gıda takviyeleri ve tıbbi gıdalar pazarı hızla genişlemektedir; ancak tüketiciler ve klinisyenler, bileşenleri belirli biyolojik mekanizmalara ve destekleyici kanıtların kalitesine göre değerlendirmek için net bir çerçeveden yoksundur. Derlemeler genellikle bileşenleri moleküler veya sistem düzeyindeki hedeflerine göre değil, ticari kategorilerine göre gruplandırmaktadır.

Amaç:

Bu anlatı derlemesi, beyin fonksiyonunu desteklediği öne sürülen yaygın gıda takviyeleri ve tıbbi gıdalar için mekanizma tabanlı bir kanıt haritası oluşturmayı amaçlamaktadır. Bileşenleri dört alanlı bir biyolojik çerçeveye göre düzenliyoruz: (1) Bilişsel Performans ve Nöroplastisite, (2) Stres Direnci, Anksiyoliz ve Uyku Mimarisi, (3) Hücresel Enerji ve Mitokondriyal Fonksiyon ve (4) Yakınsama Düğümleri (alanlar arası ana düzenleyiciler).

Yöntemler:

Dört alanın her biri için birden fazla akademik veritabanında ve web kaynağında kapsamlı bir literatür taraması gerçekleştirilmiştir. Kaynaklar, beyin fonksiyonuyla ilgililik, insan kanıtının (veya güçlü mekanistik verilerin) varlığı ve belirli, adlandırılmış bir bileşenin test edilmesi açısından taranmıştır. Seçilen bileşen listesi daha sonra yüksek kaliteli kanıtlar (meta-analizler, sistematik derlemeler ve randomize kontrollü çalışmalar) için hedeflenmiş zenginleştirme aramalarına tabi tutulmuştur. Her bileşen mekanizması, klinik sonuçları, kanıt düzeyi ve güvenliği açısından profillenmiştir.

Bulgular:

Dört alan genelinde çok sayıda bileşen için kanıtlar haritalandırılmıştır. Alan 1 (Biliş), belirli bilişsel son noktalar için güçlü meta-analitik kanıtlara sahip olan Ginkgo biloba (EGb 761) ve Bacopa monnieri gibi bileşenlerle desteklenmektedir[1, 2]. Alan 2 (Stres/Uyku), kaygı veya uyku sonuçları için güçlü kanıtlara sahip L-teanin, Safran, Lavanta yağı (Silexan) ve D Vitamini gibi bileşenleri içermektedir[3–6]. Alan 3 (Enerji), hafıza için Kreatin monohidrat ve bilişsel performans için eksojen ketonlar tarafından en iyi şekilde temsil edilmektedir[7, 8]. Alan 4 (Yakınsama), depresyon için yardımcı bir tedavi olarak güçlü kanıtlara sahip Folat/L-metilfolat'ı içermektedir[9, 10]. Popüler birçok bileşenin sınırlı kanıta sahip olduğu veya belirli beyinle ilgili son noktalar için "BUGÜNE KADAR KANIT YOK" durumunda olduğu bulunmuştur.

Sonuçlar:

Mekanizma tabanlı bir yaklaşım, beyin fonksiyonu için gıda takviyeleri ve tıbbi gıdaların kullanımının bilimsel temelini değerlendirmek için yapılandırılmış bir yol sağlar. Birkaç bileşen belirli, hedeflenen sonuçlar için sağlam kanıtlara sahipken, diğer pek çoğu titiz insan verilerinden yoksundur. Bu harita, hem en umut verici müdahaleleri hem de araştırmadaki kritik boşlukları vurgulayarak daha bilinçli bir kullanım ve gelecekteki araştırmalara rehberlik etmektedir.

Anahtar Kelimeler:

nootropik, nutrasötik, bilişsel geliştrime, gıda takviyesi, tıbbi gıda, beyin sağlığı, kanıta dayalı, etki mekanizması

Giriş

Beyin sağlığı için pazarlanan gıda takviyeleri, nutrasötikler ve tıbbi gıdaların yaygınlaşması; tüketiciler, klinisyenler ve araştırmacılar için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Düzenlenmiş farmasötiklerin aksine, bu ürünler genellikle "hafıza desteği" veya "stres giderme" gibi spesifik olmayan, geniş kategorilere dayalı olarak değerlendirilir ve belirli, makul biyolojik etki mekanizmalarına çok az atıfta bulunulur. Yapılandırılmış, mekanizma tabanlı bir çerçevenin eksikliği; kanıt kalitesini değerlendirmeyi, farklı bileşenleri karşılaştırmayı ve bilinçli kararlar almayı zorlaştırmaktadır. Kategori düzeyindeki derlemelerin ötesine geçmek ve her bileşeni beyin içindeki belirli moleküler ve sistem düzeyindeki hedeflerine göre değerlendirmek için daha titiz bir yaklaşım gereklidir.

Bu derleme, moleküler hedefleri gözlemllenebilir beyin fonksiyonu sonuçlarıyla bağlamak için tasarlanmış dört alanlı bir mekanistik haritaya göre kanıtları düzenlemektedir. Alanlar şunlardır: (1) nörotransmiter sentezini, nörotrofik faktörleri, serebrovasküler desteği ve membran bütünlüğünü hedefleyen Bilişsel performans ve nöroplastisite; (2) HPA aksına, GABAerjik/serotonerjik sistemlere ve sirkadiyen düzene odaklanan Stres direnci, anksiyoliz ve uyku mimarisi; (3) beyinin yüksek metabolik talebi için çok önemli olan elektron taşıma zincirini, NAD+ metabolizmasını ve antioksidan savunma sistemlerini kapsayan Hücresel enerji, mitokondriyal fonksiyon ve fiziksel dayanıklılık; ve (4) birden fazla yoldan gelen sinyalleri entegre eden BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, metilasyon döngüsü ve bağırsak-beyin ekseni gibi alanlar arası ana düzenleyiciler olan Yakınsama düğümleri.

İncelenen her bileşen için bu makale açıkça iki temel bilgiyi kaydetmektedir: (i) mekanizma haritasında hangi hedef(ler)le makul düzeyde etkileşime girdiği ve (ii) etkililiği ve güvenliği için mevcut en yüksek kalitedeki insan kanıtı. Bu durum, titiz insan klinik çalışma kanıtlarının yokluğunda bileşenlerin "bugüne kadar kanıt yok" şeklinde açıkça etiketlenmesini içermekte olup bilimin mevcut durumunun şeffaf bir değerlendirmesini sağlamaktadır.

Yöntemler

Bu anlatı derlemesi, beyin fonksiyonuyla ilgili gıda takviyeleri ve tıbbi gıdalara ilişkin kanıtları tanımlamak, değerlendirmek ve sentezlemek için yapılandırılmış, çok aşamalı bir süreç kullanmıştır.

Başlangıç arama stratejisi, dört mekanistik alanın her biri için birden fazla akademik veritabanı sorgusu (örn. PubMed, Google Scholar) ve hedeflenmiş web aramaları kullanılarak geniş kapsamlı geri getirme için tasarlanmıştır. Sorgularda bileşenler (örn. "nootropik", "adaptojen", "psikobiyotik"), mekanizmalar (örn. "BDNF", "HPA aksı", "mitokondri") ve çalışma türleri (örn. "randomize kontrollü çalışma", "meta-analiz") için terimler birleştirilmiştir.

Kaynaklar daha sonra üç temel ölçüte göre taranmıştır. Kaynağın şu niteliklere sahip olması gerekiyordu: (1) Bilişsel, zihinsel, uyku, stres veya nörolojik fonksiyonla ilgili sonuçlar ya da bu fonksiyonları destekleyen bir mekanizma açısından test edilmiş, ağızdan alınabilen bir bileşikle ilgili olan Beyin fonksiyonuyla ilgili; (2) Randomize kontrollü çalışma (RKÇ), meta-analiz, sistematik derleme veya bir bileşeni moleküler bir hedefle açıkça ilişkilendiren klinik öncesi çalışma gibi insan kanıtı veya güçlü mekanistik veriler sağlayan; ve (3) Belirli, tanımlanabilir bir bileşeni veya standardize edilmiş ekstreyi adlandıran.

Bu geniş keşif aşamasının ardından, ana bileşenlerden oluşan derlenmiş bir liste oluşturulmuştur. Bu listedeki her bileşen daha sonra meta-analizler ve RKÇ'lerin sistematik derlemeleri gibi en yüksek kanıt düzeylerini özellikle hedefleyen, bileşen başına zenginleştirme aramasına tabi tutulmuştur.

Her bir bileşene ilişkin kanıtlar sentezlenmiş ve bir rubriğe göre puanlanmıştır: Güçlü (birden fazla meta-analiz ve/or çok sayıda doğrulayıcı RKÇ), Orta (tutarlı etki yönüne sahip birden fazla RKÇ), Sınırlı (tek bir RKÇ veya az sayıda tutarsız çalışma), Yalnızca mekanistik/klinik öncesi (insan etkililik verileri yoktur) ve BUGÜNE KADAR KANIT YOK (aramada titiz insan kanıtı bulunamadı).

Mekanizma, kanıt düzeyi, klinik sonuçlar ve güvenlik notları dahil olmak üzere nihai veriler, bu makalenin Ek A'sı olarak sağlanan bir ana kanıt tablosunda derlenmiştir.

Bulgular

Alan 1 — Bilişsel Performans ve Nöroplastisite

İnsanlardaki ölçülebilir, yakın vadeli "beyin fonksiyonu" son noktalarının (dikkat, hafıza, yürütücü işlev, demans ölçekleri ve işlevsel durum) çoğu sınırlı bir yakınsak biyolojik kaldıraç seti tarafından makul düzeyde etkilendiği için Alan 1 bileşenleri mekanistik harita kullanılarak seçilir: (1) nörotransmiter öncül maddesi temini ve sinyalleşmesi (özellikle kolinerjik ve katekolaminerjik tonus), (2) nöronal membran ve sinaps substrat mevcudiyeti ve (3) plastisiteyi ve serebral perfüzyonu modüle edebilen nörotrofik ve vasküler destek. Kolinerjik kaldıraç, fosfatidilkolin ve CDP-kolin (sitikolin) gibi asetilkolin (ACh) biyosentezi ve/veya nöronal membran fosfolipleri için öncül maddeler olarak tanımlanan bileşiklerle temsil edilir[11–13]. Katekolamin kaldıraç, dopamin ve norepinefrinin öncül maddesi olarak açıkça tanımlanan ve zorlu koşullar altında bilişi desteklemesi önerilen L-tirozin ile temsil edilir[14]. Bazı müdahalelerin nörotrofik yollarda biyobelirteç kaymaları göstermesi nedeniyle (örn. Hericium erinaceus ile artan dolaşımdaki pro-BDNF ve kurkumin için RKÇ meta-analizinde artan serum BDNF) nörotrofik sinyalleşme bu alandaki ikinci büyük gerekçedir[15, 16]. Son olarak, çeşitli Alan 1 adayları, artan serebral kan akışı iddiaları (omega-3 kaynakları) ve kan akışı/anjiyogenez mekanizmaları (kakao flavanolleri) dahil olmak üzere bilişle bağlantılı vasküler ve metabolik destek sinyalleri ile motive edilmektedir[9, 17].

Sitikolin (CDP-kolin)

Sitikolin (CDP-kolin), fosfatidilkolin sentezi için gerekli bir öncül madde olarak tanımlanmakta ve uygulama sonrasında sitidin ve kolin saldığı belirtilmektedir; derleme literatüründe bunun "nöronal membranlardaki yapısal fosfolipidlerin biyosentezini aktive ettiği" ve "asetilkolin biyosentezi için gerekli olduğu" ifade edilmektedir.[12, 13, 18] Bilişsel bozukluğu olan popülasyonlarda, bir sistematik derleme/meta-analiz, sitikolinin 0,56 ile 1,57 arasında değişen havuzlanmış standartlaştırılmış ortalama farklarla (duyarlılık analizlerinde) bilişsel durumu iyileştirdiğini bildirmiş, aynı zamanda genel çalışma kalitesinin zayıf olduğunu da kaydetmiştir[19]. Akut travmatik beyin hasarında, 11 klinik çalışmanın (n=2771) sistematik derlemesi/meta-analizi, sitikolin ile daha yüksek bağımsızlık oranı bildirmiştir (RR 1,18, %95 GA 1,05–1,33)[20]. Klinik çalışmalardaki etkili dozajlar 500–2.000 mg/gün olarak özetlenmiştir ve TBH meta-analizinde müdahalenin "güvenlik endişesi olmaksızın" iyi tolere edildiği bildirilmiştir[20–22].

Yargı: Güçlü (meta-analizler + çok sayıda klinik çalışma, ancak biliş çalışmalarında kalite endişeleri ile birlikte)[19].

Alfa-GPC

Alfa-GPC, bilişsel bozuklukları tedavi etmek için kullanılan ve kolin içeren bir fosfolipid olarak tanımlanmakta ve asetilkolin biyosentezinin bir öncül maddesi olarak karakterize edilmektedir (derleme metninde ek "nöroprotektif sinyalleşme" iddiaları ile birlikte)[23, 24]. Yedi RKÇ'yi içeren bir sistematik derleme/meta-analiz, alfa-GPC donepezil ile kombinasyon halinde kullanıldığında biliş, işlev ve davranış üzerinde anlamlı iyileşmeler bildirdi (örn. biliş OD 1,72, %95 GA 0,20 - 3,25)[25]. Hafif bilişsel bozukluğu olan hastalarda yapılan 12 haftalık çok merkezli randomize plasebo kontrollü bir çalışmada (n=100), 600 mg/gün alfa-GPC, plaseboya kıyasla ADAS-cog üzerinde 2,34 puanlık bir düşüşe yol açmış ve advers olaylar nedeniyle çalışma dışı kalma olmaksızın ciddi bir advers olay bildirmemiştir[23].

Yargı: Orta (birden fazla RKÇ; en güçlü nicel etkilerden bazıları kombinasyon tedavisindedir)[25].

Kolin (bitartrat / klorür)

Kolin (bitartrat / klorür), hem betainin hem de asetilkolinin öncül maddesi olarak açıkça tanımlanmakta ve bu nedenle bilişsel sonuçları etkilediği öne sürülmektedir[3]. Bununla birlikte, bir derleme yetişkin biliş sonuçları için "yüksek kaliteli (müdahale) çalışmalarının eksik olduğunu" sonuç olarak belirtmektedir[3]. Sağlıklı postmenopozal kadınlarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 1 g/gün kolin bitartrat dolaşımdaki serbest kolin ve betaini önemli ölçüde artırmış ve plazma lipidleri üzerinde hiçbir etkisi olmaksızın 6. haftada istatistiksel anlamlılığa yaklaşan plazma toplam homosistein azalması sağlamıştır (P=0,058)[26]. Derleme metninde dile getirilen önemli bir uyarı, olası zararlı kardiyometabolik etkilerin dikkatlice değerlendirilmesi gerektiğidir[3].

Karar: Sınırlı (biyokimyasal RKÇ kanıtları mevcuttur, ancak yetişkin bilişsel işlev denemelerinin yüksek kaliteye sahip olmadığı bildirilmektedir)[3].

Fosfatidilserin (PS)

Fosfatidilserin (PS), bilişsel işlevle ilişkili serebral korteksin temel bir bileşeni olarak tanımlanmaktadır[27]. Sistematik bir derleme/meta-analiz (beş RKÇ içeren dokuz çalışma), PS'nin bilişsel gerilemesi olan yaşlı yetişkinlerde hafıza üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğu sonucuna varmış ve dahil edilen çalışmalarda 100-300 mg/gün arasında değişen PS dozu ile PS'nin "yaşa bağlı bilişsel gerilemeyi, özellikle hafızayı iyileştiriyor gibi göründüğünü" özetlemiştir[27]. Hafıza şikayetleri olan demansta olmayan yaşlılarda yapılan randomize bir çalışmada, 15 hafta boyunca 300 mg PS/gün dozunda PS-DHA'nın, test edilen parametrelerde olumsuz etki olmaksızın güvenli ve iyi tolere edildiği bildirilmiştir[28]. Elit atıcılarda yapılan ayrı bir küçük çalışmada, PS takviyesi panik skorlarını düşürmüş ve kortizol ile ilgili ölçümleri değiştirmiştir (istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmayan uyku kalitesi eğilimlerinde iyileşme ile birlikte)[29].

Karar: Orta (hafıza için destekleyici meta-analize sahip çok sayıda RKÇ; küçük çalışmalarda bazı ikincil stres/uyku sinyalleri)[27].

Fosfatidilkolin (PC)

Fosfatidilkolin (PC), ACh biyosentezi için bir öncül olarak ve nöronal membranların ayrılmaz bir parçası olarak işlev gördüğü için beyin hastalığı denemelerinde kullanıldığı sunulmaktadır[11]. Gebelikte (n=140) yapılan çift kör bir RKÇ'de, gebeliğin 18. haftasından postpartum 90. güne kadar 750 mg/gün fosfatidilkolin iyi tolere edilmiştir, ancak 10. ve 12. aylardaki bebek bilişsel sonuçları gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstmemiştir (dil, genel gelişim ve hafıza ölçümleri)[30]. Demansı olan farelerde elde edilen preklinik bulgular, PC uygulamasının beyin kolin/ACh seviyelerini artırdığını ve hafızayı geliştirdiğini düşündürmektedir, ancak bu, insanlarda doğrudan yetişkin bilişsel etkinlik kanıtının yerini tutmaz[31].

Karar: Sınırlı (insan RKÇ'si tolerabilite göstermekte ancak bebek sonuçları sıfırdır; sağlanan kaynaklarda yetişkin biliş kanıtı oluşturulmamıştır)[30].

Omega-3 EPA/DHA (balık yağı)

Omega-3 EPA/DHA (balık yağı), beyin gelişimi ve bilişsel performans için önemli olarak tanımlanmakta olup DHA, nörotransmitterleri ve beyin fonksiyonunu etkileyen beyindeki baskın omega-3 olarak nitelendirilmektedir[9, 10]. Hamile ve/veya emziren kadınlarda balık yağı takviyesinin randomize denemelerinin sistematik bir derlemesinde/meta-analizinde, 11 çalışma dahil edilmiş ve DHA/EPA takviyesi ile çocuklarda değerlendirilen bilişsel parametreler arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır[10]. RKÇ odaklı diğer derleme metni, omega-3 yağ asitlerinin alımının öğrenmeyi, hafızayı, bilişsel iyilik halini ve beyindeki kan akışını artırdığını belirterek sonuçların popülasyona ve çalışma setine bağlı olarak nasıl değişebileceğini göstermektedir[9].

Karar: Orta (birden fazla RKÇ ve meta-analiz mevcuttur, ancak sağlanan kanıtlarda bilişsel etkiler tutarsızdır)[10].

Bacopa monnieri (bakozitler)

Bacopa'nın insanlarda bilişsel işlevi artırıp artırmadığını değerlendiren sistematik bir derleme, çalışmalar genelinde Bacopa'nın serbest hafıza geri çağrımındaki 17 testten 9'unda performansı iyileştirdiğini bildirirken, diğer bilişsel alanlarda gelişime dair çok az kanıt bulmuştur; dahil edilen çalışmalarda denemeler genellikle 12 hafta boyunca 300–450 mg/gün ekstre ile yürütülmüştür[32]. Uygun RKÇ katılımcılarının bir meta-analizi, standartlaştırılmış ekstrelerin kronik dozajından (≥12 hafta) sonra kısaltılmış Trail B test performansı ve azalmış seçim reaksiyon süresi ile gelişmiş biliş bildirilmiştir[2]. Hafif bilişsel bozuklukta yapılan ayrı bir RKÇ'de, uyku kalitesi genel skoru için gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (ve açıklanan dozaj 2 ay boyunca 160 mg ekstre idi), bu da tüm popülasyonların ve sonuçların fayda göstermediğini düşündürmektedir[7].

Karar: Güçlü (geniş spektrumlu etkilerden ziyade alana özgü etkilere sahip spesifik bilişsel ölçümler için meta-analitik RKÇ kanıtı)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Demansta yapılan sistematik derlemeler/meta-analizler, valide edilmiş biliş, günlük yaşam aktiviteleri (DYA) ve küresel değerlendirmeleri kullanarak EGb 761'i değerlendirmektedir[1]. Havuzlanmış analizlerde, değişim skorları biliş, DYA ve küresel derecelendirme için plaseboya kıyasla EGb 761 lehine anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir (örn., biliş SMD −0,52, %95 GA −0,98 ila −0,05; P=0,03) ve ayrı bir meta-analiz, faydaların esas olarak 22-24 hafta boyunca 240 mg/gün dozundaki EGb 761 ile ilişkili olduğunu vurgulamaktadır[1, 33, 34]. Meta-analizlerdeki güvenlik sonuçları, önemli bir güvenlik endişesi olmadığını ve plaseboya kıyasla benzer advers olay sıklığı bildirmektedir[1, 33, 35].

Karar: Güçlü (tutarlı demansla ilgili son nokta iyileştirmeleri ve kabul edilebilir tolerabiliteye sahip birden fazla RKÇ ve meta-analiz)[1, 33].

Aslan Yelesi (Hericium erinaceus)

Derlemeler Hericium erinaceus'un bilişsel gerileme/Alzheimer hastalığı ve ruh sağlığı durumları açısından test edildiğini tanımlamaktadır ve bir RKÇ, sekiz haftalık oral takviyenin dolaşımdaki pro-BDNF'yi artırırken depresyon, anksiyete ve uyku bozukluklarını azalttığını bildirmiştir (dolaşımdaki BDNF'de anlamlı değişiklik olmaksızın)[15, 36]. Bir RKÇ ve bir pilot klinik çalışma içeren bir derleme, müdahale grubunda MMSE skorlarında 1,17'lik bir kombine ağırlıklı ortalama artış bildirdi, ancak diğer özetlerde semptom alanları arasında karışık bulgulara da dikkat çekti[36, 37]. Derlemeler boyunca bildirilen yan etkiler nadirdi ve genellikle hafifti (örn., gastrointestinal rahatsızlık), ancak baş ağrısı ve alerjik reaksiyonlar gibi potansiyel etkilerden bahsedilmektedir[4, 37].

Karar: Orta (karışık bilişsel ve ruh hali sinyallerine sahip çok sayıda kontrollü çalışma mevcuttur; kanıt tabanı nispeten küçük kalmaktadır)[37].

Huperzin A

Meta-analitik özetler, plaseboya kıyasla Huperzin A'nın 8-16. haftalarda MMSE ile ölçülen bilişsel işlevi iyileştirdiğini, Alzheimer hastalığı popülasyonlarında DYA'nın da birden fazla zaman noktasında Huperzin A'yı desteklediğini bildirmektedir[38]. Sistematik bir derleme 20 RKÇ içermiştir (n=1823), ancak dahil edilen çalışmaların çoğunun yüksek yanlılık riskine sahip olduğunu belirtmiştir; bu durum, olumlu bulgulara rağmen etki tahminlerine olan güveni sınırlmaktadır[38]. Güvenlik özeti, advers olayların çoğunlukla kolinerjik doğada olduğunu ve meta-analiz özetlerinde açıklanan dahil edilen çalışmalarda ciddi advers olay bildirilmediğini göstermektedir[38, 39].

Karar: Orta (birçok RKÇ mevcuttur, ancak yüksek yanlılık riski kesinliği azaltmaktadır)[38].

Vinpoketin

Demansta çift kör randomize denemelerin Cochrane derlemesi (toplam n=583), vinpoketinin faydasına ilişkin kanıtların kesin olmadığı ve klinik kullanımı desteklemediği sonucuna varmış, aynı zamanda bazı faydaların 30 mg/gün ve 60 mg/gün ile ilişkili olduğunu ancak ≥6 ay boyunca tedavi edilen az sayıdaki vakayla sınırlı olduğunu kaydetmiştir[40]. Sistematik bir derlemede atıfta bulunulan ayrı bir havuzlanmış analizde, MMSE'deki değişim vinpoketin grubunda plaseboya göre daha iyidir (havuzlanmış WMD 0,92, %95 GA 0,02-1,82)[41]. Advers etkiler demans çalışmalarında tutarsız bir şekilde bildirilmiş ve Cochrane özetindeki çalışmaların hiçbiri için niyetle tedavi (intention-to-treat) verileri mevcut olmamıştır[40].

Karar: Orta (birden fazla RKÇ mevcuttur, ancak en yüksek düzeydeki demans derlemesi kanıtların kesin olmadığını sonuç vermektedir)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (tıbbi gıda)

Souvenaid / Fortasyn Connect (tıbbi gıda), Alzheimer hastalığında sinaps sentezini desteklemek üzere tasarlanmış tıbbi bir gıda olarak tanımlanmaktadır ve Fortasyn Connect formülasyonu, nöronal membran oluşumu için öncüller ve kofaktörler (örn., üridin monofosfat, kolin, fosfolipidler, EPA/DHA, vitaminler ve selenyum) içermektedir[8]. Standart AD ilaçları kullanan 527 hafif-orta düzeyde AD hastasında yürütülen 24 haftalık S-Connect çift maskeli RKÇ'de, ADAS-cog ile değerlendirilen biliş her iki grupta da düşüş göstermiştir ve aktif ile kontrol grubu arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (fark 0,37 puan; p=0,513)[8]. Güvenlik raporlaması, advers olay oranlarında grup farkı olmadığını ve Souvenaid'in AD ilaçlarıyla birlikte iyi tolere edildiğini, sistematik derleme özetinde hiçbir ciddi advers olayın gözlemlenmediğini göstermektedir[8, 42].

Karar: Orta (karışık bulgulara sahip çok sayıda RKÇ mevcuttur; büyük bir RKÇ, ilaç kullanan hafif-orta düzeyde AD'de sıfır ADAS-cog etkisi göstermektedir)[8].

L-tirozin

Tirozin açıkça dopamin ve norepinefrinin bir öncülü olarak tanımlanmaktadır ve derleme sentezi, tirozin yüklemesinin bilişsel yük veya aşırı hava koşulları gibi zorlu koşullar altında çalışma belleğindeki ve bilgi işlemindeki düşüşleri akut olarak telafi edebileceğini bildirmektedir[14]. Bireysel RKÇ'ler gelişmiş uyanıklık/psikomotor sonuçları (örn., azalan dikkat eksiklikleri) ve gelişmiş bilişsel esneklik (azalan değiştirme maliyetleri) bildirmektedir[43, 44]. Bununla birlikte, sistematik bir derleme de mevcut kanıtların performans üzerindeki stres etkilerini hafifletmek için güvenilir önerilerde bulunmaya yetersiz olduğu sonucuna varmakta, heterojenliğe ve bağlam bağımlılığına vurgu yapmaktadır[45].

Karar: Orta (stres bağlamlarında makul akut etkilere sahip birden fazla çalışma, ancak sentez düzeyinde belirsizlik devam etmektedir)[14, 45].

Sentrofenoksin (meklofenoksat)

Alzheimer tipi senil demansta yaşlı hastalarda, çift kör karşılaştırmalı randomize bir çalışma, uzun süreli tedavinin psikogeriatrik skorları düşürdüğünü ve çoklu bilişsel performans ölçütlerini (dikkat, konsantrasyon, hafıza, IQ) iyileştirdiğini bildirmiş olup meklofenoksat içeren bir nörometabolik kompleksin tek başına meklofenoksata kıyasla önemli ölçüde üstün olduğu bildirilmiştir[46]. Yaşlı yetişkinlerde yapılan bir başka çift kör çalışmada, çalışma protokolünde açıklandığı gibi 2 g/gün dozunda 8 haftalık sentrofenoksin tedavisinin ardından aktif grubun %48'i plasebonun %28'ine kıyasla hafıza fonksiyonlarında iyileşmeler göstermiştir[5]. Kronik serebral hipoperfüzyon modellerindeki preklinik bulgular, oral sentrofenoksin ile iyileşmiş hafıza bozukluğu ve azalmış oksidatif/inflamatuar mediatör değişiklikleri bildirmektedir, ancak bu, mekanizma veya etkinliğin doğrudan insan kanıtı değildir[47]. Karar: Sınırlı (pozitif sinyallere sahip küçük/eski RKÇ'ler; sağlanan kaynaklarda çağdaş yüksek kaliteli replikasyon gösterilmemiştir)[5].

Kafein

Uykusuz/kısıtlı ortamlarda akut kafein tüketimi, gelişmiş dikkat reaksiyon süresi ve yürütücü işlev (örn., reaksiyon süresi g=0,86; yürütücü işlev g=0,35) dahil olmak üzere bilişsel alanlarda meta-analitik gelişmeler göstermektedir[48]. Aynı kanıt bütünü, kafeinin uykuyu bozabileceğini, tipik olarak uyku latansını uzattığını ve toplam uyku süresini/verimliliğini ve yavaş dalga uykusunu azalttığını, doz ve zamanlama-yanıt ilişkilerinin bildirildiğini göstermektedir[49]. Bireyler arası duyarlılık, ADORA2A varyantlarını anksiyete/uyku bozukluğu ile ve CYP1A2 varyantlarını bilişsel işlevle ilişkilendiren genetik ilişki özetleriyle desteklenmektedir[50]. Karar: Orta (güvenilir uyku bozukluğu etkileriyle dengelenen sağlam akut performans kanıtı)[48, 49].

Alan 2 — Stres Direnci, Anksiyoliz ve Uyku Mimarisi

Alan 2 bileşenleri, stres sistemleri, inhibitör nörotransmisyon ve sirkadiyen uyku-uyanıklık düzenlemesi klinik olarak anlamlı bir yönde kaydırıldığında ortaya çıkan beyin fonksiyonu sonuçlarıyla eşleştirilmiştir; bu durum algılanan stres, anksiyete şiddeti, kortizol, uyku başlangıcı/kalitesi ve ertesi gün işlevselliğini ölçen çalışmalarda yansıtılmaktadır. Bu alan dolayısıyla mekanistik olarak

1. HPA aksı ve nöroendokrin stres yanıtı modülasyonu (örneğin, açık HPA aksı tartışması içeren Rhodiola gibi adaptojenler ve magnezyumun HPA aksı düzenlemesindeki belirtilen rolü)[51, 52],
2. GABAerjik modülasyon (örneğin, kediotunun "GABA fonksiyonunun … ayarlanması", şerbetçiotunun GABAA reseptör modülasyonu ve kavanın GABA ile ilgili mekanizmaları)[53–55],
3. ruh halini ve uyku biyolojisini etkileyen serotonerjik öncüller (örneğin, serotonin öncülleri olarak triptofan ve 5-HTP ile beyinde 5-HTP'nin serotonine dönüşümü)[56–58], ve
4. stres ve uyku fenotipleriyle ilgili nöromodülatör metabolitler ve inflamatuar kontrol yoluyla etki eden bağırsak-beyin aksı müdahaleleri (psikobiyotikler ve prebiyotikler) ile bağlanmıştır[59].

Rhodiola rosea (rozavinler/salidrozit)

Mekanistik olarak Rhodiola, incelenen kaynaklarda antioksidan yollar ve mitokondriyal fonksiyona ilişkin ek tartışmalarla birlikte HPA aksını ve nörotransmitter sistemlerini modüle ettiği şeklinde tanımlanmaktadır[51]. Klinik olarak, sistematik derlemeler plasebo kontrollü RKÇ'leri özetlemekte ve Rhodiola'nın ruh halini iyileştirirken "hafif ila orta derecede depresyon ve hafif anksiyete semptomlarını hafifletebileceği" sonucuna varmakta, aynı zamanda sınırlı deneysel veriler göz önüne alındığında bulguların "kesin olmadığını" vurgulamakta ve dahil edilen çalışmalardaki yüksek yanlılık/raporlama kusurları riski nedeniyle en az bir derlemede etkinliğin "çelişkili" olarak tanımlandığını belirtmektedir[60, 61]. Bu özetlerdeki güvenlik sinyalleri genellikle hafiftir ("Yalnızca birkaç hafif advers olay bildirildi")[62]. Karar: Orta.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

Bir meta-analizde özetlenen insan uyku çalışmalarında (5 RKÇ; 400 katılımcı), ashwagandha ekstraktı genel uykuda küçük ancak anlamlı bir iyileşme gösterirken (SMD −0,59, %95 GA −0,75 ila −0,42), uykusuzluk tanısı konan yetişkinlerde ve ≥8 hafta boyunca ≥600 mg/gün dozlarda daha büyük alt grup etkileri görülmüştür; aynı sentez uyanma anındaki zihinsel zindelikte ve anksiyete düzeyinde iyileşmeler bildirmektedir[63]. Stres/anksiyete odaklı meta-analizde, ashwagandha formülasyonları plaseboya kıyasla algılanan stresi (PSS MD −4,72), Hamilton Anksiyete Ölçeği'ni (MD −2,19) ve serum kortizolünü (MD −2,58) azaltmış olup dahil edilen bazı çalışmalar hafif ila orta derecede advers olaylar bildirmiştir[64]. Bu meta-analizde özetlenen uyku RKÇ kanıt tabanında "Hiçbir ciddi yan etki" bildirilmemiş olmasına rağmen, uzun vadeli ciddi advers etki verilerinin açıkça sınırlı olduğu tanımlanmaktadır[63]. Karar: Orta.

L-theanine

Bir sistematik derleme/meta-analizde (dahil edilen 18 çalışma; N=897), L-theanine uyku başlangıcı latansı (SMD 0,15), gündüz işlev bozukluğu (SMD 0,33) ve genel subjektif uyku kalitesi skoru (SMD 0,43) dahil olmak üzere çeşitli subjektif uyku sonuçlarını anlamlı düzeyde iyileştirmiştir[65]. Ayrı bir kanıt sentezi, stresli koşullara maruz kalan kişilerde 200–400 mg/gün dozunun "stres ve anksiyetenin azalmasına yardımcı olabileceğini" bildirmiştir[66]. Majör psikiyatrik hastalığı olmayan yetişkinlerde yapılan bir RKÇ'de, 4 hafta boyunca 200 mg/gün, çalışma özetinde bildirildiği üzere başlangıç/plasebo karşılaştırmalarına kıyasla depresyon, anksiyete ve PSQI skorlarını düşürmüş ve sözel akıcılık ile yürütücü işlev skorlarını iyileştirmiştir[67, 68]. Karar: Güçlü.

Magnezyum (glisinat / treonat / sitrat)

Magnezyum, "nörotransmisyonda, HPA aksının düzenlenmesinde ve uyku-uyanıklık kontrolünde yer alan kilit bir katyon" olarak tanımlanmakta olup formülasyonlar arasında stres ve uyku son noktaları için haritayla tutarlı bir mekanistik gerekçe sağlamaktadır[52]. Uykusuzlukla ilgili sonuçlar için, bir sistematik derleme/meta-analiz üç RKÇ (151 yaşlı yetişkin) tespit etmiş ve plaseboya kıyasla uyku başlangıcı latansında 17,36 dakikalık havuzlanmış bir azalma bulurken, aynı zamanda orta ila yüksek yanlılık riskine ve düşük ila çok düşük kanıt kalitesine dikkat çekmiştir[69]. Özellikle magnezyum L-treonat için, uyku sorunları olan yetişkinlerde yapılan RKÇ'ler, objektif olarak ölçülen derin ve REM uyku skorlarında (Oura ring metrikleri) ve birden fazla gündüz ölçümünde (enerji, üretkenlik, ruh hali, zindelik) plaseboya kıyasla iyileşmeler bildirmiş ve ajanın güvenli ile iyi tolere edilebilir olduğunu belirtmiştir; ayrı bir RKÇ, Magtein®'in çalışma ve epizodik bellek üzerinde daha büyük etkiyle genel bilişsel performansı iyileştirdiğini bildirmiştir[70, 71]. Karar: Orta.

Glisin

Glisinin NMDA tipi glutamat reseptörleri ve glisin reseptörleri aracılığıyla eksitatör ve inhibitör nörotransmisyonda rolleri olduğu tanımlanmaktadır ve bir derleme, vücut çekirdek sıcaklığındaki bir düşüşün "glisinin uyku üzerindeki etkisinin altında yatan bir mekanizma olabileceğini" öne sürmektedir[72]. Bununla birlikte, bir derleme, daha uzun süreli glisin uygulamasının sağlıklı popülasyonlarda uykuyu iyileştirdiğini, ancak bu çalışmaların küçük örneklem boyutlarına ve yüksek yanlılık riskine sahip olduğunu, bunun da bu veri setindeki uyku endikasyonları için güvenilirliği sınırladığını belirtmektedir[73]. Ayrı bir psikiyatrik bağlamda, NMDA reseptör ko-agonistleri glisin ve D-serin, şizofreninin negatif semptomlarını azaltmada etkili olurken (sabit etkili SMD −0,66), havuzlanmış bilişsel işlev anlamlı bir etki göstermemiştir (rastgele etkili WMD −2,79, p=0,11)[74]. Karar: Sınırlı.

GABA (eksojen)

Plasebo kontrollü insan çalışmalarıyla sınırlı bir sistematik derleme, oral GABA alımının stres için "sınırlı" ve uyku faydaları için "çok sınırlı" kanıta sahip olduğu sonucuna varmış, aynı zamanda çıkarımlar yapılmadan önce daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu belirtmiştir[75]. Dahil edilen setteki bireysel çalışmalar, 6. haftada artan dinçlik-aktivite (POMS2), akut yatak öncesi çapraz tasarımda non-REM uyku evre 2'deki değişiklikler ve parasempatik baskınlığın artmasıyla tutarlı artmış HRV gözlemleyen 90 günlük bir takviye çalışmasında iyileşmiş alışılmış uyku etkinliği (azalmış PSQI) gibi alana özgü sinyaller bildirmektedir[76–78]. Karar: Sınırlı.

Torin

Bilişi değerlendiren RKÇ'lerin sistematik derleme/meta-analizinde, taurin (tek başına veya egzersiz eğitimiyle birlikte) bilişsel skorlar üzerinde anlamlı etkiler göstermemiştir ve yazarlar kanıtların bilişsel işlevi geliştirmede etkinliği desteklemek için yetersiz olduğu sonucuna varmıştır[79]. Daha sonraki bir sistematik derleme, akut taurin dozu çalışmalarını, en iyi ihtimalle, bilişsel işlevde küçük ve tutarsız iyileşmeler gösterdiği şeklinde özetlemiştir (tipik olarak 1–3 g, yaklaşık ~50 mg/kg'a kadar)[80]. Karar: Orta (birden fazla RKÇ, mevcut sentezlerde biliş için büyük ölçüde etki yok).

Domain 3 — Hücresel Enerji, Mitokondriyal Fonksiyon ve Fiziksel Dayanıklılık

Domain 3 bileşenleri mekanistik harita kullanılarak seçilmiştir çünkü beyin performansı hücresel enerji arzı (ATP üretimi), substrat esnekliği ve mitokondriyal redoks dengesi ile sıkı bir şekilde kısıtlanmıştır; bu durum ikincil olarak bilişi, yorgunluğu, ruh halini ve stres toleransını şekillendirebilir. Dahil edilen bileşenler

1. biyoenergetik kofaktörler ve elektron transferi/redoks sistemleri (örneğin, "enerji üretiminde yakından yer alan" ve membran fosfolipidlerinin peroksidatif hasarını önleyen CoQ10)[81],
2. NAD+ öncülü stratejileri (NAD+ bağlantılı yaklaşımlar olarak NR, NMN ve niasinamid)[82, 83],
3. fosfokreatin tamponlaması (beyin biyoenerjetiğinin kilit bir bileşeni olarak kreatin)[84], ve
4. alternatif yakıt stratejileri (glikoz kullanımı bozulduğunda keton cisimlerini artırmak için MCT'ler, kaprilik trigliseritler ve eksojen ketonlar)[85, 86] ile eşleşmektedir.

Asetil-L-karnitin (ALCAR)

Asetil-L-karnitin (ALCAR), bir asetil vericisi olarak ve beta-oksidasyon sırasında yağ asidinin mitokondriye transferini kolaylaştırarak "ara metabolizmada hayati bir rol oynaması" nedeniyle ve beyin enerjisi/fosfolipid metabolizması ile sinaptik iletim üzerinde bildirilen ek nöromodülatör eylemleriyle Domain 3'te konumlandırılmıştır[87, 88]. Bu enerji merkezli gerekçeyle tutarlı olarak, randomize çalışmaların meta-analizleri (a) depresyonda (dokuz RKÇ genelinde havuzlanmış, ALC plaseboya/girişim yapılmamasına kıyasla depresif semptomları azaltmıştır, SMD = -1,10)[89] ve (b) Hafif Bilişsel Bozukluk (HBB)/hafif Alzheimer hastalığında (entegre klinik/psikometrik sonuçlarda ve klinisyen genel değişiminde plaseboya kıyasla anlamlı avantajlar, 3 aya kadar belirginleşen ve zamanla artan faydalar)[90] klinik sinyaller bildirmektedir. HBB/hafif AD kanıt tabanındaki dozlar 1,5–3,0 g/gün arasında değişmekte ve tolerabilite bu meta-analizdeki çalışmalar genelinde iyi olarak tanımlanmıştır[90]. Karar: Orta. (Ruh hali ve HBB/hafif AD sonuçları için meta-analitik desteğe sahip çok sayıda RKÇ.)[89, 90].

Axona (kaprilik trigliserit tıbbi gıda)

Axona (kaprilik trigliserit tıbbi gıda) Domain 3'ü alternatif bir yakıt stratejisi aracılığıyla hedefler: glikoz kullanımını iyileştirmek yerine, kan-beyin bariyerini geçebilen ve glikoz kullanımı bozulduğunda alternatif bir enerji kaynağı sağlayabilen keton cisimlerini sağlamayı amaçlar[86, 91]. Büyük çift kör RKÇ'de (NOURISH AD; 26 hafta; APOE genotipine göre sınıflandırılmış 413 hasta), AC-1204 (kaprilik trigliserit) birincil bilişsel son noktayı (ADAS-Cog11) iyileştirmemiş ve ikincil sonuçlar "herhangi bir ilaç etkisini tespit edememiştir"[92]. Daha küçük çalışmalar, başlangıç MMSE ≥ 14 olan bazı ApoE4 negatif hastalarda bir alt grup sinyalinin yanı sıra genel bir olumsuz ifade ("bilişsel işlevi iyileştirmedi") dahil olmak üzere karışık bulgular bildirmiştir[93]. Pratik bir husus, bir klinik girişimde "şiddetli gastrointestinal advers etkiler olmaksızın iyi" olan gastrointestinal tolerabilitedir ve gastrointestinal advers etkileri azaltmak için 10 ila 40 g/gün doz titrasyonu kullanılmıştır (20 g kaprilik trigliserit içeren 40 g toz ile)[93]. Karar: Orta (en büyük RKÇ'de biliş için karışık/çoğunlukla olumsuz).[92, 93].

Koenzim Q10 (ubikinol / ubikinon)

Koenzim Q10 (ubikinol / ubikinon) "biyoenergetik ve antioksidan aktiviteye" sahip olduğu, "enerji üretiminde yakından yer aldığı" ve membran fosfolipidlerinin peroksidatif hasarını önlediği tanımlandığı için Domain 3'e dahil edilmiştir[81]. İnsanlarda, depresyondaki randomize çalışmaların meta-analizi, kontrole kıyasla azalmış depresif semptomlar bildirmiş (5 RKÇ, 474 katılımcı; SMD = -0,68), buna karşın yalnızca iki çalışmaya dayanarak yorgunluk için istatistiksel olarak anlamlı bir fayda göstermemiştir[94]. Ayrı meta-analitik biyobelirteç kanıtları, CoQ10'un toplam antioksidan kapasiteyi ve SOD'yi artırdığını ve malondialdehit azalttığını göstermektedir; bu durum Domain 3'ün redoks savunma düğümüyle uyumlu sistemik bir antioksidan sinyali ile tutarlıdır[95]. Karar: Orta. (Depresif semptom iyileşmesi ve antioksidan biyobelirteç değişiklikleri için meta-analitik kanıta sahip çok sayıda RKÇ.)[94, 95].

Domain 4 — Yakınsama Düğümleri (çapraz domain ana düzenleyiciler)

Domain 4 bileşenleri, birden fazla beyinle ilgili sonucu aynı anda makul bir şekilde etkileyen "yakınsama düğümlerini" hedefledikleri için önceliklendirilmiştir — örneğin, nöroinflamasyon ve oksidatif stres (bilişi ve ruh halini etkileyebilir), vasküler ve metabolik faktörler (serebral perfüzyonu ve enerji mevcudiyetini etkileyebilir) ve tek karbonlu/metilasyon yolları (monoamin nörotransmitter sentezini ve ilgili depresif semptomları etkileyebilir). Bu çapraz domain mantığı, ginseng gibi botanikler için çok yollu mekanistik tanımlamalarla (nöroinflamasyon, antioksidan kapasite, mitokondriyal metabolizma, sinaptik plastisite) ve nutrasötikleri hem bilişsel son noktalarla (örneğin, tanıma belleği) hem de sistemik inflamatuar belirteçlerle (örneğin, CRP, TNF-α) ilişkilendiren insan literatürüyle tutarlıdır[96–99].

Panax ginseng

Mekanistik olarak ginsengin, nöroenflamasyonun inhibisyonu, artırılmış antioksidan kapasite, gelişmiş mitokondriyal metabolizma ve sinaptik plastisitenin düzenlenmesi dahil olmak üzere yakınsama biyolojisiyle ilgili çoklu yollar aracılığıyla etki ettiği açıklanmaktadır; ayrıca duygusal düzenleme bağlamında HPA/HPG aksı sinyallemesini, nörotransmitterleri ve BDNF–TrkB yollarını modüle ettiği de belirtilmektedir[96]. Klinik olarak, 15 RKÇ'yi içeren bir meta-analiz (analiz edilen n=671), bellek üzerinde küçük ancak istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu bildirmiştir (genel SMD=0.19, %95 GA 0.02–0.36); "yüksek doz" alt grup analizlerinde daha büyük bir etki görülmüştür (SMD=0.33, %95 GA 0.04–0.61), ancak genel biliş, dikkat veya yürütücü işlev sonuçları için pozitif havuzlanmış etkiler görülmemiştir[100]. Ayrı bir sistematik derleme, dahil edilme kriterlerini karşılayan 9 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma tespit etmiş olup bu durum, değişken son noktalara ve sonuçlara sahip çok sayıda RKÇ'nin mevcut olduğunu göstermektedir[101]. Örnek bir RKÇ, 6 ay boyunca günde 3 g Panax ginseng tozu uygulamış ve ciddi advers olay bildirmemiştir; çalışmalar genelindeki daha geniş güvenlik sentezi de benzer şekilde "ciddi advers olay olmadığını" ortaya koyarken, çoğu çalışmada yanlılık riskinin belirsiz olduğunu da kaydetmiştir[102, 103]. Kanıt düzeyi kararı: Orta.

Manolya kabuğu (honokiol / magnolol)

Sağlanan kaynaklardaki mevcut kanıtlar mekanistik ve klinik öncesidir: honokiol ve magnolol, nöronlarda NMDA ile uyarılan süperoksit üretimini (NADPH oksidaz içeren bir yol) inhibe etmiş ve p‑ERK'ye bağımlı bir yol aracılığıyla mikroglial hücrelerde IFNγ±LPS ile indüklenen iNOS ekspresyonunu, nitrik oksit ve ROS üretimini inhibe etmiştir[104]. Bir derleme, biyoyararlanımı iyileştirmek ve bu bileşikleri klinik çalışmalarda test etmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu açıkça belirtmekte ve bu kanıt paketinde katı insan etkinlik kanıtlarının bulunmadığının altını çizmektedir[105]. Kanıt düzeyi kararı: Yalnızca mekanistik.

Resveratrol (trans-resveratrol)

İnsan kanıtları, bilişsel sonuçlar arasında karışık özellik göstermektedir. Bir müdahale çalışmaları sistematik derlemesi, dahil edilen 10 çalışma arasında kimilerinin iyileşmeler, kimilerinin karışık bulgular ve kimilerinin ise hiçbir etki bulmadığını bildirmiş; havuzlanmış analizler gecikmiş tanıma (havuzlanmış SMD=0.39, %95 GA 0.08–0.70; n=3 çalışma, n=166 katılımcı) ve olumsuz ruh hali (havuzlanmış SMD=-0.18, %95 GA −0.31 ila −0.05; n=3 çalışma, n=163 katılımcı) için istatistiksel olarak anlamlı faydalar göstermiştir[97]. Buna karşılık, başka bir meta-analiz, işitsel sözel öğrenme testleriyle değerlendirilen bellek ve bilişsel performans üzerinde anlamlı bir etki olmadığını bildirmiş ve son nokta özelindeki tutarsızlığı desteklemiştir[106]. Daha uzun vadeli vasküler-bilişsel kanıtlar, günde iki kez 75 mg trans-resveratrol kullanan 125 postmenopozal kadın üzerinde yapılan 24 aylık randomize, plasebo kontrollü çapraz çalışmayı içermekte olup bu çalışma, plaseboya kıyasla "genel bilişsel performansta %33'lük anlamlı bir iyileşme" ve serebrovasküler ölçümlerde (istirahat ortalama CBFV ve CVR) iyileşmeler bildirmiştir[107]. Yakınsama düğümü olasılığı, resveratrol takviyesinden sonra sistemik enflamasyon belirteçlerindeki (CRP ve TNF-α) meta-analitik azalmalarla desteklenmektedir; bununla birlikte, bir analiz belirli veri setinde IL‑6 ve TNF-α'da tutarlı değişiklikler olmaksızın olası bir CRP azalmasına dikkat çekmiştir[98, 99]. Kanıt düzeyi kararı: Orta.

Tartışma

Bu mekanizma odaklı derleme, beyin fonksiyonuna yönelik gıda takviyelerinin ve tıbbi gıdaların yapılandırılmış bir değerlendirmesini sunmaktadır. Sonuçlar, bazı bileşenlerin belirli sonuçlar için güçlü klinik verilerle desteklendiğini, buna karşılık diğer pek çok bileşenin klinik öncesi gerekçelere dayandığını veya tutarsız insan çalışması sonuçlarına sahip olduğunu gösteren net bir kanıt hiyerarşisini vurgulamaktadır.

Alanlar Arası En İyi Kanıt Seçimleri

Sonuçlar bölümünde sentezlenen kanıtlara dayanarak, ilgili bir beyin fonksiyonu sonucu için en tutarlı ve yüksek kaliteli insan verilerine sahip bileşeni temsil eden dört alanın her biri için bir "en iyi kanıt seçimi" tanımlanabilir:

• Alan 1 (Biliş): Ginkgo biloba ekstresi EGb 761; biliş, günlük yaşam aktiviteleri ve demansta küresel derecelendirmeler için tutarlı faydalar gösteren ve iyi belgelenmiş bir güvenlik profiline sahip olan çok sayıda RKÇ meta-analizinden güçlü kanıtlar ortaya koymaktadır[1].
• Alan 2 (Stres/Uyku): Melatonin; çeşitli popülasyonlarda uyku başlangıcı gecikmesini ve toplam uyku süresini iyileştirmede etkinlik gösteren ve iyi bir tolerabiliteye sahip, çok sayıda RKÇ ve meta-analizden elde edilen kapsamlı bir kanıt tabanıyla öne çıkmaktadır[108].
• Alan 3 (Enerji/Mitokondri): Kreatin monohidrat; özellikle yaşlı yetişkinlerde bellek performansı üzerinde anlamlı pozitif etkiler gösteren ve beyin biyoeenerjetiğindeki rolüyle tutarlı olan güçlü RKÇ meta-analitik desteğine sahiptir[84, 109].
• Alan 4 (Yakınsama): Folat / L-metilfolat (5-MTHF); depresif semptomları önemli ölçüde azaltmak, yanıt oranlarını iyileştirmek ve remisyon oranlarını artırmak amacıyla adjuvan bir tedavi olarak kullanımını destekleyen çok sayıda RKÇ ve meta-analizden elde edilen güçlü kanıtlara sahiptir[110].

Mekanizma Yakınsaması

Birkaç bileşen, birden fazla düzenleyici düğüm üzerinde aynı anda etki göstererek "mekanizma yakınsaması" ilkesini ortaya koymaktadır. Örneğin, omega-3 yağ asitleri (EPA/DHA) nöronal membran bütünlüğünün korunmasında rol oynar (Alan 1), antiinflamatuar özelliklere sahiptir (Alan 4) ve BDNF gibi nörotrofik faktör sinyallemesini etkileyebilir (Alan 4)[9]. Benzer şekilde kreatin, fosfokreatin sistemi aracılığıyla beyin enerjisini desteklemekle kalmaz (Alan 3), aynı zamanda nöroprotektif özellikleri açısından da araştırılmaktadır[84]. B vitaminleri (Folat, B6, B12), birden fazla nörotransmitterin sentezi (Alan 1), homosisteinin (bir vasküler ve nöronal sağlık belirteci) düzenlenmesi ve SAMe üretimi için kritik olan metilasyon döngüsünün merkezinde yer alır[111, 112]. Bu çok hedefli eylemler, belirli takviyelerin neden farklı işlevsel alanlarda faydalar sağlıyor gibi göründüğünü açıklayabilir.

BUGÜNE KADAR KANITI OLMAYAN Bileşenler

Bu derlemenin kritik bir bulgusu, beyne özgü son noktalar için sağlanan kaynaklarda katı insan kanıtlarının bulunmadığı popüler bileşenlerin sayısıdır. Bu bileşenler için bilişsel veya ruh hali faydaları iddiaları henüz yüksek kaliteli klinik çalışmalarla desteklenmemiştir. Açıkça belirtmek önemlidir: Bugüne kadar kanıt yoktur. Örnekler şunları içerir:

• Oral GABA takviyesi: Mekanistik olarak akla yatkın olmakla birlikte, sistematik derlemeler oral olarak alındığında uyku veya stres üzerindeki etkinliğine dair çok sınırlı kanıt olduğu sonucuna varmaktadır[75].
• Spermidin: Biliş üzerine yapılan insan RKÇ'leri tutarsız sonuçlar vermiştir; bazıları fayda gösterirken diğerleri bellek üzerinde anlamlı bir etki bulamamıştır[113].

Üridin monofosfat, Pterostilben, Palmitoiletanolamid (PEA): Bu bileşenler için, ilk kanıt tabanında beyinle ilgili iddiaları destekleyen hiçbir katı insan çalışması tanımlanmamıştır.

Güvenlik Hususları ve Düzenleyici Statü

Güvenlik çok önemli bir husustur ve birkaç bileşenin dikkate değer çekinceleri vardır. Kava, anksiyoliz için orta düzeyde kanıt gösterirken hepatotoksisite riski taşır ve düzenleyici kurumlar dikkatli olunmasını, rutin karaciğer fonksiyon testlerinin yapılmasını ve alkolden kaçınılmasını tavsiye eder[55]. Bir asetilkolinesteraz inhibitörü olan Huperzine A, kolinerjik yan etkilere neden olabilir ve kullanımı, özellikle diğer kolinerjik ajanları alan bireylerde dikkat gerektirir[39]. Bu örnekler, yalnızca etkinliği değil, aynı zamanda advers olay potansiyelini ve ilaç etkileşimlerini değerlendirmenin öneminin altını çizmektedir; bu süreç takviyeler için genellikle farmasötiklere göre daha az katıdır.

Kısıtlamalar

Bu derlemenin birkaç kısıtlaması vardır. İlk geniş arama ve tarama, ilgili çalışmaların dışlanmasına yol açmış olabilecek başlıklar ve özetlere dayanıyordu. Kanıt tabanı; bileşen formülasyonundaki (örneğin farklı Ashwagandha veya Kurkumin ekstreleri), dozajdaki, tedavi süresindeki ve çalışılan popülasyonlardaki önemli heterojenlik ile karakterize edilir ve doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırır. Olumlu sonuçları destekleyen yayın yanlılığı, mevcut literatürü muhtemelen etkilemektedir. Son olarak, bu derleme yeni bir meta-analiz içermemekte olup mevcut sistematik derlemelerde bildirilen verilere ve kalite değerlendirmelerine dayanmaktadır. Çoğu bileşen için başa baş çalışmaların bulunmaması, göreceli etkinliğin belirlenemeyeceği anlamına gelir.

Araştırma Öncelikleri

Mekanizma odaklı harita, iyi çalışılmış bileşenlerin eksik olduğu birkaç düğüm ortaya koymaktadır. Örneğin, glimfatik temizleme sisteminin doğrudan modülatörleri (örneğin Akuaporin-4'ü hedefleyen), sınırlı mevcut müdahaleye sahip yeni bir sınır oluşturmaktadır. Benzer şekilde, birçok bileşen antioksidan etkileri olduğunu iddia ederken, Nrf2/Keap1 yolu gibi hedefler aracılığıyla insan bilişsel çalışmalarında nöronal redoks sinyallemesini özellikle modüle etme yetenekleri açısından çok azı titizlikle test edilmiştir. Gelecekteki araştırmalar, kanıt haritasındaki kritik boşlukları doldurmak için yeni veya mevcut bileşikleri bu daha az keşfedilmiş ancak biyolojik olarak önemli hedeflere karşı test etmeye öncelik vermelidir.

Sonuçlar

Bu yazılama; beyin fonksiyonuna yönelik gıda takviyelerinin ve tıbbi gıdaların karmaşık manzarasını tutarlı, mekanizma odaklı bir çerçeve halinde düzenlemektedir. Bu yaklaşım, bileşenleri özel biyolojik hedeflerine ve ilgili klinik kanıtların gücüne göre değerlendirmek için belirsiz pazarlama kategorilerinin ötesine geçmektedir.

Sonuçlar, kanıt kalitesinde keskin bir farklılaşma ortaya koymaktadır. Demans için Ginkgo biloba (EGb 761), uyku için melatonin, bellek için kreatin ve adjuvan depresyon tedavisi için L-metilfolat dahil olmak üzere küçük bir bileşen grubu, çok sayıda RKÇ ve meta-analizden elde edilen önemli bir kanıt gövdesiyle desteklenmektedir. Daha büyük bir bileşen grubu, daha ileri ve daha titiz bir araştırma gerektiren umut verici ancak tutarsız sonuçlarla orta veya sınırlı kanıt göstermektedir. Kritik olarak, yaygın olarak pazarlanan bir dizi bileşenin, beyinle ilgili sonuçlar için kullanımlarını destekleyecek sağlam insan klinik çalışma verisi yoktur.

Bileşenleri mekanizmalarla ve kanıtlarla eşleştirerek bu derleme; klinisyenler, araştırmacılar ve tüketiciler için değerli bir araç sağlamaktadır. Belirli uygulamalar için en güçlü bilimsel desteğe sahip bileşikleri vurgulayarak bu ürünlerin daha bilinçli ve güvenli kullanımını kolaylaştırır. Aynı zamanda literatürdeki önemli boşlukları aydınlatarak, beslenme yoluyla beyin fonksiyonunu geliştirmek ve korumak için daha eksiksiz ve güvenilir bir kanıt tabanı oluşturmak adına gelecekteki araştırmalar için net bir kılavuz sunar.

Ek A

Ek A: Ana Kanıt Tablosu (çapraz referans Tablo 1 — ayrı olarak sunulmuştur)

Not: Ana Kanıt Tablosu, bu yazılama için analiz edilen 70'ten fazla bileşenin her biri için ayrıntılı, satır satır veriler sağlayan kapsamlı bir ektir. Bu belgenin haricinde ayrı bir ek dosya olarak sunulmaktadır.

Ek A — Ek Kanıt Tablosu

Entegre edilen ek kaynak: Ek A — Ana Kanıt Tablosu Beyin Fonksiyonu Bileşenleri.xlsx

Kaynakça

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis ve ark., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi ve ark., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna ve ark., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon ve ark., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń ve ark., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang ve ark., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda ve ark., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics ve ark., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa ve ark., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék ve ark., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou ve ark., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin ve ark., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin ve ark., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac ve ark., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey ve ark., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov ve ark., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee ve ark., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah ve ark., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah ve ark., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam ve ark., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi ve ark., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale ve ark., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman ve ark., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams ve ark., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese ve ark., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne ve ark., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter ve ark., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas ve ark., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk ve ark., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen ve ark., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster ve ark., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh ve ark., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen ve ark., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei ve ark., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali ve ark., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães ve ark., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok ve ark., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao ve ark., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore ve ark., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro ve ark., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli ve ark., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li ve ark., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto ve ark., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle ve ark., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni ve ark., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw ve ark., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi ve ark., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk ve ark., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto ve ark., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. Hafif Uyku Bozuklukları Olan Sağlıklı Bireylerde Uykuyu İyileştirmede Triptofanın Güvenliliği ve Etkililiği.
103. [103] Han ve ark., 2024. Nèvrolojik ve psikiyatrik bozuklukların yönetiminde safranın (Crocus sativus L.) ve aktif bileşenlerinin çalışılması için yeni ufuklar: Klinik kanıtların ve mekanizmaların sistematik bir derlemesi. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi ve ark., 2020. Safranın (Crocus sativus L.) ruh sağlığı parametreleri ve C-reaktif protein üzerindeki etkileri: Randomize klinik çalışmaların bir meta-analizi. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti ve ark., 2025. Düşük ruh hâli yaşayan yetişkinlerde bir safran ekstraktının (affron®) ruh hâli ve genel iyi hâl üzerindeki etkilerinin incelenmesi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti ve ark., 2021. Kötü uyku çeken yetişkinlerde akşam saatlerinde bir safran ekstraktı (affron®) alımının uyku kalitesi, kortizol ve melatonin konsantrasyonları üzerindeki etkisinin araştırılması: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok dozlu bir çalışma. Sleep Medicine.
107. [107] Kella ve ark., 2017. a ff ron ® yeni bir sa ff ron ekstraktı ( Crocus sativus L . ), çift kör, paralel, randomize, plasebo kontrollü klinik bir çalışmada 4 hafta boyunca sağlıklı yetişkinlerde ruh hâlini iyileştirir.
108. [108] Avgerinos ve ark., 2020. Safranın (Crocus Sativus L) bilişsel işlev üzerindeki etkileri. RKÇ'lerin sistematik bir derlemesi. Neurological Sciences.
109. [109] Bent ve ark., 2006. Uyku için kediotu: sistematik bir derleme ve meta-analiz. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru ve ark. VALERIANA OFFICINALIS: UYKU BOZUKLUKLARINI TEDAVİ ETMEDEKİ ETKİNLİĞİ ÜZERİNE KAPSAMLI BİR DERLEME.
111. [111] Fernández-San-Martín ve ark., 2010. İnsomni tedavisinde kediotunun etkililiği: randomize plasebo kontrollü çalışmaların bir meta-analizi. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. İnsomni için kediotu: randomize klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi ve ark., 2007. Bir uyku yardımı olarak kediotunun sistematik derlemesi: güvenli ancak etkili değil. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo ve ark., 2020. Uyku Problemleri ve İlgili Bozuklukların Tedavisinde Kediotu Kökü—Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh ve ark., 2021. Klinik çalışmalarda melisanın (Melissa officinalis L.) depresyon ve anksiyete üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira ve ark., 2025. Melissa officinalis L.'nin Biliş ve Uyku Kalitesi Üzerindeki Etkilerinin Aydınlatılması: Anlatısal Bir Derleme. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy ve ark., 2002. Melissa officinalis (melisa) akut uygulamasını takiben ruh hâli ve bilişsel performansın modülasyonu. Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour ve ark., 2019. Koroner arter baypas cerrahisi geçiren hastalarda Melissa officinalis'in anksiyete ve uyku kalitesi üzerindeki etkileri: Çift kör randomize plasebo kontrollü çalışma. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda ve ark., 2020. Nöropsikiyatrik Bozukluklarda Passiflora incarnata—Sistematik Bir Derleme. Nutrients.
120. [120] Lee ve ark., 2019. İnsomni bozukluğu olan deneklerde Passiflora incarnata Linnaeus'un polisomnografik uyku parametreleri üzerine etkileri: çift kör randomize plasebo kontrollü çalışma. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk ve ark., 2024. Anksiyete ve Uyku Bozuklukları İçin Destekleyici Tedavi Olarak Passiflora incarnata. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. Passiflora incarnata (Çarkıfelek) Bitki Çayının Öznel Uyku Kalitesi Üzerindeki Etkilerinin Çift Kör, Plasebo Kontrollü Araştırması. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi ve ark., 2013. Passiflora incarnata L.: etnofarmakoloji, klinik uygulama, güvenlilik ve klinik çalışmaların değerlendirilmesi. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller ve ark., 2017. Eşik altı anksiyetede Silexan'ın etkililiği: randomize, plasebo kontrollü çalışmaların meta-analizi. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper ve ark., 2010. Oral yoldan uygulanan bir Lavandula yağı preparatı olan Silexan, 'sendrom altı' anksiyete bozukluğunun tedavisinde etkilidir: randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap ve ark., 2019. Anksiyete bozukluklarından muzdarip hastalar arasında lavanta uçucu yağı (Silexan) kapsüllerinin etkililiği ve güvenliliği: Bir ağ meta-analizi. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. Anksiyete bozukluğu ve ilgili durumlar için oral yoldan uygulanan bir lavanta yağı preparatı (Silexan): kanıta dayalı bir derleme. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Şerbetçi Otu (Humulus lupulus L.) ve Bira: Uykuya Faydaları. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (şerbetçi otu), uykuyla ilgili merkezi sinir sistemi etkileri için herhangi bir kanıt var mı?.
130. [130] Lee ve ark., 2024. GABAA reseptörü yoluyla ksantohumol ve humulon içeren Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) ekstraktının uykuyu artırıcı etkisi. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter ve ark., 2006. Organik olmayan uyku bozukluğundan muzdarip hastalarda kediotu-şerbetçi otu ekstraktı kombinasyonunun (Ze 91019) klinik etkililiği üzerine şerbetçi otunun etkileri. Planta Medica.
132. [132] Chang ve ark., 2024. Alfa-s1 Kazein hidrolizatının kronik insomni üzerindeki etkisi: Randomize, çift kör kontrollü çalışma. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. ALFA-S1-KAZEİN TRİPTİK HİDROLİZATI VE L-TEANİNİN UYKU BOZUKLUĞU VE PSİKOLOJİK BİLEŞENLER ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ: RANDOMİZE, ÇİFT KÖR, PLASEBO KONTROLLÜ ÇALIŞMA. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi ve ark., 2024. Papatyanın (Matricaria chamomilla L.) uyku üzerindeki etkileri: Klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu ve ark., 2019. Durumluk anksiyete, yaygın anksiyete bozukluğu, insomni ve uyku kalitesi için papatyanın terapötik güvenliliği ve etkililiği: Randomize çalışmaların ve yarı randomize çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi ve ark., 2018. Yaygın Anksiyete Bozukluğu İçin Kava: Mevcut Kanıtların Bir Derlemesi. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris ve ark., 2011. Kava: Etkililik, Güvenlilik ve Psikofarmakolojinin Kapsamlı Bir Derlemesi. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. 18-65 Yaş Arası Yetişkin Hastalarda Kava (Piper Methysticum) Anksiyeteyi Azaltmada Güvenli ve Etkili mi?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Anksiyete tedavisinde kava ekstraktı ile plasebonun karşılaştırılması. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. Rhodiola Rosea takviyesinin depresyon, anksiyete ve ruh hâli üzerindeki etkileri – Sistematik Bir Derleme. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil ve ark., 2025. DOĞAL BİR ADAPTOJEN OLARAK RHODIOLA ROSEA: STRES AZALTIMI, RUH HÂLİ İYİLEŞTİRME VE BİLİŞSEL İŞLEV ÜZERİNDEKİ ETKİLERİNİN BİR DERLEMESİ. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung ve ark., 2011. Rhodiola rosea L.'nin etkililiği ve etkinliği: randomize klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque ve ark., 2012. Fiziksel ve zihinsel yorgunluk için Rhodiola rosea: sistematik bir derleme. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. D Vitamini Takviyesi ve Uyku: Girişim Çalışmalarının Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani ve ark., 2022. D vitamininin uyku kalitesi üzerindeki etkisi: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian ve ark., 2019. Psikiyatrik bozuklukları olan hastalarda D vitamini takviyesinin ruh sağlığı, inflamasyon ve oksidatif stres biyobelirteçleri üzerindeki etkileri: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. Asetil-L-karnitinin nörobiyolojisi. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew ve ark., 2000. Asetil-L-karnitinin fiziksel-kimyasal, metabolik ve terapötik özellikleri: Alzheimer hastalığı ve geriatrik depresyondaki etki mekanizmasıyla ilgisi. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese ve ark., 2017. Asetil-L-Karnitin Takviyesi ve Depresif Belirtilerin Tedavisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery ve ark., 2003. Hafif bilişsel bozukluk ve hafif Alzheimer hastalığının tedavisinde asetil-L-karnitinin plaseboya karşı çift kör randomize kontrollü klinik çalışmalarının meta-analizi. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento ve ark., 2016. Sağlıklı İnsanlarda Koenzim Q10 Takviyesi ve Egzersiz: Sistematik Bir Derleme. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães ve ark., 2025. Koenzim Q10 Takviyesinin Depresif Belirtiler ve Yorgunluk Üzerindeki Etkileri: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan ve ark., 2025. Koenzim Q10 takviyesinin depresif belirtiler ve anksiyete üzerindeki etkisi: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie ve ark., 2025. Nörodejeneratif hastalarda Pirolokinolin kinonun (PQQ) terapötik rolü üzerine mevcut çalışma. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano ve ark., 2012. Pirolokinolin Kinon ile Oral Takviyenin Stres, Yorgunluk ve Uyku Üzerindeki Etkileri. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima ve ark., 2022. Sağlıklı Gönüllülerde Bilişsel İşlevler Üzerinde Yeni Bir Diyet Kaynağı Olan Pirolokinolin Kinon Disodyum Tuzunun Güvenliliği ve Etkililiği: Klinik Bir Araştırma. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis ve ark., 2022. Kreatin takviyesinin sağlıklı bireylerde hafıza üzerindeki etkileri: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski ve ark., 2026. İskelet kaslarının ötesinde kreatin takviyesi: bilişsel ve nöroprotektif etkiler ve altta yatan mekanizmalar – anlatısal bir derleme. Quality in Sport.
159. [159] Xu ve ark., 2024. Yetişkinlerde kreatin takviyesinin bilişsel işlev üzerindeki etkileri: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris ve ark., 2006. Kreatin takviyesi ve hafif egzersiz eşliğinde uyku yoksunluğunun bilişsel ve psikomotor performans, ruh hâli durumu ile katekolaminler ve kortizolün plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisi. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui ve ark., 2025. Fiziksel Olarak Aktif Erkeklerde Kreatin Monohidrat Yüklemesinin Uyku Metrikleri, Fiziksel Performans, Bilişsel İşlev ve İyileşme Üzerindeki Etkileri: Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü, Çapraz Çalışma. Nutrients.
162. [162] Fares ve ark., 2026. Ruhsal Bozukluklar Üzerine Kreatin Monohidratın Etkisi: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak ve ark., 2024. Kreatin takviyesinin bilişsel işlev ve ruh hâli üzerindeki etkisi. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos ve ark., 2019. Orta Zincirli Trigliseritler hafif ketozu indükler ve Alzheimer hastalığında bilişi iyileştirebilir. İnsan çalışmalarının sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro ve ark., 2023. Alzheimer hastalığının önlenmesi veya tedavisi için orta zincirli yağ asitleri: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos ve ark., 2022. Orta zincirli trigliseritler demansı olmayan yaşlı yetişkinlerde hafızayı geliştirebilir: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Demansla İlişkili Hastalıkların Semptomatik Tedavisi İçin Orta Zincirli Trigliseritler (MCT'ler): Sistematik Bir Derleme. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello ve ark., 2015. Hafif bilişsel bozukluğu olan bireylerde orta zincirli trigliserit takviyesinin etkisini inceleyen pilot fizibilite ve güvenlik çalışması: Randomize kontrollü bir çalışma. BBA Clinical.
169. [169] Ashton ve ark., 2020. 30:70 C8:C10 oranına sahip orta zincirli trigliserit (MCT) takviyesinin sağlıklı genç yetişkinlerde bilişsel performans üzerindeki etkileri. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu ve ark., 2019. Orta zincirli trigliseritler, APOE4-/-'ye sahip hafif ve orta dereceli Alzheimer hastalığı hastalarında bilişi ve lipid metabolomiklerini iyileştirdi: Çift kör, randomize, plasebo kontrollü çapraz çalışma. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere ve ark., 2026. Sağlık ve hastalıkta ekzojen keton cisimciklerinin biliş üzerindeki etkisi: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain ve ark., 2022. Ekzojen Ketonların Kan β-OHB ve Glukozu Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère ve ark., 2025. Hafif Bilişsel Bozukluğu, Alzheimer Hastalığı Olan Hastalarda ve Sağlıklı Yetişkinlerde Ekzojen Keton Cisimciklerinin Biliş Üzerindeki Etkisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. medRxiv.
174. [174] White ve ark., 2021. İnsanlarda İntravenöz β-Hidroksibutirat Kullanımının Sistematik Bir Derlemesi – Gelecek Vaat Eden Bir Tedavi mi?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta ve ark., 2017. Alzheimer Hastalığına Karşı Mücadelede Alternatif Yakıtlar Olarak Kapriliden (Axona) ve Hindistan Cevizi Yağının Kısa Bir İncelemesi. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson ve ark., 2020. Hafif-Orta Dereceli Alzheimer Hastalığında AC-1204'ün Plasebo Kontrollü, Paralel Gruplu, Randomize Klinik Çalışması. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma ve ark., 2016. Yaşlanmada Klinik Girişimler Dovepress. Yaşlanmada Klinik Girişimler.
178. [178] Song ve ark., 2022. Farklı dozlarda D-riboz uygulanan kemirgenlerde bilişsel ve davranışsal testlerin sistematik derlemesi ve meta-analizi. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. B3 Vitamini Klinik ve Klinik Öncesi Çalışmalarda Uyku Süresini ve Kalitesini İyileştirir. Nutrients.
180. [180] Wu ve ark., 2025. Uzun süreli COVID'de nikotinamid ribozidin NAD+ seviyeleri, biliş ve semptom iyileşmesi üzerindeki etkileri: randomize kontrollü bir çalışma. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo ve ark., 2022. Ağızdan Uygulanan Nikotinamid Ribozidin Hafif Bilişsel Bozukluk ve Hafif Alzheimer Hastalığında Biyoenerjik Metabolizma, Oksidatif Stres ve Biliş Üzerindeki Etkileri. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu ve ark., 2025. Subjektif bilişsel gerilemesi ve hafif bilişsel bozukluğu olan yaşlı yetişkinlerde oral nikotinamid ribozit (NR) takviyesinin biliş ve Alzheimer hastalığı biyobelirteç etkileri. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan ve ark., 2019. Nikotinamid ribozit, insan iskelet kası NAD+ metabolomunu artırır ve yaşlı deneklerde transkriptomik ve antiinflamatuar imzaları tetikler: plasebo kontrollü, randomize bir çalışma. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Nikotinamid ribozit bilişsel bozukluğa karşı koruma sağlayabilir mi?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi ve ark., 2024. YETİŞKİNLERDE YAŞLANMA KARŞITI OLARAK KAN NİKOTİNAMİD ADENİN DİNÜKLEOTİD (NAD) İÇİN NİKOTİNAMİD MONONÜKLEOTİT TAKVİYESİNİN (NMN) ETKİNLİĞİ: SİSTEMATİK BİR DERLEME. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao ve ark., 2023. Kronik uykusuzluğu tedavi etmek için oral nikotinamid mononükleotit (NMN): çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın protokolü. Trials.
187. [187] Morifuji ve ark., 2024. Çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, β-nikotinamid mononükleotit alımı yaşlı yetişkinlerde kan NAD seviyelerini artırdı, yürüme hızını korudu ve uyku kalitesini iyileştirdi. GeroScience.
188. [188] Wang ve ark., 2024. Orta Yaşlı ve Yaşlılarda Nikotinamid Mononükleotit Takviyesinin Kas ve Karaciğer Fonksiyonları Üzerindeki Etkileri: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen ve ark., 2024. Nikotinamid Mononükleotit (NMN) Alan Hastalarda İyileşmiş Fiziksel Performans Parametreleri: Randomize Kontrol Çalışmalarının Sistematik Bir Derlemesi. Cureus.
190. [190] Rennie ve ark., 2015. Nikotinamid ve nörokognitif fonksiyon. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker ve ark., 2018. Santral Sinir Sisteminde Nikotinamid Bulan Sağlığın ve Hastalığın Etkisi. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu ve ark., 2012. Nikotinamid, Alzheimer Farelerinde Patolojiyi ve Bilişsel Gerilemeyi Önler: Gelişmiş Nöronal Biyoenergetik ve Otofaji Süreci İçin Kanıt. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin ve ark., 2019. Nikotinamid ile Cilt Kanseri Kemoprenvansiyonu için ONTRAC Çalışmasında Nörokognitif Fonksiyon ve Yaşam Kalitesi Sonuçları. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. Klinik Uygulamada N-of-1 Plasebo Kontrollü Çalışma: Anksiyete Tedavisinde Oral Niasinamid (Nikotinamid) Etkinliğinin Test Edilmesi.
195. [195] Seddon ve ark., 2019. Kurkuminin Bilişsel Fonksiyon Üzerindeki Etkileri—Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey ve ark., 2020. Kurkumin sağlıklı yaşlı yetişkinlerde hipokampal fonksiyonu iyileştirir: üç aylık randomize kontrollü bir çalışma. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf ve ark., 2019. Kısa süreli kurkumin takviyesi yetişkin erkek ve kadınlarda serum beyin kaynaklı nörotrofik faktörü artırır: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve doza yanıt meta-analizi. Nutrition Research.
198. [198] Yuan ve ark., 2025. Kronik hastalıkların neden olduğu depresyon veya anksiyetede kurkuminin potansiyel terapötik faydaları: mekanistik ve klinik kanıtların sistematik bir derlemesi. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng ve ark., 2017. Depresyonda Kurkuminin Klinik Kullanımı: Bir Meta-Analiz. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx ve ark., 2018. Resveratrol takviyesinin yetişkinlerde bilişsel performans ve ruh hali üzerine etkisi: randomize kontrollü çalışmaların sistematik literatür derlemesi ve meta-analizi. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki ve ark., 2018. Resveratrol Takviyesinin İnflamatuar Belirteçler Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito ve ark., 2025. Potansiyel bir terapötik ajan olarak sülforafan: klinik çalışmaların ve mekanistik içgörülerin kapsamlı bir analizi. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi ve ark., 2021. Glukorafaninden zengin brokoli filizi özütlerinin sağlıklı yetişkinlerde uyku kalitesi üzerindeki etkileri: Keşif niteliğinde bir çalışma. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng ve ark., 2024. Depresyon hastaları için adjuvan tedavi olarak S-Adenozilmetiyonin (SAMe): Güncellenmiş sistematik bir derleme ve meta-analiz. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris ve ark., 2019. Depresyon için S-Adenozilmetiyonin (SAMe) monoterapisi: 8 haftalık çift kör, randomize, kontrollü bir çalışma. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. Majör depresif bozuklukta S-adenozil metiyonin (SAMe) güçlendirmesi. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak ve ark., 2024. Depresif hastalar için S-adenozil-L-metiyonin'in (SAMe) etkinliği ve kabul edilebilirliği: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia ve ark., 2016. Yetişkinlerde depresyon için S-adenozil metiyonin (SAMe). Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden ve ark., 2024. Santral Sinir Sistemi Sağlığı İçin S-Adenozilmetiyonin (SAMe): Sistematik Bir Derleme. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. Depresyonda folatın gelişen hikayesi ve l-metilfolatın terapötik potansiyeli. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf ve ark., 2021. Majör Depresif Bozukluk için SSRI/SNRI'ye Ek Tedavi Olarak Folat: Sistematik Derleme ve Meta-analiz. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili ve ark., 2022. Folik asit takviyesinin yetişkinlerde depresyon üzerindeki etkileri: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts ve ark., 2018. Alıcı dikkat etsin: Unipolar depresif hastalıkta folat, sistematik bir derleme ve meta-analiz. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor ve ark., 2004. Depresif Bozukluklar İçin Folat: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Derlemesi ve Meta-Analizi. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun ve ark., 2021. B12 Vitamini Takviyesinin Bilişsel Fonksiyon, Depresif Semptomlar ve Yorgunluk Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme, Meta-Analiz ve Meta-Regresyon. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. B12 Vitamininin Bilişsel Hafıza Fonksiyonu ve Depresif Semptomlar Üzerindeki Etkinliğinin Değerlendirilmesi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Cureus.
217. [217] Zhou ve ark., 2023. B12 vitamini takviyesi, bilişsel bozukluğu olan orta yaşlı ve yaşlı hastalarda bilişsel fonksiyonu iyileştirir. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. Otizm Spektrum Bozukluğu İçin Kobalamin (B12) Tedavisinin Etkinliği: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. B6 vitamininin biliş üzerindeki etkisi. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Odaklı Genetik, Sağlığa Epigenetik Bir Bakış. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Biliş için B6 vitamini. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. C vitamini eksikliğinin nöropsikiyatrik etkileri: sistematik bir derleme. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee ve ark., 2021. C vitamini takviyesinin yetişkinlerde ruh hali durumu üzerindeki etkisi: randomize kontrollü klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang ve ark., 2013. Akut olarak hastaneye kaldırılmış hastalarda C vitamini ve D vitamini uygulamasının ruh hali ve sıkıntı üzerindeki etkileri. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh ve ark., 2022. Çinko Takviyesinin Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktörün (BDNF) Dolaşımdaki Seviyeleri Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee ve ark., 2020. Depresyonda çinko: Gelişimden tedaviye: Gözlemsel çalışmaların ve randomize kontrollü çalışmaların karşılaştırmalı/doza yanıt meta-analizi. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini ve ark., 2020. Çinko takviyesi, yetişkinlerde enflamasyon ve oksidatif stresin serum belirteçlerinde azalma ile ilişkilidir: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina ve ark., 2015. Yetişkinlerde ve çocuklarda çinko alımı, durumu ve bilişsel işlev göstergeleri: sistematik bir derleme ve meta-analiz. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama ve ark., 2025. İnme hastalarının sonuçlarını iyileştirmede selenyumun güvenliliği ve etkililiği: GRADE sistemiyle sistematik bir derleme ve meta-analiz. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani ve ark., 2025. Kansızlığı olmayan çocuklarda, ergenlerde ve adet gören yetişkinlerde demir takviyesinin psikiyatrik ve bilişsel sonuçları: bir meta-analiz ve sistematik derleme. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence ve ark., 2020. Beyin demir birikiminin biliş üzerine etkisi: Sistematik bir derleme. PLoS ONE.
233. [233] Gordon ve ark., 2009. İyot takviyesi, hafif düzeyde iyot eksikliği olan çocuklarda bilişi iyileştirir. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor ve ark., 2014. Endokrin hastalıkların tedavisi: Hafif ve orta dereceli iyot eksikliğinde iyot takviyesinin etkisi: sistematik derleme ve meta-analiz. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva ve ark., 2020. Hafif ve orta derecede iyot eksikliği olan gebe kadınlarda iyot takviyesinin tiroid fonksiyonu ve çocuk nörogelişimi üzerindeki etkilerinin sistematik derlemesi ve meta-analizi. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner ve ark., 2025. Glutatyon: redoks homeostazının kilit bir molekülü ve beslenme ve metabolik regülasyon için potansiyeli. literatür derlemesi. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar ve ark., 2024. GLUTATYONUN İYİLEŞTİRİLMESİ, MİTOKONDRİ, İLTİHAP VE BİLİŞSEL GERİLEME: YAŞLANMADA GLYNAC İÇİN PİLOT KLİNİK ÇALIŞMA. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri ve ark., 2025. Tüberküloz tedavisinde glutatyon ve N-asetilsistein. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala ve ark., 2015. Psikiyatri ve nörolojide N-asetilsistein klinik çalışmaları: Sistematik bir derleme. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc ve ark., 2017. N-asetilsisteinin (NAC) insan bilişi üzerindeki etkisi – Sistematik bir derleme. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng ve ark., 2024. Depresyon hastalarında N-asetilsisteinin etkililiği: Güncellenmiş bir sistematik derleme ve meta-analiz. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka ve ark., 2025. Depresyonda Psikobiyotikler: Kaynaklar, Metabolitler ve Tedavi—Sistematik Bir Derleme. Nutrients.
243. [243] Dib ve ark., 2021. Depresyon ve anksiyete tedavisi için probiyotikler: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik derlemesi ve meta-analizi. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta ve ark., 2019. Probiyotiklerin Bilişsel Reaktivite, Ruh Hali ve Uyku Kalitesi Üzerindeki Etkileri. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira ve ark., 2022. İnsan Sağlığı ve Hastalıklarında Probiyotiklerin Psikiyatrik Semptomlar ve Merkezi Sinir Sistemi Fonksiyonları Üzerindeki Etkisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Nutrients.
246. [246] Tabrizi ve ark., 2019. Psikolojik Bozuklukları Olan Hastalar İçin Umut Verici Fonksiyonel Gıda Olarak Psikobiyotikler: Duygu Durum Bozuklukları, Uyku ve Biliş Üzerine Bir Derleme. NeuroQuantology.
247. [247] Krug ve ark., 2019. Prebiyotik Tüketiminin Sağlıklı Yetişkinlerin Gastrointestinal Mikrobiyotası Üzerindeki Etkisi: Randomize, Kontrollü, Çapraz Çalışma (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang ve ark., 2023. Prebiyotikler mikrobiyota-bağırsak-beyin eksenini modüle eder ve APP/PS1 farelerinde bilişsel bozulmayı hafifletir. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin ve ark., 2023. 0201 Birleştirilmiş Uyku Kısıtlaması ve Sirkadiyen Uyumsuzluk Sırasında Prebiyotik Diyetin Bilişsel Performans, Uykululuk Hali ve Ruh Hali Üzerindeki Etkisi. Sleep.
250. [250] Mysonhimer ve ark., 2023. Sağlıklı Yetişkinlerde Prebiyotik Tüketimi Mikrobiyotayı Değiştirir, Ancak Stres ve Enflamasyonun Biyolojik Belirteçlerini veya Ruh Sağlığı Semptomlarını Değiştirmez: Randomize, Kontrollü, Çapraz Çalışma. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle ve ark., 2021. Obez hastalarda ruh hali üzerinde prebiyotik etkisi, başlangıçtaki bağırsak mikrobiyotası kompozisyonu tarafından belirlenir: randomize, kontrollü çalışma. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami ve ark., 2023. Laktoferrinin ve türetilmiş peptitlerinin NF‐κB sinyal yolağı üzerindeki immünomodülatör etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa ve ark., 2020. 12–32 Aylık Çocuklarda Laktoferrinin Uyku Koşulları Üzerindeki Etkileri: Ön Çalışma Niteliğinde, Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışma. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon ve ark., 2022. İnsanlarda Laktoferrin Takviyesinin Enflamasyon, İmmün Fonksiyon ve Solunum Yolu Enfeksiyonlarının Önlenmesi Üzerindeki Etkisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama ve ark., 2023. Yetişkinlerde Spermidin Takviyesinin Bilişsel Fonksiyon Üzerindeki Etkisi: Mini Derleme. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. Otofaji yoluyla spermidinin faydalı etkileri: sistematik bir derleme. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder ve ark., 2021. Diyetle alınan spermidin bilişsel fonksiyonu iyileştirir. Cell Reports.
259. [259] Mancini ve ark., 2017. Yeşil çayın biliş, ruh hali ve insan beyin fonksiyonu üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme. Phytomedicine.
260. [260] Scholey ve ark., 2012. Epigallokateşin gallatın (EGCG) akut nörokognitif etkileri. Appetite.
261. [261] Payne ve ark., 2024. Çayın (Camellia sinensis) veya biyoaktif bileşikleri olan L-teanin veya L-teanin artı kafeinin sağlıklı katılımcılarda biliş, uyku ve ruh hali üzerindeki etkileri: randomize kontrollü çalışmaların sistematik derlemesi ve meta-analizi. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield ve ark., 2014. Çay bileşenleri L-teanin, kafein ve epigallokateşin gallatın bilişsel fonksiyon ve ruh hali üzerindeki akut etkileri: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh ve ark., 2025. Anthosiyaninlerin Biliş Üzerindeki Etkisi: Bilişsel Bozukluğu Olan ve Sağlıklı Yetişkinlerde Randomize Klinik Çalışmaların Sistematik Derlemesi ve Meta-Analizi. Current nutrition reports.
264. [264] Micek ve ark., 2025. Anthosiyaninlerin ve anthosiyanin açısından zengin gıdaların bilişsel fonksiyon üzerindeki etkisi: randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh ve ark., 2023. Anthosiyanin alımının biliş üzerine etkisi: sistematik bir literatür derlemesi ve meta-analiz. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai ve ark., 2022. Magnolol ve honokiolün nörofarmakolojik etkileri: sinyal yolları ve moleküler mekanizmalar üzerine bir derleme. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.