Onkoloji Beslenmesinde Glikoz Paradoksu: Yüksek Glisemik İndeksli Tıbbi Gıdalar ve Kanser Sonuçları

Özet

Kanserle ilişkili malnütrisyon ve kaşeksi, yalnızca kilo kaybıyla değil, aynı zamanda fonksiyonel kayıp, inflamatuar aktivasyon ve insülin direnci ile değişmiş karbonhidrat metabolizasyonunu içeren metabolik bozukluklarla karakterize, yaygın ve klinik olarak ciddi sendromlardır[1, 2]. Rutin uygulamada, nütrisyonel risk altındaki hastalar, ürün etiketlerinde ve formül araştırmalarında hem bileşen açıklamalarına hem de makro besin öğesi enerji dağılımlarına yansıdığı üzere, sıklıkla maltodekstrin, glukoz içeren karbonhidrat karışımları ve/veya ilave şekerler aracılığıyla kalorilerin büyük bir bölümünü hızlı sindirilen karbonhidratlar şeklinde sağlayan standart oral beslenme destekleri (ONS) ve ticari enteral formüllerle desteklenmektedir[3–5]. Bu durum klinik bir paradoks yaratmaktadır: Daha kötü kanser sonuçlarıyla ilişkili metabolik durumlar —hiperglisemi ve hiperinsülinemi— mekanistik olarak insülin/IGF-1 yolakları ve glikolitik (Warburg benzeri) tümör metabolizması aracılığıyla tümör gelişimini teşvik eden sinyalizasyonla bağlantılıyken; kanser popülasyonlarındaki gözlemsel kanıtlar daha yüksek glukoza maruz kalımı daha kısa sağkalım ve daha kötü sonuçlarla ilişkilendirmektedir[2, 6–10]. Bu esnada kaşeksinin kendisi de inflamasyon ve insülin direnci tarafından tetiklenmekte olup, bu durum yüksek glisemik indeksli nütrisyonel desteğin, teorik olarak kas kaybı ve fonksiyonel gerilemeye eşlik eden metabolik tabloyu kötüleştirebileceğini düşündürmektedir[1, 2].

Bu derleme, sunulan veri setinde mevcut olan şu kanıtları sentezlemektedir: (i) standart formül bileşimindeki karbonhidrat baskınlığı, (ii) hiperglisemi/insülin sinyalizasyonu ile kanser progresyonu arasındaki mekanistik ve klinik bağlantılar ve (iii) iyileşmiş inflamatuar veya sağkalım sinyalleri ile ilişkili modifiye edilmiş enteral makro besin profillerini, lif içeren formülleri ve tam diyet müdahalelerini kapsayan, gelişmekte olan düşük glisemik indeksli ve anti-inflamatuar alternatifler[3, 11–17]. Kanıt tabanı, belirli kanserlerde hiperglisemi ile prognoz arasındaki ilişkiler ve mekanistik akla yatkınlık açısından en güçlü seviyedeyken, onkolojide yüksek ve düşük glisemik indeksli tıbbi besinleri karşılaştıran doğrudan randomize sağkalım çalışmaları mevcut kaynak seti dahilinde sınırlı kalmaktadır[6–8]. İleriye dönük pratik bir yaklaşım, “kalorik yeterlilik” ve “metabolik uyumluluk” kavramlarını eşzamanlı klinik hedefler olarak ele almak ve metabolik açıdan hassas onkoloji hastalarında daha düşük glisemik indeksli, daha yüksek yağlı (tekli doymamış yağlar dahil) ve lif içeren formülasyonların titizlikle tasarlanmış çalışmalarına öncelik vermektir[11, 12].

Giriş

Kanser kaşeksisi, <12 ayda >5% kilo kaybına ek olarak şu beş özellikten en az üçünün bulunmasını gerektiren, klinik olarak tanımlanmış bir sendromdur: azalmış kas gücü, yorgunluk, anoreksi, düşük yağsız kütle indeksi ve artmış C-reaktif protein (CRP), anemi ve düşük serum albüminini içeren anormal biyokimya[1]. Bu sendrom yaygın olup—hastaların 80%'ine varan oranlarda görüldüğü bildirilmektedir—ve kansere bağlı ölümlerin yaklaşık 20%'sinden sorumlu tutulmaktadır[1]. Önemli bir nokta olarak kaşeksi, sadece "çok az kalori" almaya indirgenemez; çünkü tek başına azalmış alım, kanser hastalarının yaklaşık yarısında kaşeksi patogenezini açıklamaz ve kaşeksi, hem azalmış gıda alımı hem de metabolik değişikliklerin yönlendirdiği kronik bir negatif enerji ve protein dengesini yansıtır[2].

Bu klinik gerçeklik dahilinde, hastalar gereksinimlerini normal gıdalar yoluyla karşılayamadıklarında veya tüple besleme gerektirdiklerinde, enerji ve protein takviyesi sağlamak amacıyla standart oral nutrisyonel destekler (ONS) ve ticari enteral formüller pragmatik araçlar olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır[1, 3]. Burada ele alınan sorun doğrudan nutrisyonel desteğin kendisi değil, aksine sağlanan kalorilerin metabolik profilidir. Formül taramalarında ve içerik tanımlarında, karbonhidratlar sıklıkla enteral ürünlerdeki en büyük enerji kaynağı olarak tanımlanır ve genellikle maltodekstrin ve diğer glukoz polimerleri aracılığıyla, bazen de mısır şurubu ve hızlıca yararlanılabilir diğer karbonhidrat kaynakları ile kombine edilerek sunulur[3, 18]. Onkoloji odaklı ONS etiket örnekleri de benzer şekilde, toplam enerjinin yaklaşık ~45–47%'sini oluşturan karbonhidrat enerjisi paylarını ve porsiyon başına veya 100 mL başına bildirilen yüksek miktarda “toplam şeker” içeriğini göstermektedir[4, 5].

Bu durum, birçok onkoloji hastasının metabolik tablosu (insülin direnci, inflamatuar aktivasyon ve hipergliseminin mevcut olabildiği) ile hızla emilen karbonhidrat sunumunu ön plana çıkaran bir beslenme stratejisi arasında olası bir uyumsuzluk yaratmaktadır[1, 6]. Hem mekanistik çerçevelerde hem de klinik kohortlarda hiperglisemi ve hiperinsülinemi, tümör lehine işleyen biyoloji ve daha kötü sonuçlarla ilişkilendirildiğinden, karbonhidrat ağırlıklı formüller, kısa vadeli enerji sunumunu iyileştirse dahi, kalori ikamesinin bazı durumlarda istemeden metabolik olarak pro-onkojenik olabileceğine dair haklı bir tıbbi endişe uyandırmaktadır[2, 6–8].

Bileşim problemi

Onkolojide ve tüple beslemede kullanılan standart tıbbi beslenme ürünleri, genellikle hızlı glukoz biyoyararlanımı sağlaması beklenen formlarda, dominant veya majör bir makrobesin bileşeni olarak karbonhidrat içerebilir. Enteral formüllere ilişkin Avrupa kaynaklı tanımlayıcı bir analiz, karbonhidratların “enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağını temsil ettiğini” ve karbonhidrat kaynaklarının maltodekstrinin yanı sıra değişen miktarlarda mısır şurubu ile fruktoz, inülin ve maltitol dahil olmak üzere diğer mono-/oligosakkaritleri ve poliyolleri içerdiğini belirtmektedir[3]. Aynı analizdeki ilgili bir beyanda, “majör enerji kaynağının polisakkaritler ve glukoz formundaki karbonhidratlar tarafından sağlandığı”, lipid içeriğinin ise esas olarak uzun zincirli trigliseritlerden (LCT) ve/veya orta zincirli trigliseritleri (MCT) içeren karışımlardan geldiği kaydedilmektedir[3]. Beslenme desteğine yönelik eğitim materyalleri de benzer şekilde, yaygın olarak kullanılan karbonhidrat kaynaklarını mısır şurubu katıları, hidrolize mısır nişastası, maltodekstrinler ve diğer glukoz polimerleri olarak listelemekte ve basit şekerlerin (sukroz ve glukoz) oral takviyelerin palatabilitesini artırdığını ancak osmolaliteyi yükselttiğini belirtmektedir[18].

Sunulan veri setindeki ONS etiketleri somut kantitatif örnekler sunmaktadır. Onkoloji odaklı bir ONS, 100 mL başına, enerjinin 47%'sine karşılık gelen 19.1 g karbonhidratın yanı sıra 13.6 g “Şekerler” değeri bildirmektedir[4]. Başka bir oral beslenme ürünü, karbonhidratın toplam enerji alımının (TEI) 45%'ini sağladığını bildirmekte, toplam şeker miktarı belirtilmekte (100 g toz başına 17.0 g; porsiyon başına 12.6 g) ve bileşenler arasında sukroz yer almaktadır[5]. Bu veriler, tüm ONS ve enteral formüller için evrensel bir karbonhidrat fraksiyonu ortaya koymamakla birlikte, piyasada bulunan tıbbi gıdaların karbonhidrat açısından zengin olabileceğini ve önemli miktarda şeker içerebileceğini belgelemektedir; bu durum, daha sonra incelenen glukoz bağlantılı mekanizmalar ve sonuçlar göz önüne alındığında klinik olarak önem taşımaktadır[4, 5].

Makrobesin dağılımları formül kategorisine göre değişiklik gösterir. Avrupa analizinde, hiperproteik–normokalorik formül gruplarının daha düşük karbonhidrat içeriği (43.3%) ile birlikte daha yüksek protein içeriğine (20.7–22.9%) sahip olduğu bildirilirken, malabsorbsiyon formüllerinde karbonhidratlardan gelen toplam enerjinin ortalama 51.9%, cerrahi formüllerinde ise ortalama 50.5% olduğu belirtilmiştir[3]. Bu tür bir değişkenlik, “karbonhidrat dominansının” kaçınılmaz olmadığını göstermektedir; ancak bu durum, hiperglisemi ve insülin direncine karşı hassas olan onkoloji hastalarında mercek altına alınmayı gerektirecek kadar yaygındır — ve enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağı olarak açıkça tanımlanmaktadır[3].

Aşağıdaki tablo, veri setinden elde edilen temel bileşim ve glisemi ile ilişkili kantitatif örnekleri özetlemekte, hem standart etiketlerin hem de modifiye edilmiş formüllerin nasıl farklılık gösterebileceğini örneklendirmektedir.

Bunun tıbbi bir sorun teşkil etme nedenleri

Klinik riskler yüksektir, çünkü kaşeksi ve kanserle ilişkili malnütrisyon; karbonhidrat metabolizmasının bozulduğu, inflamasyonun arttığı ve tümör biyolojisinin glukoz-insülin ortamına duyarlı olabileceği fizyolojik bağlamlarda meydana gelir[1, 6]. Kaynak veri kümesi içinde, endişeleri destekleyen birden fazla kanıt hattı mevcuttur: (i) tümörün glikolize yönelik metabolik yeniden programlanması ve artan glukoz alımı, (ii) proliferasyonu ve büyümeyi destekleyen insülin/IGF-1 sinyal yolakları ve (iii) daha yüksek glukoza maruz kalmanın çeşitli kanser türlerinde daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğuna dair gözlemsel klinik kanıtlar[2, 6–9].

Warburg biyolojisi

Bir mekanistik sentez, Warburg etkisini, kanser hücrelerinin aşırı enerji taleplerini karşılamak için majör bir besin akışını oksidatif fosforilasyon yerine glikolize yönlendiren "verimsiz bir glikolitik moda" kayması olarak tanımlamaktadır; bu metabolik yeniden programlama, kanser metabolizmasının temel bir özelliği olarak yaygın şekilde kabul görmektedir[8]. Aynı sentez, kanser hücrelerinin normal hücrelerden daha fazla glukoz aldığını —ki bu fenomen pozitron emisyon tomografisi (PET) ile tespit edilebilmektedir— ve bunun besin maddelerinin sınırlı olduğu bir ortamda seçici bir avantaj sağlayabileceğini belirtmektedir[8]. Bu çerçevede hiperglisemi, glukozu "bol miktarda erişilebilir" hale getirerek besin sınırlamalarını ortadan kaldıran ve böylece heksokinaz-II ve piruvat kinaz M gibi glikolitik enzimlerin ekspresyonunu artırmak da dahil olmak üzere "çeşitli kanser hücrelerinde glikolizi teşvik eden" bir durum olarak konumlandırılmaktadır[8].

İlave mekanistik çerçeveleme, hipergliseminin "esas olarak kanserin aerobik glikolize (Warburg tipi ATP üretimi) olan bağımlılığından dolayı" insülinden bağımsız olarak bile kanser riskini artırabileceğini ve kanser büyümesini teşvik edebileceğini öne sürmektedir[19]. Glioblastoma literatüründe atıfta bulunulan preklinik gözlemler, substrat bulunabilirliği kavramını daha da desteklemektedir: Sağlıklı fareler intraperitoneal glukoz sonrasında beyin glukozunda yalnızca minimal artışlar gösterirken, gliomlu farelerin hiperglisemi indüksiyonundan sonra intratümöral glukozda 2.5 kat artış yaşadığı bildirilmiştir; glioblastoma içindeki yüksek glukoz, glikolitik metabolizma için ekstra substrat sağlayabilir ve kontrolsüz tümör büyümesini destekleyebilir[7].

Aynı zamanda tümör metabolizması esnektir. Mekanistik bir derleme, fruktozun tümör hücreleri tarafından metabolizmayı sürdürmek için kullanılan alternatif bir karbon kaynağı olarak hizmet edebileceğini; fruktoz metabolitlerinin glikolize girebileceğini ve fosfofruktokinazı bypass ederek potansiyel olarak tümör oluşumunu ve gelişimini kolaylaştırabileceğini belirtmektedir[20]. Bu plastisite, yalnızca glukoz maruziyetini azaltmanın tümörleri tüm kullanılabilir karbon kaynaklarından mahrum bırakmayabileceğini ima eder, ancak hiperglisemi ve yüksek glukoz bulunabilirliğinin glikolizi ve tümörle ilişkili yolakları destekleyebileceğine dair kanıtları geçersiz kılmaz[8, 20].

İnsülin ve IGF sinyali

Bir onkoloji beslenme protokolünde, karbonhidrattan zengin öğünler insülin ve IGF-1 yükselmeleri ile ilişkilendirilmiştir: Karbonhidrattan zengin Batı tipi diyet öğünlerinin kronik tüketiminden kaynaklanan yüksek insülin ve IGF-1 seviyelerinin, insülin/IGF-1 sinyal yolağı aracılığıyla tümör hücresi proliferasyonunu doğrudan teşvik ettiği belirtilmektedir[2]. Meme kanserinin klinik ve mekanistik tartışmalarında hipergliseminin; yüksek insülin/IGF seviyeleri, seks hormonları ve inflamatuar belirteçlerin aracılık ettiği yolaklar vasıtasıyla progresyonu ve sonuçları etkilediği öne sürülmekte ve hiperinsülineminin hücre proliferasyonunu ve sağkalımını artırdığı açıkça tanımlanmaktadır[6].

İnsülinin kendisi de mitojenik bir büyüme faktörü olarak ele alınmaktadır. Glioblastoma ile ilgili bir sentezde insülin, IGF-1/2'ye benzer şekilde tümör proliferasyonunu teşvik edebilen bir büyüme faktörü ailesinin bir üyesi olarak tanımlanmaktadır; yüksek insülin seviyelerinin tümörler üzerindeki reseptörler aracılığıyla kolorektal ve meme kanseri hücresi proliferasyonunu artırdığını gösteren in vivo çalışmalara atıfta bulunulmaktadır[7]. Diyabetle ilişkili bir kanser meta-analitik sentezi ise dolaşımdaki yüksek insülinin, insülin reseptör sinyalini doğrudan uyararak ve IGF-bağlayıcı protein 1 ve 3'ü baskılayıp kendi reseptörleri için IGF-1 biyoyararlanımını artırarak dolaylı yoldan karsinojenezi teşvik edebileceğini öne sürmektedir[21].

Yolak düzeyinde, insülin/IGF ligand bağlanması insülin reseptör substratlarını (IRS 1–4) bir araya getirir ve PI3K ile MAPK sinyalizasyonunu aktive eder; aşağı akış Akt aktivasyonu ise mTOR sinyalizasyonunu, protein sentezini, hücre büyümesini ve mitoza hazırlığı —yani tümör büyümesini destekleyen olayları— tetikler[9]. İnsülin ve IGF-I sinyalizasyonu ayrıca TSC-2'yi fosforile eden ve mTOR üzerindeki inhibisyonu kaldıran Akt'yi aktive ederken, enerji stresi hücre büyümesi ve proliferasyonu için protein üretimini engelleyen AMPK'yi aktive edebilir[9]. Diğer bir mekanistik endişe ise hiperglisemik "bellek" kavramıdır: Kanser hücreleri hiperglisemik koşullara maruz kaldıktan sonra, değerler normale döndükten sonra bile onkojenik yolakların bir alt kümesi kalıcı olarak aktif kalabilir; hiperglisemik hastalardan/kemirgenlerden elde edilen tümörlerde Nrg1-HER3 yolağının yukarı regülasyonu ve öglisemik koşullar altında bile daha hızlı büyüme gözlemlenmiştir[10].

Son olarak veri kümesi, bir ONS karbonhidrat tipinin değiştirilmesinin insülin maruziyetini akut düzeyde azaltabileceğine dair doğrudan kanıtlar içermektedir. Tapiyoka dirençli maltodekstrinin, tapiyoka maltodekstrininin bir kısmının yerini aldığı bir ONS'nin randomize çapraz geçişli değerlendirmesinde, insülin piki 61.30 ± 12.14 μIU/mL'den (orijinal) 42.74 ± 10.24 μIU/mL'ye (daha yüksek dirençli maltodekstrin) düşmüş ve 180 dakikalık insülin AUC değeri 3470.12 ± 531.86'dan 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL'ye gerileyerek %33.12'lik bir azalmaya (p = 0.039) tekabül etmiştir[22]. Bu bir onkoloji klinik sonuç çalışması olmasa da, formülasyon tasarımının insülin dinamiklerini anlamlı şekilde değiştirebildiğini göstermektedir; bu da insülin/IGF sinyalizasyonuna atfedilen tümör teşvik edici roller göz önüne alındığında son derece önemlidir[2, 6, 7, 9].

Hiperglisemi ve prognoz

Veri kümesindeki birden fazla gözlemsel kohort genelinde, tüm kanser türleri veya kohortlar için tekdüze olmasa da, yüksek glukoz maruziyeti kanserde daha kötü sağkalım sonuçlarıyla ilişkilendirilmektedir. Palyatif kemoterapi alan ileri evre meme kanseri hastalarında, tedavi sırasında ortalama glukoz düzeyinin >130 mg/dL olması daha kötü genel sağkalım ile ilişkilendirilmiş (27.0 aya karşı 12.0 ay; P = 0.023) ve ortalama glukoz düzeyinin >130 mg/dL olması bağımsız bir şekilde daha kötü sağkalımı öngörmüştür (HR 2.8, %95 CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. Aynı kohortun alt grup sonuçlarında, diyabetik olmayan hastalar, hiperglisemisi olan (ortalama açlık glukozu >130 mg/dL) diyabetik hastalara kıyasla daha uzun genel sağkalım göstermiş (36.0 aya karşı 12.0 ay; P = 0.003); diyabetik hastalar arasında ise "uygun metabolik kontrol" (ortalama açlık glukozu <130 mg/dL), hiperglisemiye kıyasla daha üstün genel sağkalım ile ilişkilendirilmiştir (genel sağkalım süresine ulaşılamadıya karşı 12.0 ay; P = 0.01)[6].

Yeni teşhis edilmiş glioblastomada, zamana göre ağırlıklandırılmış daha yüksek ortalama glukoz düzeyi, çeyreklikler (kuartiller) genelinde kademeli olarak daha kısa medyan sağkalım ile ilişkilendirilmiştir (en düşük çeyreklikte 14.5 aya karşı en yüksek çeyreklikte 9.1 ay) ve düzeltilmiş hazard oranları çeyreklikler genelinde artarak en yüksek çeyreklikte 1.57'ye (%95 CI 1.02–2.40) ulaşmıştır (trend için P = 0.041)[7]. Dahası, zamana göre ağırlıklandırılmış ortalama glukoz düzeyindeki her 10 mg/dL'lik artışta mortalite riski artmış (HR 1.05, %95 CI 1.02–1.07; P < 0.0001), duyarlılık analizleri de genel olarak bu ilişkiyle tutarlılık göstermiştir[7]. Enfeksiyon, ortalama glukoz düzeyi ile trend düzeyinde bir ilişki göstermiş olsa da (her 10 mg/dL için OR 1.06; P = 0.09), enfeksiyon faktörüne göre düzeltme yapılması glukoz-sağkalım ilişkisini ortadan kaldırmamıştır (her 10 mg/dL için düzeltilmiş HR 1.03; P = 0.035)[7].

Tümör taşıyan farelerdeki preklinik veriler, yönsel olarak bu klinik ilişkilerle paralellik göstermektedir. Glukoz düzeyinin 300 mg/dL'yi aştığı durumlarda hiperglisemik model olarak kullanılan kolon-26 tümörlü farelerde, sağkalım hiperglisemik farelerde anlamlı derecede daha kısa olmuş ve FOLFOX kemoterapisinin tümör inhibisyon oranı hiperglisemi altında zayıflamıştır (örneğin kontrol grubuna karşı hiperglisemik farelerde 7. günde %48'e karşı %28; 21. günde %53'e karşı %14)[23]. Veri kümesinde atıfta bulunulan daha geniş kapsamlı bir sentez, toplam 4,342 hastayı kapsayan sekiz çalışmanın meta-analizini sunmakta ve burada hipergliseminin olumsuz hastalıksız sağkalım Genel sağkalım ile ilişkili olduğunu bildirmektedir[8].

Ancak negatif bulgular da mevcuttur. Metastatik bir kolorektal kanser kohortunda, ortalama glukoz çeyreklikleri genelinde medyan genel sağkalım (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 ay) anlamlı bir farklılık göstermemiştir (p = 0.643)[24]. Kolektif olarak ele alındığında bu patern, temkinli ancak klinik açıdan anlamlı bir yorumu desteklemektedir: Hiperglisemi her durumda olmasa da sıklıkla daha kötü klinik sonuçlarla ilişkilendirilmektedir; ayrıca bu ilişkinin gücü tümör tipine, tedavi bağlamına, eşlik eden diyabete ve veri kümesi içinde tam olarak aydınlatılamayan diğer faktörlere bağlı olabilir[6–8, 24].

Glisemik indeks ve glisemik yük

Diyetle alınan glisemik indeks (GI) ve glisemik yük (GL) değerlerini kanser riskiyle ilişkilendiren epidemiyolojik kanıtlar, mütevazı ve tümör bölgesine bağlı ilişkiler öne sürmektedir. Bir meta-analizde, meme kanseri için rölatif riskler hem GI hem de GL için etkisiz/sıfıra yakın düzeyde çıkmışken (örneğin GL RR 1.05, %95 CI 0.97–1.13), endometrial kanser sınırda tahminler göstermiştir (GL RR 1.12, %95 CI 0.97–1.30)[25]. Kolorektal kanser için GI artan risk ile ilişkilendirilirken (RR 1.20, %95 CI 1.07–1.34), GL ile anlamlı bir ilişki saptanmamış (RR 1.09, %95 CI 0.97–1.22) ve söz konusu analizde pankreas kanseri GL ile hiçbir ilişki göstermemiştir (RR 0.99, %95 CI 0.84–1.17)[25].

Toplam 60,811 diyabetle ilişkili kanser vakasını içeren 36 prospektif kohort çalışmasının bir diğer meta-analizi, yüksek glukoz yanıtlı diyetler ile diyabetle ilişkili kanser riskleri arasındaki ilişkilerin "mütevazı ila zayıf" olduğu sonucuna varmıştır; en yüksek ve en düşük kategoriler karşılaştırıldığında birleştirilmiş RR değerleri GI için 1.07 (%95 CI 1.04–1.11) ve GL için 1.02 (%95 CI 0.96–1.08) olarak hesaplanmıştır[21]. Bu analizdeki organa özel sonuçlar, GI ile meme kanseri (RR 1.06) ve kolorektal kanser (RR 1.08) arasında; GL ile de endometrial kanser (RR 1.21) arasında anlamlı ilişkiler bildirirken, GL ile kolorektal kanser (RR 0.99) arasında anlamlı bir ilişki saptanmamış ve yayın yanlılığına dair kanıtlar kaydedilmiştir (P < 0.03)[21]. Bu veriler, GI/GL değerlerinin popülasyon düzeyinde ilgili metabolik maruziyetleri yansıtabilse de kanser insidansı ile olan ilişkilerin genellikle zayıf olduğunu ve bölgeye göre değiştiğini göstermektedir; bu da kanser önleme epidemiyolojisini, tedavi gören mevcut kanser hastalarının metabolik yönetiminden ayırt etme gerekliliğini vurgulamaktadır[21].

İnflamasyon ve metabolik stres

İnflamasyon, kanser kaşeksisinde yalnızca bir komorbidite değildir; tanı kriterlerine dahil edilmiştir (örneğin artan CRP) ve sitokinler aracılığıyla mekanistik olarak rol oynamaktadır. Kaşeksi, artan inflamatuar sitokinlerle ilişkilidir ve inflamatuar sinyalizasyonla hızlanır; TNF-α, IL-6, IL-1 ve interferon-γ'nin kaşeksiyi tetikleyebildiği tanımlanmaktadır[1]. Bu durum klinik olarak son derece önemlidir, çünkü kaşeksi aynı zamanda insülin direnci ve değişime uğramış karbonhidrat metabolizması ile de ilişkilidir; bu da yüksek kalorili formülleri alma olasılığı en yüksek olan hastalarda inflamatuar durum ile glukoz-insülin durumunun birbiriyle iç içe geçtiğini göstermektedir[1].

Veri kümesi içinde, beslenme modellerinin genel inflamatuar potansiyelini yansıtan "diyetle ilişkili inflamasyon" yapıları, kanser teşhisi sonrasındaki klinik sonuçlarla ilişkilendirilmektedir. Evre III kolon kanserinde, oldukça pro-inflamatuar bir diyet modeli (yüksek EDIP skoru), oldukça anti-inflamatuar bir modelle karşılaştırıldığında %87 daha yüksek ölüm riski ile ilişkilendirilmiş, hastalıksız sağkalım ise anlamlı bir farklılık göstermemiştir[15]. Teşhis sonrası diyet inflamasyon indeksi analizinde, kanser teşhisinden sonra daha pro-inflamatuar bir diyet tüketen kadınlarda tüm nedenlere bağlı mortalite daha yüksek bulunmuş (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), diyete takviyeler de dahil edildiğinde pro-inflamatuar bir skor, tüm nedenlere bağlı mortalitenin belirgin şekilde daha yüksek olması ile ilişkilendirilmiştir (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Bu gözlemsel sinyaller nedensel faktör olarak doğrudan "şekeri" ayrıştırmasa da, diyet kalitesinin —özellikle de inflamatuar profilinin— tek başına kalori miktarının ötesinde sonuçlar üzerinde etkili olduğu yönündeki klinik önermeyi desteklemektedir[15, 16].

Yüksek şekere maruz kalma ile inflamasyon arasındaki daha dar kapsamlı bir mekanistik köprü preklinik bir örnekte ortaya konmaktadır: Lycium ruthenicum Murray sulu ekstraktı, yüksek fruktozlu bir diyetin neden olduğu nöroinflamasyonu ve bilişsel defisitleri hafifleterek, diyetle indüklenen inflamasyon modellerinde bir bağırsak-karaciğer-beyin ekseni mekanizmasına işaret etmiştir[20]. Onkolojiye özel olmasa da bu durum, yüksek fruktozlu beslenme modellerinin, deneysel sistemlerde diyetteki biyoaktif maddelerle modifiye edilebilen inflamatuar fenotipleri tetikleyebildiğini göstermektedir; bu da kanser destek tedavisindeki anti-inflamatuar diyet tasarımı kavramları açısından önem taşımaktadır[20].

Enteral beslenmede iyatrojenik disglisemi

Veri kümesi, enteral formül makro besin dağılımının glisemik yanıtları etkilediğine dair doğrudan kanıt sunmaktadır. Deksametazon ile indüklenen hiperglisemik sıçanlarda, %50 yağ ve %26 karbonhidrat içeren bir enteral solüsyon, %20 yağ ve %64 karbonhidrat içeren bir formülasyona kıyasla uygulama sonrası kan glukozu artışını azaltmıştır[12]. Jejunostomi yoluyla jejunal beslenen diyabetik olmayan hastalarda, karbonhidratı kısıtlanmış/yüksek tekli doymamış yağ içeren bir formül, kontrole kıyasla reaktif hipoglisemi yükünü (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) azaltmış ve minimum glukoz seviyesini (78.4 vs 61.8 mg/dL) artırmıştır[11].

Reaktif hipoglisemi, hiperglisemi ile tamamen aynı olmasa da bu bulgular doğrudan klinik öneme sahip temel bir noktayı ortaya koymaktadır: enteral makro besin mühendisliği glisemik dinamikleri önemli ölçüde değiştirebilir ve daha yüksek karbonhidratlı besleme, metabolik stres altındaki durumlarda disglisemiyi muhtemelen kötüleştirebilir[11, 12]. Kanser tedavisi sırasında daha yüksek ortalama glukoz maruziyetinin birden fazla kohortta daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğuna dair gözlemsel kanıtlar göz önüne alındığında, formül bileşiminin glisemik sonuçları, tamamen beslenme veya lojistik bir konudan ziyade tıbbi bir mesele haline gelmektedir[6, 7].

Kaşeksi paradoksu

Kaşeksi klinik olarak sıklıkla bir kalori açığı durumu olarak tedavi edilir, ancak kaynak set, patogenezinin metabolik ve inflamatuar bileşenler içerdiğini vurgulamaktadır. Kaşeksildeki majör karbonhidrat metabolizması değişiklikleri arasında amino asitler ve laktik asit kullanan artmış glukoneojenez ile birlikte insülin direnci yer alır; artmış glukoneojenez ile birlikte periferik insülin direnci, kastaki glukoz kullanımını azaltır ve kas kaybına katkıda bulunur[1]. Kaşeksi inflamatuar sitokinler tarafından hızlandırılır ve spesifik sitokinlerin (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) kaşeksiyi tetiklediği tanımlanmaktadır[1]. Bu nedenle, kaşeksinin metabolik durumu hem kastaki bozulmuş glukoz kullanımını hem de inflamatuar aktivasyonu içerir[1].

Bu durum, yüksek glisemik indeksli beslenme desteği için bir paradoks yaratmaktadır. Kaşektik bir hastada insülin direnci ve azalmış kas glukoz kullanımı varsa, büyük karbonhidrat yüklerinin verilmesi, iskelet kası tarafından etkili anabolik substrat kullanımından ziyade öncelikle hiperglisemi ve hiperinsülinemiyi tetikleyebilir ve aynı zamanda daha önce açıklanan tümör lehine glukoz/insülin yolakları ile kesişebilir[1, 2, 6, 8]. Veri seti, karbonhidrat ağırlıklı ONS'lerin kaşeksi sonuçlarını kötüleştirdiğini gösteren doğrudan klinik çalışmalar içermemettedir; bu nedenle bu durum, kanıtlanmış nedensel bir iddiadan ziyade mekanistik temelli bir endişe olarak kalmaktadır[1, 2, 8]. Yine de, hastaların yaklaşık yarısında kaşeksinin yalnızca enerji açığı ile açıklanamadığı, metabolik değişim ve insülin direncinin eşlik ettiği göz önüne alındığında, bu mantık klinik olarak tutarlıdır[1, 2].

Kaşeksi ve malnutrisyonda müdahale kanıtları, beslenme desteğinin faydalarının tüm sonlanım noktalarında evrensel olmadığını da göstermektedir. 28 çalışmanın dahil edildiği sistematik bir derlemede, inflamasyon ve immün fonksiyon indeksleri (özellikle enfeksiyonlar, komplikasyonlar, plazma CRP ve serum sitokin seviyeleri) seçilen çalışmaların %65'inde iyileşme gösterirken, beslenme durumu indeksleri, yaşam kalitesi ve hastanede kalış süresi çalışmaların yaklaşık %40'ında iyileşmiştir[1]. Kilo kaybı olan kanser hastalarında iki hiperkalorik, hiperproteik oral takviyeyi karşılaştıran 12 haftalık randomize bir çalışmada, tüm hastalar genelindeki biyokimyasal değişiklikler sınırlı kalmıştır: prealbümin artmış (p < 0.05) ve CRP azalmış (p < 0.05), HDL ise artma eğilimi göstermiştir (p = 0.06)[26]. Bu veriler, beslenme müdahalelerinin bazı durumlarda inflamasyon belirteçlerini kısmen hafifletebileceği fikrini desteklemektedir; ancak aynı zamanda, özellikle glukoz maruziyetinin hem konakçı hem de tümör biyolojisi açısından önem taşıyabileceği, metabolik dengesi bozulmuş hastalar için "doğru kalori" sorusunun hala açık olduğunu vurgulamaktadır[1, 6, 26].

Anti-inflamatuar ve düşük glisemik alternatiflere ilişkin kanıtlar

Veri kümesi, makrobesin ögesi modifikasyonlu enteral formüller ve karbonhidrat tipi modifikasyonlardan, tam gıda diyet müdahalelerine ve anti-inflamatuar diyetleri iyileştirilmiş sağkalım sinyalleriyle ilişkilendiren diyet örüntüsü kanıtlarına kadar uzanan birkaç "alternatif" sınıfı içermektedir. Bununla birlikte, kanıt düzeyi müdahale türüne göre farklılık göstermektedir: makrobesin ögesi modifikasyonunun glisemi üzerindeki etkileri doğrudan gösterilmişken, spesifik düşük glisemik tıbbi besinler için kesin onkolojik sonlanım noktaları (tümör yanıtı, progresyonsuz sağkalım, genel sağkalım) sunulan kaynaklarda doğrudan belirlenmemiştir[6, 8, 11, 12].

Düşük karbonhidratlı ve glisemi hedefli formül tasarımları

Veri kümesi dahilinde pratik ve kanıta dayalı bir alternatif yaklaşım, disglisemiyi hafifletmek amacıyla makrobesin ögelerini daha yüksek yağ ve daha düşük karbonhidrat yönünde yeniden dengelemektir. Hiperglisemik sıçanlarda, %50 yağ/%26 karbonhidrat içeren bir enteral solüsyon, uygulama sonrası glukoz artışını %20 yağ/%64 karbonhidrat içeren bir formülasyona kıyasla düşürmüştür[12]. Diyabetik olmayan jejunal yolla beslenen hastalarda, karbonhidratı kısıtlanmış/yüksek tekli doymamış yağ içeren bir formül, kontrol beslemesine kıyasla reaktif hipoglisemi AUC değerini azaltmış ve minimum glukoz düzeyini artırmıştır[11]. Bunlar birlikte, disgliseminin en azından kısmen, formül tasarımı yoluyla değiştirilebilir iatrojenik bir değişken olduğunu göstermektedir[11, 12].

İkinci bir tasarım kaldıracı, toplam karbonhidrat miktarından ziyade karbonhidrat kalitesidir. Dirençli maltodekstrin ikame çalışmasında, formüller arasındaki karbonhidrat makro oranı sabit tutulmuş (karbonhidrat:protein:yağ 52:16:32), ancak karbonhidrat kaynağı tapyoka maltodekstrini artı sükrozdan artan dirençli maltodekstrin oranına doğru kaydırılmıştır; bu değişiklik insülin piklerini ve AUC değerini önemli ölçüde azaltmıştır (örneğin, daha yüksek ikame oranına sahip formül için insülin AUC değerinde %33.12 azalma)[22]. Bu durum, toplam karbonhidrat miktarı gram bazında azaltılmasa bile, daha yavaş sindirilen/fonksiyonel karbonhidrat türlerine yönelmenin insülin maruziyetini azaltabileceğini göstermektedir; bu bulgu, insülin/IGF sinyalizasyonuna atfedilen tümör teşvik edici roller göz önüne alındığında önem taşımaktadır[6, 7, 9, 22].

Onkolojiye özel bir protokol de malnütrisyonlu kanser hastalarına uyarlanmış, immünonütrient bileşenler açısından zengin olarak tanımlanan ve hastalığa bağlı malnütrisyon için daha genel bir ONS önerisine kıyasla uyumu ve etkililiği artıracağı varsayılan "yüksek enerjili-düşük karbonhidratlı" bir ONS tasarımını açıkça teşvik etmektedir[2]. Alıntı yapılan kısımda sonuç verileri sunulmamış olsa da, bu protokolün varlığı, klinik olarak test edilmeyi hak eden bir tasarım ilkesi olarak onkoloji odaklı formüllerde karbonhidrat içeriğinin kasıtlı olarak düşürülmesinin klinik akla yatkınlığını ve fizibilitesini desteklemektedir[2].

Anti-inflamatuar diyet örüntüleri

Veri kümesindeki diyet örüntüsü kanıtları, kanser teşhisi sonrasında anti-inflamatuar beslenme örüntülerinin klinik önemini desteklemektedir. Evre III kolon kanserinde, çok pro-inflamatuar olarak nitelendirilen diyetler, çok anti-inflamatuar diyetlere kıyasla %87 daha yüksek ölüm riskiyle ilişkilendirilmiştir; ancak hastalıksız sağkalım açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır[15]. Teşhis sonrası diyet inflamatuar indeksi analizleri benzer şekilde, sadece gıda skorlaması için 1.18'lik (Q4:Q1) ve diyet artı takviyeler dahil edildiğinde 1.63'lük bir HR dahil olmak üzere, daha pro-inflamatuar diyet örüntüleriyle tüm nedenlere bağlı mortalitenin arttığını bildirmektedir[16].

Veri kümesi ayrıca, metastatik meme kanseri (evre 4) olan kadınlarda tam gıdaya dayalı, bitkisel kaynaklı bir diyetin randomize bir çalışmasını içermekte olup, inflamasyonda ve tümörle ilişkili sinyalizasyonda azalma ile uyumlu biyobelirteç değişimleri göstermektedir. Katılımcılar 8 hafta boyunca tam gıdaya dayalı, bitkisel kaynaklı diyet müdahalesi (n = 20) ile standart bakım (n = 10) arasında randomize edilmiştir; 8. haftada TNF-α anlamlı şekilde azalmış (P < .05), 4. ve 8. haftalarda leptin azalmış (P < .001) ve tümörle ilişkili belirteçler CA15-3 ile VEGF-C 8. haftada düşmüştür (her ikisi de P < .05). Yazarlar, diyetin inflamatuar ve tümör belirteçlerindeki azalmalarla ilişkili olduğu ve inflamasyonu azaltma ile hastalık progresyonunu yavaşlatma potansiyeli taşıdığı sonucuna varmıştır[14]. Bu çalışma kısa süreli ve biyobelirteç odaklı olsa da, diyet örüntüsü müdahalelerinin uygulanabilir olduğunu ve kanser biyolojisiyle ilişkili inflamatuar belirteçleri ölçülebilir şekilde değiştirebileceğini göstermektedir[14].

Daha uzun vadeli sağkalım kanıtları, gezegensel sağlık diyetine daha yüksek uyumun kanserden kurtulanlarda tüm nedenlere bağlı ve kansere özgü mortalitede azalma ile ilişkili olduğunu ve daha düşük sistemik inflamasyonla korelasyon gösterdiğini bildiren prospektif bir kohort özeti ile temsil edilmektedir; burada inflamasyonun malign hücre proliferasyonu ve anjiyogenez için uygun koşulları kolaylaştırabileceğine dair mekanistik bir çerçeve sunulmaktadır[17]. Bu gözlemsel ve çalışmaya dayalı veriler birlikte, birçok sonlanım noktası için nedensel çıkarım sınırlı kalmaya devam etse bile, onkoloji nutrisyonu düşüncesinin "yalnızca kaloriler" yaklaşımından "diyetsel inflamatuar potansiyel ve metabolik bağlam" yaklaşımına doğru kaymasını desteklemektedir[14–16].

Omega-3 yağ asitleri ve polifenoller

Veri kümesinde özetlenen ONS ve enteral formül literatüründe, omega-3 yağ asitleri (özellikle EPA ve DHA) sıklıkla eklenen fonksiyonel bileşenler olarak yer almaktadır. 28 çalışmanın dahil edildiği sistematik bir derlemede, 19 çalışma (%68) n-3 yağ asitleri veya balık yağı içeren ONS kullanmış ve 9 çalışma inflamatuar yanıtların baskılandığını göstermiştir[1]. Bir klinik çalışma protokolü, mekanistik olarak EPA'nın inflamasyonu azaltabileceğini, nutrisyonel durumu/vücut kompozisyonunu modüle etme potansiyeline sahip olduğunu ve omega-3 yağ asitleri açısından zengin bir diyetin inflamatuar kaskadı negatif yönde modüle edeceğini belirtmektedir[2]. Tanımlayıcı bir formül analizi, standart formüllerin (%46'sında, n = 29) EPA+DHA içeriğinin bulunduğunu ve özel diyet formüllerinin %45.5'ine EPA ve DHA eklendiğini bildirmektedir; özellikle, bu analizdeki tüm kanser ve cerrahi formülasyonlarına EPA ve DHA eklenmişken, böbrek veya akciğer hastalıklarına yönelik formülasyonların hiçbirinde bu ekleme yapılmamıştır[3]. Spesifik bir onkoloji ONS etiket örneği, 100 mL başına düşen EPA ve DHA miktarlarını bildirmekte (EPA 601 mg; DHA 298 mg) ve tıbbi besinler aracılığıyla klinik olarak anlamlı omega-3 dozlarının sağlanmasının fizibilitesini ortaya koymaktadır[4].

Polifenoller için veri kümesi, kantitatif klinik onkoloji sonuçlarından ziyade çoğunlukla mekanistik ifadeler sunmaktadır. Mekanistik bir derlemede, resveratrolün immünsürveyans mekanizmalarını artırarak hücre proliferasyonunu ve tümör anjiyogenezini inhibe eden bir kalori kısıtlama taklitçisi olarak tanımlandığı, melanom ve nöroblastomda IL-2 bazlı immünoterapiyi iyileştiren bir immünomodülatör ve kemosensitize edici ajan olarak işlev görebileceği belirtilmektedir; ancak alıntı yapılan kısımda herhangi bir kantitatif etki büyüklüğü sunulmamıştır[8]. Bu sınırlama göz önüne alındığında, polifenoller biyolojik olarak akla yatkın yardımcı maddeler olarak tartışılabilir, ancak mevcut veri kümesi, polifenol ile zenginleştirilmiş tıbbi beslenme alan onkoloji hastalarında klinik sonlanım noktası iddialarını desteklememektedir[8].

Metabolik olarak uyumlu bir onkoloji tıbbi besininin taslağı

Doğrudan veri kümesinde desteklenenlerle sınırlı, bilimsel olarak savunulabilir bir taslak, dört tasarım sütununu vurgulamaktadır: (i) karbonhidrat yüzdesini azaltarak ve/veya karbonhidrat türünü değiştirerek glisemik etkiyi düşürmek, (ii) yağ kaynaklı enerjiyi —özellikle en azından bazı bağlamlarda tekli doymamış yağı— artırmak, (iii) emilimi yavaşlatabilecek ve glisemik yanıtı modüle edebilecek lif kaynaklarını dahil etmek ve (iv) onkolojiyle ilgili formülasyonlarda yaygın olarak kullanılan anti-inflamatuar fonksiyonel bir bileşen olarak omega-3 ilavesini değerlendirmek.

İlk olarak, deksametazon ile indüklenen hiperglisemik sıçanlarda %50 yağ/%26 karbonhidrat ile %20 yağ/%64 karbonhidrat karşılaştırıldığında uygulama sonrası daha düşük glukoz artışlarının gösterdiği gibi, karbonhidrat içeriğinin azaltılması ve yağ içeriğinin artırılması hiperglisemik modellerde glisemik dalgalanmaları hafifletebilir[12]. İnsan jejunal besleme verileri de benzer şekilde, yüksek tekli doymamış yağ ile yapılan karbonhidrat kısıtlamasının glisemik stabiliteyi artırabildiğini, kontrol beslemesine kıyasla reaktif hipoglisemi yükünü azalttığını ve minimum glukoz değerlerini yükselttiğini desteklemektedir[11]. İkinci olarak, karbonhidrat türünün dirençli maltodekstrine doğru kaydırılması, makro besin oranını (52:16:32) değiştirmeden insülin zirvelerini ve toplam insülin maruziyetini azaltabilir; bu da karbonhidrat kalitesinin metabolik ayarlama için uygun bir hedef olduğunu göstermektedir[22].

Üçüncü olarak, enteral formül araştırmaları, karbonhidrat kaynaklarının sıklıkla frukto-oligosakkaritler ve inulin gibi prebiyotik tipi karbonhidratların yanı sıra maltodekstrin ve mısır şurubu içerdiğini ve cihaza özel formüllerin %46'sının nişasta dışı polisakkaritlerden (inulin, guar zamkı, yulaf ve FOS dahil) elde edilen çözünür lifler ve dirençli nişasta ile ligninden elde edilen çözünmez lifler içerdiğini göstermektedir[3]. Bu durum onkoloji sonuçlarında klinik bir fayda kanıtlamasa da, lif ilavesinin formül tasarımında yaygın ve teknik olarak uygulanabilir olduğunu göstermekte ve formül kısıtlamaları dahilinde glisemik ve bağırsakla ilgili modülasyon için rasyonel bir araç sağlamaktadır[3].

Dördüncü olarak, omega-3 ilavesi onkolojiyle ilgili formüllerde ve klinik çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır: 28 çalışmalık bir incelemede ONS'lerin %68'i n-3 yağ asitleri veya balık yağı içeriyordu ve bir Avrupa analizindeki onkoloji/cerrahi formülasyonlarının tamamı EPA/DHA içeriyordu; bu da omega-3'ü onkoloji tıbbi beslenmesinde pratik bir anti-inflamatuar tasarım seçeneği olarak desteklemektedir[1, 3]. Mekanistik gerekçe, protokol ifadelerinde EPA'nın inflamasyonu azaltabileceği ve omega-3 açısından zengin diyetlerin inflamatuar kaskadları olumsuz yönde modüle ettiği belirtilerek açıkça sunulmuştur[2].

Veri kümesi, "düşük glisemik" ile "standart yüksek glisemik" tıbbi besinler için doğrudan karşılaştırmalı onkoloji sonuçları sağlamadığından, bu taslak kanıtlanmış bir bakım standardı yerine rasyonel, kanıta dayalı bir tasarım hipotezi olarak yorumlanmalıdır[2, 11, 12]. En savunulabilir öneri, özellikle gözlemsel kanıtların glukoz maruziyetini daha kötü sonuçlarla ilişkilendirdiği, belgelenmiş hiperglisemi veya insülin direnci olan hastalarda, bu bileşim seçimlerini yerleşik bir tedaviden ziyade test edilecek aday müdahaleler olarak ele almaktır[6–8].

Statükonun neden devam ettiği

Sağlanan kanıt seti kapsamında; ekonomik teşviklerin, üretim maliyetlerinin veya mevzuat eylemsizliğinin doğrudan analizleri mevcut değildir; bu nedenle, karbonhidrat ağırlıklı formüllerin "neden" baskın olduğuna dair kesin iddialar yalnızca bu kaynaklara dayanılarak ortaya atılamaz[3, 18]. Bununla birlikte veri seti, formülasyon tercihlerini şekillendirmesi muhtemel birkaç pratik itici gücü belgelemektedir.

1. Karbonhidratlar, enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağı ve formül açıklamalarında polisakkaritler ile glukoz formundaki "ana enerji kaynağı" olarak açıkça tanımlanmaktadır; bu durum, istisnai bir niş ürün tasarımından ziyade yaygın bir formülasyon mimarisini yansıtmaktadır[3].
2. Eğitim materyalleri, osmolaliteyi artırmasına rağmen basit şekerlerin (sükroz ve glukoz) oral takviyelerin lezzetini artırdığını ve bunun iştahsızlık ile tat değişiklikleri yaşayan hastalarda pratik bir husus olduğunu belirtmektedir[18].
3. Beslenme desteğinde karbonhidrat kaynağı olarak maltodekstrinlerin ve diğer glukoz polimerlerinin yaygın kullanımı yaygın bir uygulama olarak tanımlanmakta ve hızlı emilen karbonhidrat bileşenlerinin standart formülasyon araç setlerine yerleşmiş olduğunu pekiştirmektedir[18].
4. Son olarak, sendromun yaygınlığı ve mortaliteye olan katkısı ile kaşeksinin kronik negatif enerji/protein dengesi içerdiği[1, 2] göz önüne alındığında, kaşektik hastalarda kalori ve proteini hızlı bir şekilde ulaştırma yönündeki klinik zorunluluk oldukça büyüktür. Bu koşullar altında, sağlanan veri setindeki sonuç odaklı klinik çalışmalarda glisemik yükün metabolik ve onkolojik etkileri henüz tam olarak ele alınmamış olsa bile[1, 2, 8, 18], karbonhidrat ağırlıklı formüller; tanıdık ve yaygın olarak erişilebilir olmaları, lezzetli ve enerji açısından yoğun şekilde tasarlanmış olmaları nedeniyle varlığını sürdürüyor olabilir.

Sonuçlar ve öneriler

Veri seti, tutarlı bir klinik endişeyi desteklemektedir: standart ONS ve ticari enteral formüller, genellikle maltodekstrin ve glukozu yükselten diğer karbonhidratlar aracılığıyla, karbonhidratı ana enerji kaynağı olarak yaygın şekilde kullanmaktadır ve etiket örnekleri, porsiyon hacmi başına önemli miktarda şeker içeriğiyle birlikte, karbonhidrat kaynaklı enerjinin payının toplam enerjinin yaklaşık ~45–47%'sine denk geldiğini göstermektedir[3–5]. Eş zamanlı olarak, mekanistik çerçeveler yüksek glukoz bulunabilirliğini ve hiperglisemiyi artmış glikolize (Warburg biyolojisi), glikolitik enzimlerin daha yüksek ekspresyonuna ve tümör gelişimini destekleyen sinyalizasyona bağlarken; insülin/IGF-1 sinyalizasyonu mekanistik olarak proliferasyon, sağkalım ve mTOR tarafından yönlendirilen büyüme programları ile ilişkilendirilmektedir[2, 6, 8, 9]. Klinik olarak hiperglisemi; ileri evre meme kanseri ve glioblastoma dahil olmak üzere belirli onkoloji kohortlarında ve ortamlarında tekrarlayan şekilde daha kötü sağkalım ile ilişkilendirilmiştir ve sekiz çalışmayı kapsayan bir meta-analiz ile desteklenmektedir; her ne kadar en az bir metastatik kolorektal kanser kohortunda anlamlı bir ilişki saptanmayan bulgular mevcut olsa da[6–8, 24].

Kaşeksi için temel paradoks, yüksek kalorili formül desteği alma olasılığı en yüksek olan hastaların aynı zamanda insülin direnci, artmış glukoneojenez, inflamatuar sitokin aktivasyonu ve anormal inflamatuar biyokimya (artmış CRP dahil) ile karakterize edilen hastalar olmasıdır[1]. Bu tür hastalarda, "kalori desteği" ve "metabolik uyumluluk" birbiriyle yarışan felsefeler olarak değil, ikili klinik hedefler olarak ele alınmalıdır; çünkü tek başına enerji açığı, hastaların yaklaşık yarısında kaşeksi patogenezini açıklamaz ve metabolik değişiklik merkezi bir öneme sahiptir[2].

Burada mevcut olan kanıtlara dayanarak, uygulanabilirliği en yüksek ve kanıta dayalı öneriler şunlardır:

• Kanser hastalarında beslenme desteği sırasında, daha yüksek ortalama glukoz ile bazı kanserlerde daha kötü sağkalım arasındaki kohort ilişkileri ve formülün makro besin bileşiminin glisemik dinamikleri etkileme konusundaki kanıtlanmış yeteneği göz önüne alındığında, klinisyenler disglisemiyi (örneğin ortalama glukoz maruziyetini) aktif olarak izlemelidir[6, 7, 11, 12].
• Klinik beslenme araştırmacıları, metabolik olarak uyarlanmış formülleri (daha düşük karbonhidrat ve/veya değiştirilmiş karbonhidrat türü, tekli doymamış yağ dahil daha yüksek yağ, uygulanabilir lif ilavesi ile) standart formüllerle karşılaştıran ve glisemik kontrol, inflamasyon belirteçleri (örneğin CRP, sitokinler), vücut kompozisyonu, fonksiyonel sonuçlar ve mümkün olan durumlarda sağkalımı içeren sonlanım noktalarına sahip randomize çalışmalara öncelik vermelidir[1, 2, 11, 12, 26].

Formül inovasyonu, sabit bir emtia yerine değiştirilebilir bir terapötik maruziyet olarak ele alınmalıdır. Veri seti, dirençli maltodekstrin ikamesinin makro besin oranlarını değiştirmeden insülin maruziyetini yaklaşık ~33% oranında azaltabildiğini ve daha yüksek yağ/daha düşük karbonhidrat içeren enteral çözeltilerin hiperglisemik modellerde beslenme sonrası glukoz artışlarını düşürebildiğini göstermektedir[12, 22]. Buna paralel olarak, anti-inflamatuar diyet kalıpları kanser teşhisinden sonra önem taşımaktadır: pro-inflamatuar diyet indeksleri, kolorektal kanserde ve teşhis sonrası kohortlarda daha yüksek mortalite ile ilişkilendirilmiştir; ayrıca metastatik meme kanserinde tüm gıdaya dayalı, bitki bazlı kısa süreli randomize bir müdahale, 8 hafta boyunca inflamatuar ve tümör belirteçlerinde anlamlı düşüşler göstermiştir[14–16]. Bu bulgular, malnütrisyonlu hastalarda tıbbi beslenme ürünlerine olan ihtiyacın yerini doğrudan almasa da, kalorilerin sağlandığı metabolik ve inflamatuar bağlam göz önünde bulundurulmaksızın kalori yeterliliğinin hedeflenmemesi gerektiğini vurgulamaktadır[14, 16].