Yönetici özeti
Aktif doğum eylemi, obstetrik hastaların yadsınamaz bir kısmının aç kalmalarına rağmen hâlâ “yüksek riskli” mide içeriği kriterlerini karşılayabilmesi ve mide boşalmasının bağlam ile müdahaleler nedeniyle gecikebilmesi sebebiyle, maternal enerjinin korunması ile aspirasyonla ilişkili gastrik rezidülerin sınırlandırılması arasında pratik bir gerilim yaratmaktadır.[1, 2] Klinik çalışmalar ve sentezler genelinde, doğum sırasında oral alıma izin verilmesi genellikle majör obstetrik sonlanım noktalarını kötüleştirmemektedir; buna karşın karbonhidrat içeren içecekler maternal açlığı ve neonatal hipoglisemiyi azaltabilmekte, ancak maternal ve neonatal hiperglisemiyi artırabilmektedir.[3, 4] Fizibilite sağlayan bir mühendislik öngörüsü, pH'a duyarlı aljinat–pektin enkapsülasyonunun sağlıklı insan bolus çalışmalarında erken mide boşalmasını artırabilmesi (örneğin, kapsüllenmiş için 21 ± 9 min karşı polimerik için 37 ± 8 min ve monomerik için 51 ± 15 min) ve aynı zamanda MRI çalışmalarında 60. dakikada kalmayan geçici bir gastrik jel oluşturmasıdır.[5–7] Bu kanıt tabanına dayanarak, intrapartum bir karbonhidrat hidrojeli, uzamış gastrik kalış süresinden kaçınmayı amaçlarken karbonhidrat sağlamaya yönelik bir strateji olarak mekanistik açıdan uygulanabilir görünmektedir; ancak doğumla ilişkili sonuçlar ve aspirasyon sonlanım noktaları hidrojel literatüründe doğrudan belirlenmediği ve nadir komplikasyonların dışlanması zor olmaya devam ettiği için, ultrasonla kuantifiye edilmiş mide içeriği sonlanım noktaları ve açık glisemik güvenlik izlemi kullanılarak doğuma özgü güvenlik doğrulaması gerektirmektedir.[2, 8, 9]
İntrapartum biyoenerjetik problem
Sunulan klinik kanıt tabanı, bu alıntılarda doğrudan kuantifiye edilmiş doğum enerji tüketiminden ziyade, öncelikle maternal konfor ve neonatal glukoz sonuçları üzerinde gözlemlenen etkiler aracılığıyla intrapartum karbonhidrat iletimini teşvik etmektedir.[3, 4] Epidural doğum sırasında karbonhidrat açısından zengin ve düşük karbonhidratlı içeceklerin karşılaştırıldığı geniş kapsamlı bir çalışmada, karbonhidrat açısından zengin alım subjektif açlığı azaltmış (medyan 3 [IQR 2–5] karşı 4 [2–6]) ve neonatal hipoglisemiyi azaltmıştır (%1.0 karşı %2.3; RR 0.45, %95 CI 0.21 ila 0.94), ancak özel bir tedavi gerektirmeksizin maternal hiperglisemiyi (%6.9 karşı %1.9) ve neonatal hiperglisemiyi (%9.2 karşı %5.8) artırmıştır.[4] Bununla uyumlu olarak, Cochrane tarzı bir sentez, kısıtlama ile alım stratejileri arasında sezaryen doğum (RR 0.89, %95 CI 0.63 ila 1.25), operatif vaginal doğum (RR 0.98, %95 CI 0.88 ila 1.10) veya 5. dakika Apgar <7 (RR 1.43, %95 CI 0.77 ila 2.68) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulmamıştır.[3]
Bu nedenle merkezi tasarım problemi sadece “karbonhidrat sağlamak” değil, “mide boşalmasını ve aspirasyonla ilişkili rezidüel hacmi kötüleştirmeden, kabul edilemez zirvelerden (hiperglisemi) kaçınacak şekilde karbonhidrat sağlamaktır.”[2, 4, 10] Bu çerçeve, dahil edilen çalışmaların çoğunda (yaklaşık 6/7 çalışma; %86) doğum sırasında oral alımın mide boşalma süresini veya kusma insidansını anlamlı derecede değiştirmediğini belirten sistematik kanıtlarla desteklenirken, aspirasyon sendromu sonucu havuzlanmış verilerin kesin olması için çok nadirdir.[8, 10]
Doğumda gecikmiş mide boşalmasının patofizyolojisi
Doğumla ilişkili gastrik fizyoloji ölçümleri, hem farmakolojik hem de peripartum bağlam değişkenlerinin boşalma kinetiğini ve rezidüel hacim göstergelerini anlamlı şekilde değiştirebileceğini göstermektedir.[11, 12] Yerleşmiş doğumda, tek bir intramüsküler metoklopramid dozu mide boşalma yarı ömrünü 141 dakikadan (plasebo) 51 dakikaya kaydırmış ve 20. dakikadan itibaren istatistiksel olarak anlamlı bir sapma ile boşalma hızını artırmıştır; 30. dakikadaki ortalama mide içeriği hacmi 362.9 mL (metoklopramid) karşı 567 mL (kontrol) olmuştur.[11] Ayrı olarak, standardize koşullar altında incelenen doğumdaki kadınlarda, epidural analjezi daha kısa postprandiyal mide boşalma süresi ile ilişkilendirilmiştir (epidural ile 197.5 ± 27.2 min karşı epiduralsiz 220.9 ± 29.2 min).[12]
Obstetrik anestezide klinik olarak uygulanabilir bir “dolu mide” tarama yaklaşımı, antrumun gastrik ultrasonografisidir; burada aspirasyonla ilişkili eşiklerin üzerindeki gastrik sıvı hacimlerini tespit etmek için sırtüstü gastrik antral alan (GAA) eşik değerleri bildirilmiştir (örneğin, 387 mm²'de >0.4 mL/kg ve ikincisi için %94 spesifite ile 608 mm²'de >1.5 mL/kg).[2] Önemli bir husus olarak, gebe hastalarda yapılan havuzlanmış bir tahmin, standart uygulamalarda bile “yüksek risk” (rezidüel mide içeriği >1.5 mL/kg veya Perlas grade 2 olarak tanımlanır) küresel prevalansını %4 (%95 CI %1 ila %6) olarak bildirmiştir; bu durum, herhangi bir oral formülasyonun daha tehlikeli olabileceği veya ek azaltma önlemleri (örneğin, tabakalama veya görüntüleme) gerektirebileceği bir azınlık alt grubuna işaret etmektedir.[1]
Mekanistik veriler ayrıca aşırı yavaş sindirim/salınımın gastrik retansiyonu artırabileceği konusunda uyarmaktadır: sıçanlarda, kademeli olarak yavaş salınan aljinatla hapsedilmiş nişasta mikroküreleri, formülasyonlar genelinde 2. saatte midedeki nişasta retansiyonunu %5.1'den %17.4'e yükseltmiştir.[13] Aksine, karbonhidratın kimliği erken boşalmayı değiştirebilir: %12.5'lik çözeltiler tüketen sağlıklı gönüllülerde fitoglikojen, 45. ve 90. dakikalarda maltodekstrinden daha fazla boşalma göstermiştir (her ikisi için de p = 0.01), ancak 120. dakikada fark artık anlamlı değildir.[14]
Doğum sırasında oral alıma ilişkin klinik kanıtlar
Randomize ve gözlemsel kanıt sentezleri genelinde, doğum sırasında oral alıma izin verilmesi majör doğum sonuçları açısından genel olarak non-inferiyor görünmektedir, bu da güvenli ve tolere edilebilir bir karbonhidrat iletim sisteminin klinik olarak makul olduğunu desteklemektedir.[3, 10] Spesifik olarak, havuzlanmış kanıtlar, oral alım stratejileri arasında sezaryen doğum, operatif vaginal doğum veya düşük 5. dakika Apgar skorları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulmamıştır (sunulan meta-analitik alıntıda özetlendiği gibi).[3] Ek bir çalışmada, distosi insidansı %36'ya karşı %44 olmuş (OR 0.71, %95 CI 0.46 ila 1.11) ve diğer sekonder sonuçlarda veya advers maternal/neonatal komplikasyonlarda anlamlı bir fark görülmemiştir.[15]
Bununla birlikte, metabolik dengeler gerçek ve formülasyona bağlı görünmektedir: geniş kapsamlı bir epidural doğum çalışmasında karbonhidrat açısından zengin içecekler açlığı ve neonatal hipoglisemiyi azaltmış ancak maternal ve neonatal hiperglisemiyi artırmıştır; bu durum, intrapartum karbonhidrat maruziyetinin sadece iletimi maksimize etmek yerine glukoz çıkışını yönetecek şekilde tasarlanması gerektiğini vurgulamaktadır.[4] Ek bir mekanistik “beslenme yapılandırma” sinyali, iyonik jelleşen bir aljinat ön yüklemesinin, bir karşılaştırıcı ön yüklemeye kıyasla glisemi AUC değerini %52 oranında azaltmasıdır; bu durum, alıntılanan verilerde doğuma özgü olmasa bile intragastrik yapılandırmanın glisemik maruziyeti hafifletebileceği kavramını desteklemektedir.[16] Son olarak, hasta odaklı sonuçlar uygulamanın benimsenmesiyle ilgili olabilir: primigravidalarda oral alımdan “çok memnun” olunması, memnun olmayan gruplara kıyasla daha hızlı servikal dilatasyon oranları ile ilişkilendirilmiştir (örneğin, aktif fazda 2.4 cm/h karşı 1.25 cm/h); bu da lezzetlilik ve tolere edilebilirliği herhangi bir hidrojel matrisi için pratik tasarım kısıtlamaları haline getirmektedir.[17]
Güvenlik çıkarımları, nadirlik nedeniyle sınırlı kalmaktadır: havuzlanmış veriler Mendelson sendromunu değerlendirmek için yetersiz kalmıştır, bu durum translasyonel çalışmalarda son derece nadir klinik olaylara güvenmek yerine aspirasyon göstergesi olan sonlanım noktalarının (örneğin, ultrason gastrik hacmi) kullanılmasını gerekli kılmaktadır.[2, 8]
Reoloji ve mide boşalması
İnsan mide boşalma çalışmaları, osmolalitenin ve karbonhidrat formunun (monomer karşı polimer; jel/enkapsülasyon durumu) boşalma kinetiğini, bazen hidrojel tasarımıyla doğrudan ilgili olacak şekilde sezgilere aykırı yollarla domine edebileceğini göstermektedir.[5, 18, 19] Örneğin, viskoz, belirgin şekilde hipotonik jel oluşturan bir karbonhidrat içeceği (62 mosmol/kg) orta derecede hipertonik düşük viskoziteli bir glukoz polimer içeceğinden (336 mosmol/kg) daha hızlı boşalmıştır (medyan 17.0 karşı 32.6 dakika) ve ilk 10 dakikada ince bağırsağa daha fazla karbonhidrat iletimi sağlamıştır (31.8 g karşı 14.3 g).[18] Yüksek karbonhidrat konsantrasyonundaki ayrı bir karşılaştırmada, bir glukoz polimer çözeltisi (188 g/L; 237 mosmol/kg), izoenerjik bir monomerik glukoz çözeltisinden (188 g/L; 1300 mosmol/kg; t1/2 130 ± 18 min) daha hızlı boşalmıştır (t1/2 64 ± 8 min); bu durum, serbest monomerik glukozun azaltılmasının (ve/veya efektif osmolalitenin düşürülmesinin) bazı koşullar altında mide boşalmasını hızlandırabileceği fikrini desteklemektedir.[19]
Karbonhidrat konsantrasyonu etkileri zamanla faza bağlı olabilir: 20 g/L'lik bir glukoz çözeltisi suyla aynı hızda boşalırken, ilk 10 dakikalık hızlı boşalmanın ardından daha yüksek glukoz koşulları (40–60 g/L) sudan daha yavaş boşalmıştır.[20] Kıvam artırıcı seçimi ve mikro yapı da sadece yığın viskozitesinin ötesinde boşalmayı değiştirebilir: bir çalışma, agarın proteinlerin mide boşalmasını hızlandırdığını ve birkaç koyulaştırılmış formül için bildirilen yaklaşık 1800 ± 1000 mPa·s'lik viskozitelere rağmen boşalma hızının kıvam artırıcı tipine göre değişebileceğini bildirmiştir.[21]
Bu arka plan karşısında, Maurten tarzı aljinat–pektin sistemleri somut bir enkapsülasyon paradigması sunmaktadır: 500 mL bolus alan sağlıklı erkeklerde, sodyum aljinat ve pektin ile kapsüllenmiş maltodekstrin–fruktoz (ENCAP; 732 mOsmol/kg; 180 g/L karbonhidrat; oran 1:0.7), kapsüllenmemiş polimerik (37 ± 8 min) ve monomerik (51 ± 15 min) kontrollere göre daha hızlı boşalmıştır (21 ± 9 min) ve 30. ile 60. dakikalarda daha küçük rezidüel hacimler göstermiştir (örneğin, ENCAP karşı MON için 30. dakikada 193 ± 62 mL karşı 323 ± 54 mL).[5, 22] Önerilen mekanizma, mide asidiyle temas üzerine pH'a duyarlı hidrojel oluşumudur; bu durum, çalışma metnindeki doğrudan iddialarla ve yutulmasından kısa bir süre sonra jel oluşumuna dair in vivo görüntüleme kanıtlarıyla tutarlıdır.[6, 22]
Bununla birlikte, performans ve kullanım sonuçları tartışmalıdır: orta düzeyde alım hızlarında (70 g/h), sodyum aljinat ve pektin eklenmesi, izokalorik bir içeceğe kıyasla eksojen glukoz oksidasyonunu etkilememiştir ve bir meta-analiz, sodyum aljinatlı içecek literatüründe izokalorik bir kontrole kıyasla performans, karbonhidrat oksidasyonu veya kan glukozunda hiçbir fark bulmamıştır.[23, 24] Bu karışık kanıtlar intrapartum translasyon için önemlidir çünkü doğumda hidrojellerin birincil gerekçesinin, varsayılan üstün “kasa iletim” veya iyileştirilmiş oksidasyon sonlanım noktalarından ziyade öngörülebilir gastrik yönetim ve güvenlik olması gerektiğini savunmaktadır.[9, 23, 24]
İntrapartum bir hidrojel için reolojik mühendislik hedefleri
Savunulabilir bir intrapartum hidrojel hedef profili; (i) gastrik ultrasonografi ile ölçülebilen aspirasyon riski kısıtlamalarıyla, (ii) pH'a duyarlı enkapsülasyonun erken boşalmayı hızlandırabileceğine dair kanıtlarla ve (iii) karbonhidrat maruziyetinin maternal/neonatal glisemiyi değiştirebileceğine dair klinik kanıtlarla eş zamanlı olarak uyumlu olmalıdır.[2, 4, 5] Aşağıdaki tablo, kantitatif kanıtları, doğuma özgü çalışmalarda ampirik olarak test edilebilecek geçici mühendislik hedeflerine ve “aşılmaması gereken” bölgelere dönüştürmektedir.
| Tasarım boyutu | Kanıta dayalı değerler | Geçici intrapartum hedef mantığı | Temel kanıt sınırları |
|---|---|---|---|
| Aspirasyon göstergesi sonlanım noktası | Mide sıvı hacminin >1.5 mL/kg olduğunu tespit etmek için sırtüstü GAA eşik değeri 608 mm² (spesifite %94).[2] | Fizibilite çalışmalarında birincil güvenlik PD sonlanım noktaları olarak GAA/hacim eşiklerini kullanın; daha fazla hastayı >1.5 mL/kg risk göstergesinin üzerine çıkarmayan dozaj/reoloji hedefleyin.[2] | Eşik değerleri sıvı hacim göstergelerini kuantifiye eder, aspirasyon senaryolarındaki hidrojel partikül davranışını doğrudan kuantifiye etmez.[2] |
| Erken mide boşalma performansı | POLY 37 ± 8 ve MON 51 ± 15'e karşı ENCAP 21 ± 9 min; 30. dakikada MON 323 ± 54 mL'ye karşı ENCAP rezidüel 193 ± 62 mL.[5, 22] | Sürekli koyulaştırma yerine erken boşalmayı artıran pH tetiklemeli enkapsülasyon stratejilerini tercih edin; gebe olmayan ve gebe modellerinde kıyaslama noktası olarak ~20–30 min kullanın, ardından doğumda doğrulayın.[5] | Veriler gebe/doğum sürecindekilerde değil, dinlenme halindeki sağlıklı erkeklerdedir.[5] |
| Jelleşme tetikleyicisi | Aljinat/pektin zayıf jel sistemi için pH 3.4'te jel (G′>G″) oluşur; mekanizma mide asidinde pH'a duyarlı hidrojel oluşumu olarak tanımlanır.[6, 22] | Yutulan ürünün mide öncesinde düşük viskozitede kalması ve mide içinde zayıf bir jele dönüşmesi amacıyla, mide tetiklemeli yapılanma (asit bağımlı) için tasarım yapın.[6] | Doğum sırasındaki gastrik pH sunulan alıntılarda karakterize edilmemiştir; antasit ve opioid bağlamlarında doğrulama gereklidir.[9] |
| Yutma öncesi viskozite | Örnek test içeceği Newtonyen, kayma viskozitesi 6.5 ± 0.9 mPa·s.[6] | Uygulama kolaylığı sağlamak ve boşalma verileriyle gerekçelendirilmedikçe “yarı katı” gastrik yönetimden kaçınmak için tek haneli mPa·s aralığında dökülebilir/şırınga edilebilir viskoziteleri tercih edin.[6] | Tek başına viskozite boşalmayı öngörmez; kıvam artırıcı tipi boşalma yönünü değiştirebilir.[21] |
| Osmolalite ve karbonhidrat formu | 336 mosmol/kg düşük viskoziteli içeceğe karşı 62 mosmol/kg jel oluşturan içecek için daha hızlı boşalma; 188 g/L'de monomer 1300 mosmol/kg'ye göre polimer 237 mosmol/kg daha hızlı boşalır; POLY'den daha yüksek osmolaliteye sahip olmasına rağmen ENCAP için daha hızlı boşalma ile ENCAP 732'ye karşı MON 1392 mOsmol/kg.[5, 18, 19] | Birincil iletim formu olarak yüksek derecede hiperozmolar serbest glukoz çözeltilerine (örneğin, ~1300–1392 mOsmol/kg) güvenmekten kaçının; yüksek karbonhidrat yüklerine rağmen erken boşalmanın ampirik olarak daha hızlı olduğu polimerik ve/veya kapsüllenmiş formları tercih edin.[5, 19] | Bazı kapsüllenmiş test içecekleri hâlâ hiperozmolar dır (örneğin, 732 mOsmol/kg) ve yine de daha hızlı boşalırlar, bu da mikro yapı etkilerini akla getirir; doğumla ilişkisi test edilmelidir.[5] |
| Karbonhidrat salınım dinamikleri | Zayıf jelden CHO difüzyonu: dış konsantrasyon 10 min içinde %70'e ulaşır.[6] | Retansiyonu artıran yavaş salınımlı mikroküreler (örneğin, en yavaş nişasta mikrokürelerinde 2. saatte %17.4'e yükselen retansiyon) yerine zayıf jel difüzyonunu (hızlı denge sağlama) tercih edin.[6, 13] | Difüzyon kinetiği belirli bir zayıf jel sisteminde ölçülmüştür; genelleme yapılması formülasyona özgü testler gerektirir.[6] |
| Karbonhidrat oranı fizibilite dayanağı | Maltodekstrin:fruktoz oranı 1:0.7, zayıf jel/MRI ve ENCAP mide boşalma protokollerinde kullanılmıştır.[5, 6] | Formülasyonun mevcut mide boşalma verileriyle karşılaştırılabilirliği için başlangıç noktası olarak 1:0.7 oranını kullanın, ardından obstetrik glisemik güvenlik sonuçlarına göre ayarlayın.[4, 6] | Alıntılarda doğuma özgü hiçbir doz-yanıt veya glisemik optimizasyon sunulmamıştır.[4] |
Saat başına belirli bir obstetrik açıdan güvenli karbonhidrat iletim hızı ima eden herhangi bir “hedef”, sunulan alıntılardan gerekçelendirilemez, çünkü doğuma özgü oksidasyon veya doz-yanıt kanıtları burada yer almamaktadır; dolayısıyla bu, glisemik izlem (maternal ve neonatal) altında ampirik olarak belirlenecek açık bir parametre olarak ele alınmalıdır.[4, 23]
Aday formülasyon mimarisi
Atıfta bulunulan mekanistik kısıtlamalarla en uyumlu iki aday mimari şunlardır: (i) aljinat–pektin protonasyonu yoluyla mide asidinde zayıf, geçici bir hidrojel oluşturan düşük viskoziteli bir içecek ve (ii) kontrollü bolus çalışmalarında daha hızlı erken boşalma göstermiş olan ENCAP tipi sistemleri model alan pH'a duyarlı bir enkapsülasyon içeceği.[5, 6, 22]
Zayıf geçici gastrik jel
Zayıf jel konsepti, aljinat:pektin oranı 60:40 olan %0.2 toplam polisakkarit ve maltodekstrin:fruktoz oranı 1:0.7 olan %14 sindirilebilir karbonhidrat içeren, yutulduğunda Newtonyen (6.5 ± 0.9 mPa·s) olan ve pH 3.4'te jel oluşturan, 15. dakikada jel oluşumuna dair MRI kanıtı bulunan ve 60. dakikada hiç jel kalmayan, MRI ile karakterize edilmiş sisteme dayandırılabilir.[6] Bu mimari, jel boyunca hızlı karbonhidrat difüzyonu ile uyumludur (10 dakika içinde dış konsantrasyonun %70'i); bu durum, doğum fizyolojisinin mide boşalmasını aralıklı olarak yavaşlatması halinde arzu edilen bir özelliktir çünkü besin bulunabilirliği için zamana son derece bağımlı olan parçalanma adımlarına olan güveni azaltır.[6]
Erken boşalma için optimize edilmiş enkapsülasyon içeceği
ENCAP modelli bir mimari, asidik midede karbonhidratı pH'a duyarlı bir hidrojel içinde kapsüllemek için sodyum aljinat ve pektin kullanır; bir insan bolus çalışmasında bu strateji, polimerik ve monomerik karşılaştırıcılara kıyasla süreyi 21 ± 9 dakikaya düşürürken, aynı zamanda 30–60. dakikalardaki rezidüel hacimleri de düşürmüştür.[5, 22]
Bu konsept, yavaş salınımlı bir depo oluşturmak yerine özellikle uzamış gastrik retansiyondan kaçınmayı amaçladığı için intrapartum kullanım için caziptir ve obstetrik anestezinin aspirasyon riski çerçevesi ile ultrasonla tanımlanan risk eşikleriyle uyumludur.[2, 5]
Kalsiyum çapraz bağlama varyantı (örneğin, iyonik olarak çapraz bağlanmış aljinat) mekanistik olarak makuldür ancak bir stabilite zorluğu yaratır: çapraz bağlayıcı kalsiyum asitte hızla salınabilir ve kısmen sodyum iyonları ile yer değiştirebilir veya bağırsak benzeri ortamlarda fosfat tarafından tutulabilir; bu durum matrisi zayıflatabilir ve mideden bağırsağa geçiş sürecinde kontrollü davranışı tehlikeye atabilir.[25] Bu risk, Ca2+ ile kesilmiş jel yapılı emülsiyonların yüksek tek değerli katyon ortamlarında G′ değerinde yaklaşık 10 kat azalmaya uğrayabileceğini ve bu durumun in vivo ortamda beklenen iyonik çevreye hassasiyete işaret ettiğini gösteren simüle edilmiş sindirim bulgularıyla tutarlıdır.[26]
Güvenlik, aspirasyon riski ve tolere edilebilirlik
Güvenlik değerlendirmesi, çok sayıda çalışmaya rağmen havuzlanmış verilerin Mendelson sendromu insidansını değerlendirmek için yetersiz kalması ve gebe hastaların bir azınlığında “yüksek riskli” mide içeriğinin devam edebilmesi nedeniyle, nadir klinik sonuçlar yerine ölçülebilir göstergelere ve yaygın advers yolaklara odaklanmalıdır.[1, 8] Gastrik ultrasonografi, >0.4 mL/kg ve >1.5 mL/kg hacimlerle ilişkili GAA eşiklerini kullanarak aspirasyon riski azaltımını işlevsel hale getirebilir; bu da doz öncesi tabakalamayı ve bir hidrojelin rezidüel hacmi bu eşiklerin ötesine artırıp artırmadığına dair doz sonrası farmakodinamik izlemi mümkün kılar.[2] Diğer yapılandırılmış sistemlerin osmolalite ve mikro yapıya bağlı olarak boşalmayı hızlandırabilmesine rağmen, bazı gıda matrislerinde viskozite ve matris yapısının mide boşalmasını uzatabilmesi nedeniyle, herhangi bir formülasyonun viskoziteyi veya yarı katı davranışı artırması durumunda bu durum özellikle önemlidir.[18, 27]
Gastrointestinal tolere edilebilirlik açısından sistematik kanıtlar, dahil edilen çalışmaların çoğunda doğum sırasında oral alımın mide boşalma süresini veya kusma insidansını anlamlı derecede değiştirmediğini göstermektedir; bu durum dikkatle tasarlanmış alım protokollerinin uygulanabilirliğini desteklemekte ancak belirli bir hidrojel reolojisinin veya bolus boyutunun tolere edilebilirliğini garanti etmemektedir.[10] Geniş kapsamlı bir çalışmada karbonhidrat açısından zengin içeceklerin maternal hiperglisemi ve neonatal hiperglisemiyi artırması nedeniyle, güvenlik izlemi maternal glukoz ve neonatal glukoz sonlanım noktalarını içermelidir ve formülasyon hedefleri, açlık ve neonatal hipoglisemi üzerindeki faydaları korurken hiperglisemiyi şiddetlendirebilecek hızlı glukoz çıkışından kaçınmayı kapsamalıdır.[4]
Son olarak, prokinetiklerle herhangi bir birlikte uygulama stratejisi, varsayılan bir gereklilikten ziyade bir karşılaştırıcı/kıyaslama noktası olarak ele alınmalıdır: metoklopramid yerleşmiş doğumda boşalmayı belirgin şekilde hızlandırmıştır (yarı ömür 141 dakikadan 51 dakikaya), bu da “klinik olarak anlamlı hızlanmanın” neye benzeyebileceğine dair referans bir etki büyüklüğü sağlamaktadır; ancak hidrojelle spesifik etkileşimler sunulan alıntılarda belirlenmemiştir.[11]
Translasyonel yol haritası ve bekleyen belirsizlikler
Kademeli bir geliştirme programı gerekçelendirilebilir çünkü jelleşmenin ötesindeki hidrojel iddiaları ilgili literatür alıntılarında “büyük ölçüde test edilmemiştir” ve hidrojelin gastrik yönetimi, aspirasyon göstergeleri ve maternal–neonatal metabolik sonuçları üzerindeki doğrudan doğuma özgü kanıtlar burada gösterilen hidrojel alanı kanıtlarında bulunmamaktadır.[9] Ek olarak, bir derleme alıntısı, ticari olarak satılan bir MD+F hidrojelinin dinlenme halindeyken mide boşalmasını artırdığına dair kanıtların bir raporla sınırlı olduğunu belirtmekte, bu da mide boşalma ölçümlerinin farklı bağlamlarda tekrarlanması ve genişletilmesi ihtiyacını vurgulamaktadır.[28]
Atıfta bulunulan kaynaklardaki ölçülebilir sonlanım noktalarına dayanan uygulanabilir bir translasyon sekansı şöyledir:
In vitro ve ex vivo karakterizasyon
Aday formülasyonların karakterizasyonu; pH tetiklemeli jelleşme eşiklerine (örneğin, pH 3.4'te jel oluşumu), yutma öncesi viskoziteye (örneğin, Newtonyen ~6.5 ± 0.9 mPa·s) ve karbonhidrat difüzyon kinetiğine (örneğin, 10 min içinde %70 dış konsantrasyon) odaklanmaktadır.[6]
Gebe olmayan insanlarda mide boşalma çalışmaları
Belirlenmiş karşılaştırıcılar ve sonlanım noktaları (örneğin, ve rezidüel hacimler) kullanılarak, ENCAP benzeri hedefler (21 ± 9 min) ve rezidüel hacim azalmaları kıyaslama noktası alınarak yapılan ilk güvenlik/performans taraması.[5, 22]
Geç gebelik çalışmaları
Katılımcıların bir alt grubunun açlığa rağmen yüksek riskli mide içeriği gösterebilmesi nedeniyle, aspirasyon göstergesi sonlanım noktaları için gastrik ultrasonografi eklenmesi (>0.4 ve >1.5 mL/kg için GAA eşikleri) ve katılımcıların tabakalandırılması.[1, 2]
Aktif doğum fizibilite çalışmaları
(i) Ultrason gastrik sonlanım noktalarının, (ii) kusma/regürjitasyon izleminin ve (iii) karbonhidrat açısından zengin içecek çalışmasından edinilen bilgiler doğrultusunda maternal ve neonatal glisemik sonlanım noktalarının (hiperglisemi/hipoglisemi dengeleri) birleştirilmesi.[2, 4]
Çözülmesi gereken temel açık belirsizlikler arasında, pH'a duyarlı enkapsülasyonun doğumla ilişkili koşullar (ağrı, opioidler, antasitler, değişken gastrik pH/hacim) altında erken boşalma avantajını koruyup korumadığı ve herhangi bir intragastrik yapılanmanın hiperglisemi riskini artırmadan klinik olarak önemli doğum deneyimi sonuçlarını anlamlı derecede iyileştirip iyileştirmediği yer almaktadır.[4, 5, 9]
Sonuç ve karar
İntrapartum bir karbonhidrat hidrojelinin fizibilite gerekçesi, bir performans artırma önerisinden ziyade gastrik yönetim ve güvenlik mühendisliği problemi olarak çerçevelendirildiğinde en güçlü halini alır; çünkü karşılaştırmalı kanıtlar, doğrulanmış jelleşmeye rağmen spor beslenmesi bağlamında izokalorik kontrollere kıyasla oksidasyon, performans veya kan glukozunda genellikle hiçbir fark göstermemektedir.[9, 23, 24] Fizyolojik ve obstetrik anestezi verileri, doğumda mide boşalmasının metoklopramid ile önemli ölçüde hızlandırılabileceğini ve aspirasyonla ilişkili hacimlere bağlı ultrason GAA eşikleri ile kuantifiye edilebileceğini gösterirken, epidemiyolojik sentezler gebe hastaların küçük bir kısmının açlığa rağmen yüksek riskli mide içeriği kriterlerini karşıladığına işaret etmektedir.[1, 2, 11] Klinik doğum çalışmaları ve sentezleri, oral alımın majör obstetrik sonuçları kötüleştirmediğini, ancak karbonhidrat açısından zengin içeceklerin klinik olarak ilgili bir glisemik denge (daha az açlık ve neonatal hipoglisemi, ancak daha fazla maternal ve neonatal hiperglisemi) yarattığını göstermektedir.[3, 4]
Genel karar: gecikmiş mide boşalmasından kaçınmayı amaçlarken intrapartum karbonhidrat iletimini desteklemek üzere karbonhidrat bazlı, pH tetiklemeli bir aljinat–pektin hidrojeli tasarlamak, kapsüllenmiş içecekler için daha hızlı erken mide boşalmasını ve geçici jel varlığını gösteren insan verileriyle makul ve test edilebilirdir; ancak hidrojel formülasyonlarına yönelik doğrudan doğum kanıtları sunulan alıntılarda belirlenmediği ve mevcut havuzlanmış verilerden nadir aspirasyon sonuçları dışlanamadığı için klinik uygulamadan önce ultrasonla tanımlanmış rezidüel hacim sonlanım noktaları ve önceden belirlenmiş glisemik güvenlik kriterleri kullanılarak doğuma özgü güvenlik doğrulaması yapılması zorunludur.[2, 4–6, 8, 9]
