摘要
背景。 血管钙化 (VC) 是一个高度受调控的、活跃的病理生物学过程，是心血管发病率和死亡率的独立预测因子。两个机制轴——内皮糖萼 (EGC) 的结构完整性和基质 Gla 蛋白 (MGP) 的维生素 K2 依赖性羧基化——汇合形成了一个互补的血管防御系统，而这在临床实践中往往未得到充分认识。虽然心脏病学和内科主要关注动脉粥样硬化斑块，但作为血管防御第一道防线的糖萼以及 MGP 依赖性钙化抑制级联反应，在很大程度上仍处于主流诊断和治疗范式之外。
目标。 对内皮糖萼和维生素 K2/MGP 羧基化在 VC 中的生理和病理生理作用进行全面的、循证的综述，阐明维生素 K1 (phylloquinone) 与维生素 K2 (menaquinone-7, MK-7) 之间关键的生化区别，并评估目前针对性干预的证据。
方法。 对从 MEDLINE、Semantic Scholar 和临床试验注册库中检索的同行评审文献进行叙述性综述，涵盖机制研究、观察性研究和干预性研究。
结论。 EGC 作为力学传感器和抗动脉粥样硬化屏障，以及羧基化 MGP 作为异位钙化的主导抑制因子，代表了血管壁两个在分子上不同但在功能上具有协同作用的保护层。去磷酸化未羧基化 MGP (dp-ucMGP) 是一种新兴的功能性维生素 K 缺乏和心血管钙化风险的生物标志物。干预性 RCT 数据显示，补充 MK-7 能可靠地降低 dp-ucMGP 水平，尽管其阻止既定钙化进展的能力仍无定论，这表明需要更早的治疗干预。
关键词： 内皮糖萼；基质 Gla 蛋白；维生素 K2；menaquinone-7；血管钙化；dp-ucMGP；动脉硬化；静脉学
1. 引言
心血管疾病仍然是全球首位死因，虽然动脉粥样硬化处于大多数预防和治疗策略的中心，但血管中层和内膜钙化代表了不同的、机制上独立的病理轨迹，显著放大了心血管风险。血管钙化不是被动的钙沉淀，而是一个有组织的、细胞介导的过程，由血管平滑肌细胞 (VSMCs) 的成骨转分化、失调的矿物质稳态以及关键的内源性抗钙化机制失效所驱动。
其中两种机制值得临床重新关注。首先，内皮糖萼 (EGC)——覆盖在所有血管内皮细胞管腔表面的凝胶状多糖蛋白层——充当抵御动脉粥样硬化的物理和生化屏障，调节血液动力学剪切应力转导、白细胞粘附、血管通透性和一氧化氮 (NO) 依赖性血管舒张。[^1][^2] 其次，基质 Gla 蛋白 (MGP) 是一种主要由 VSMCs 和软骨细胞合成的维生素 K 依赖性蛋白，可以说是迄今为止发现的最强效的内源性动脉和瓣膜钙化抑制因子。[^3][^4] 其活性完全取决于维生素 K2 介导的谷氨酸残基翻译后 γ-羧基化——这种生化修饰与维生素 K1 (phylloquinone) 在肝脏凝血因子合成中的作用完全不同。[^3]
本综述旨在解决静脉学和血管医学实践中的一个关键知识差距：对 K1 和 K2 的系统性混淆、对糖萼作为治疗目标的认识不足，以及关于未羧基化 MGP 作为临床可干预的 VC 风险生物标志物的新兴证据。
2. 内皮糖萼：结构、功能与病理性降解
2.1 结构组成
EGC 向血管腔内延伸 0.5–4.5 μm，由三类主要大分子组成：膜结合蛋白聚糖（syndecans 和 glypicans，后者包括 glypican-1）、糖胺聚糖链（硫酸肝素、硫酸软骨素、透明质酸）和吸附的血浆蛋白（包括抗凝血酶 III 和超氧化物歧化酶）。唾液酸残基赋予了主导性的负静电荷，阻止大于约 70 kDa 的大分子和阳离子分子结合或穿过血管壁。[^2] EGC 处于生物合成、细胞内降解和管腔脱落的动态平衡中，受血液循环中肝素酶、神经氨酸酶、透明质酸酶和基质金属蛋白酶的调节。[^2]
2.2 血管保护功能
EGC 发挥至少五种与动脉粥样硬化和 VC 预防直接相关的血管保护功能：
- 力学感知和 NO 产生。作用于 EGC 组件（尤其是硫酸肝素和 glypican-1）的流体剪切应力被转化为内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 的激活及随后 NO 的释放，介导血流依赖性血管舒张。糖萼降解会破坏这种力学转导，损害 NO 生物利用度并导致内皮功能障碍。[^5][^2]
- 抗动脉粥样硬化屏障。完整的 EGC 物理性地阻止低密度脂蛋白 (LDL) 和其他促动脉粥样硬化脂蛋白到达内皮下间隙。糖萼厚度的减少会促进 LDL 的浸润和氧化修饰，这是动脉粥样硬化的早期事件。[^1][^6]
- 抑制白细胞粘附。在生理条件下，带负电荷的 EGC 阻止由选择素介导的白细胞滚动和整合素介导的粘附。EGC 组分的脱落会暴露内皮粘附分子，促进炎症细胞浸润。[^7][^8]
- 调节血管通透性。EGC 的破坏会增加血管壁的液压传导性和大分子通透性，产生水肿并促进促炎介质的易位。[^9][^2]
- 抗凝和抗血栓特性。结合在 EGC 内硫酸肝素上的抗凝血酶 III 和组织因子途径抑制物维持了管腔表面的本构性抗凝状态。这些吸附蛋白的丧失会促进血栓形成。[^2]
2.3 糖萼降解的机制
降解 EGC 的促动脉粥样硬化刺激包括高血糖、血脂异常、高血压、吸烟、缺乏运动、败血症、急性冠状动脉综合征、慢性肾脏病 (CKD) 和衰老。高血糖尤其值得强调：急性高血糖在数小时内即可减少人体全身糖萼体积，证明了糖萼敏锐的代谢敏感性。[^7] 循环中的 EGC 降解产物——特别是 syndecan-1 和硫酸肝素片段——在临床和研究中可作为糖萼扰动的可测量替代指标。[^6]
糖萼的丢失不仅仅是现有疾病的随发现象；它通过将糖萼下的信号传导机制暴露于促炎和促氧化刺激，主动放大了动脉粥样硬化和内皮功能障碍的进展。Gomez Toledo 等人在 2025 年《生物化学年度回顾》(Annual Review of Biochemistry) 的一项综述中提出，失调的 EGC 周转是败血症、缺血、糖尿病和动脉粥样硬化等多种疾病的统一机制，这进一步证实了糖萼是一个真正的治疗靶点，而非被动的结构特征。[^2]
2.4 临床实践中的糖萼测量
舌下微血管的正交极化光谱 (OPS) 成像和侧流暗场 (SDF) 成像技术的发展，使得在人体内进行无创评估糖萼尺寸成为可能。这些技术结合血浆降解产物的测量，有望成为心血管风险分层的工具，尽管其临床验证和标准化仍在进行中。[^6]
3. 基质 Gla 蛋白：主导性的血管钙化抑制因子
3.1 分子生物学与作用机制
MGP 是一种由 12p12.3 染色体上的 MGP 基因编码的小分子（84 个氨基酸）维生素 K 依赖性蛋白，主要由 VSMCs 和软骨细胞表达。它以四种翻译后截然不同的分子形式存在：羧基化-磷酸化 (cMGP，完全活性形式)、低羧基化-磷酸化 (ucMGP)、羧基化-去磷酸化 (dpMGP) 以及去磷酸化-未羧基化 (dp-ucMGP，完全非活性形式)。功能上的区别是绝对的：只有 γ-羧基化 MGP 能以高亲和力结合钙离子和羟基磷灰石晶体，从而抑制钙化。[^4]
从机制上讲，羧基化 MGP 通过多种互补途径抑制 VC：直接抑制成核位点的磷酸钙沉淀；螯合由死亡 VSMCs 释放的基质囊泡和凋亡小体（否则这些物质将充当钙化核心）；功能性阻断骨形态发生蛋白-2 (BMP-2) 和 BMP-4（驱动 VSMC 转分化的成骨诱导因子）；以及维持血管中层的弹性纤维完整性。[^4] Schurgers 等人利用构象特异性抗体在人体组织中证明，羧基化 MGP 与健康动脉中的弹性纤维共定位，而 ucMGP 则特异性地积聚在动脉粥样硬化内膜和 Mönckeberg 中层硬化的钙化位点——这一发现具有直接的诊断意义。[^10][^11]
MGP 羧基化的至关重要性在 Mgp 基因敲除小鼠模型中得到了最明显的体现，在该模型中，MGP 的完全缺失会导致出生后数周内发生全身性和致命的动脉钙化——这表明血管系统中不存在有效的替代抗钙化机制。[^3]
3.2 维生素 K1 与维生素 K2 的关键区别
这种区别在临床上未得到充分重视，是治疗混乱的主要来源。维生素 K1 (phylloquinone) 是绿叶蔬菜中主要存在的膳食形式，优先被肝脏吸收，作为经典凝血因子（II, VII, IX, X）以及蛋白 C 和 S 羧基化的辅助因子。其肝脏首过提取效率极高，以至于包括血管在内的肝外组织获得的维生素 K1 极少。[^3]
维生素 K2 (menaquinones)，尤其是长链同等型 MK-7（在纳豆等发酵食品中发现并由肠道微生物群产生），在肝外组织中具有显著优越的生物利用度。MK-7 具有更长的血清半衰期（约 72 小时，而 K1 仅为 1–2 小时），并在动脉、骨骼和其他周围组织中积聚至足够浓度，以支持包括 MGP 和骨钙素在内的肝外维生素 K 依赖性蛋白的 γ-羧基化。[^3] 在临床上，这意味着补充维生素 K1 不能可靠地激活血管 MGP，而 MK-7 可以。使用维生素 K 拮抗剂（如华法林、醋硝香豆素）——它们不加区别地抑制所有组织中的维生素 K 环氧化物还原酶循环——会诱导血管系统中深度的功能性维生素 K 缺乏，导致 dp-ucMGP 大量积聚并加速 VC。这是 MK-7 保护作用的药理学反面。
4. dp-ucMGP 作为血管钙化风险的生物标志物
4.1 生物学基础
当功能性维生素 K2 不足时，MGP 无法进行 γ-羧基化，去磷酸化-未羧基化形式便会在血液循环中积聚。矛盾的是，血浆中高水平的 dp-ucMGP 反映了血管组织中活性形式的耗尽——该分子正在被排泄，而不是沉积在早期钙化位点。免疫组化研究已证实，ucMGP 会积聚在动脉组织的钙化病灶中。[^10][^11]
4.2 临床流行病学
Cranenburg 等人在 2008 年首次证明，所有四种患有确诊或高风险 VC 的主要患者群体——接受冠状动脉成形术的患者、主动脉瓣狭窄患者、血液透析患者和钙过敏反应患者——其循环中的 ucMGP 水平均显著低于健康对照组，这与未羧基化形式在钙化位点的血管沉积增加相一致。
随后的研究使用 dp-ucMGP 检测（测量完全非活性的形式，是更可靠的维生素 K2 缺乏指标）证实了多个群体中的关联性：
- 血液透析患者：dp-ucMGP 水平比匹配的健康对照组高 5–6 倍，且与冠状动脉钙化 (CAC) 评分呈负相关（Cranenburg 等人的 HD 队列中 r = −0.41, p = 0.009）。CKD 3–5 期：dp-ucMGP 随着 eGFR 的下降而进行性升高，并与腰椎侧位 X 线上的血管钙化评分独立相关（每增加 1 pmol/L，OR 为 1.002）。[^12]
- 普通人群的动脉硬化：在捷克 post-MONICA 队列的 1,087 名受试者中，dp-ucMGP 处于最高四分位数（≥671 pmol/L）的受试者，其主动脉脉搏波传导速度 (PWV) 升高的调整后几率高出 73%。[^13] Pivin 等人在来自 SKIPOGH 家族研究的 1,001 名瑞士参与者中独立证实，在完全调整年龄、肾功能、血压和其他心血管风险因素后，dp-ucMGP 与颈股动脉 PWV 呈独立正相关。[^14]
- 2 型糖尿病：Sardana 等人在一个多民族糖尿病队列中报告称，即使在调整血糖、eGFR 和华法林使用后，dp-ucMGP 仍能独立预测颈股动脉 PWV。[^15]
- 心房颤动和 HFpEF：Malhotra 等人在弗雷明汉心脏研究的 7,066 名成人中发现，较高的 ucMGP 与更严重的动脉硬化（较高的 PWV 和脉压）、未来收缩压升高以及射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 发病相关——这一发现得到了 Mgp 杂合小鼠实验数据的证实，该实验显示随着年龄增长，主动脉硬化会加速。[^16]
- 死亡率：在对 798 名病情稳定的血管疾病患者进行的常规随访中，dp-ucMGP 处于最高四分位数的受试者，其全因死亡风险比低四分位数的受试者高 2.79 倍，这使得 dp-ucMGP 在该数据集中比脂蛋白相关磷脂酶 A2 成为更强有力的残余风险生物标志物。[^17]
2022 年《骨报告》(Bone Reports) 上的一项关于动脉钙化血清生物标志物的系统综述（Golüke 等，筛选了 8,985 篇文章）指出，在所有研究的生物标志物中，大多数单项研究返回的结果并不显著——这凸显了 VC 生物标志物文献的异质性——尽管 MGP 及其非活性形式被认为是最符合生物学逻辑且具有机制基础的候选指标。
5. 维生素 K2 补充与血管钙化：干预性证据
5.1 概念验证与早期试验
Brandenburg 等人在《循环》(Circulation, 2017) 上发表了首个随机干预性概念验证研究，证明补充维生素 K 与 12 个月内主动脉瓣钙化 (AVC) 进展减慢相关，且 dp-ucMGP 水平一致降低。[^18] 这引发了巨大的热情，并促成了一系列规模更大、效力更强的试验。
5.2 随机对照试验
随后的 RCT 呈现出一幅生物学内部一致，但在将钙化进展作为硬终点方面令人警醒的画面：
- VitaK-CAC 试验 (Vossen 等，2015; Nutrients)：这项双盲、安慰剂对照 RCT 纳入了确诊为 CAD 且基线 CAC Agatston 评分为 50–400 的患者，随机分配每天服用 360 μg MK-7 或安慰剂，持续 24 个月。[^19] 该试验的设计假设是 MK-7 补充能减缓连续 CT 评分所示的 CAC 进展。
- Diederichsen 等 (Circulation, 2022)：在 365 名 AVC 评分 >300 AU 的老年男性中，24 个月的 720 μg MK-7 联合 25 μg 维生素 D 显著降低了 dp-ucMGP（−212 pmol/L 对比安慰剂组的 +45 pmol/L；p < 0.001），证实了生物靶向作用。然而，两组间的 AVC 进展无显著差异（差异 17 AU，95% CI −86 至 +53 AU）。冠状动脉和主动脉钙化评分在两组间也同样没有变化。[^20]
- Oikonomaki 等 (International Urology and Nephrology, 2019)：在 102 名随机接受每天 200 μg MK-7 持续 12 个月的血液透析患者中，治疗组一年后的 uc-MGP 降低了 47% (p = 0.005)，而对照组上升了 12%。尽管如此，两组的 Agatston 主动脉钙化评分均显著增加，且组间无显著差异。[^21]
- RenaKvit 试验 (Levy-Schousboe 等，Clinical Kidney Journal, 2021)：48 名透析患者随机接受每天 360 μg MK-7，持续 2 年。第 2 年时，干预组的血清 MK-7 高出 40 倍，dp-ucMGP 降低了 40%，证实了强效的药理活性。但在颈股动脉 PWV、CAC Agatston 评分或腹主动脉钙化评分方面未检测到组间显著差异，尽管该试验的设计效力不足。[^22]
- Trevasc-HDK 试验 (Haroon 等，Kidney International Reports, 2023)：迄今为止规模最大的 HD 专用 RCT（随机分配 n = 178，138 人完成随访），测试每周三次 360 μg MK-7，持续 18 个月。主要结局——18 个月时的 CAC 评分差异——在组间无显著差异（相对平均差异 0.85，95% CI 0.55–1.31）。AVC、PWV、增强指数或 MACE 均无显著差异，尽管补充显著降低了 dp-ucMGP。[^23]
- El Shinnawy 等 (NDT, 2022)：一项为期 3 个月的 RCT，直接比较了 120 名血液透析患者中 K2 (90 μg/天)、K1 (每周三次 10 mg) 和安慰剂的效果，结果显示 K2 组的 MGP 水平增加了 700%，而 K1 组增加了 78%，安慰剂组增加了 40%，提供了直接的对比证据，证明 MK-7 在激活血管 MGP 方面显著优于叶绿醌。[^24]
5.3 正在进行和未来的试验
InterVitaminK 试验 (Kampmann 等，BMJ Open, 2023) 是一项设计严密的、双盲、安慰剂对照的丹麦 RCT，纳入了 450 名 52–82 岁、可检测到 CAC 但无明显 CVD 的社区居住成人，随机分配每天 333 μg MK-7 或安慰剂，持续 3 年。这项试验特别值得注意，因为它针对的是普通的早期人群而非终末期肾病患者，旨在验证干预必须在高级钙化确立之前进行的临床假设。
5.4 解释：为什么试验显示了生物学效应但未显示放射学效应
几乎每项干预试验中 dp-ucMGP 的一致降低与缺乏显著的钙化消退或停滞，可以通过生物学逻辑来解释。已经形成的钙化——特别是通过 CT Agatston 评分测量的结晶羟基磷灰石沉积——在很大程度上是不可逆的；MGP 的主要作用是抑制和预防，而非吸收。成熟病变的钙化涉及多个冗余途径，包括焦磷酸盐代谢、胎球蛋白-A 活性和骨桥蛋白介导的抑制，并且是在主要研究的 HD 人群持续存在的尿毒症、炎症和血液动力学损伤背景下发生的。在这些患者中，入组时的钙化负荷已经巨大，背景进展率很高。
因此，MK-7 干预的临床和预防相关窗口几乎可以肯定是在更早阶段：在患有亚临床维生素 K2 缺乏（dp-ucMGP 升高）、存在但不严重的 VC 的患者中，或在不可逆钙化发生前的高危人群中。这也是 InterVitaminK 试验设计的初衷。
6. 糖萼与 MGP 在血管保护中的交集
尽管糖萼和 MGP 依赖性钙化抑制通过机制上不同的途径运作，但它们在对内皮完整性的依赖上是汇合的。EGC 的丢失先于并加剧内皮功能障碍，促进炎症和氧化环境，驱动 VSMC 成骨转分化——这是 VC 的上游事件。[^8][^2] 反之，中层钙化增加动脉硬化和搏动性血液动力学负荷，在血管分叉处产生病理性剪切应力模式，而这正是与 EGC 变薄相关的力学条件。[^5] 因此存在一个恶性循环：糖萼降解促进动脉粥样硬化和内皮功能障碍；内皮功能障碍和炎症促进 VSMC 转分化；MGP 羧基化失败（由于维生素 K2 缺乏）消除了对矿化的一级抑制；钙化增加搏动负荷；增加的搏动负荷进一步降解糖萼。
这种整合模型具有实际意义。同时针对这两个轴的治疗策略——保护 EGC（通过糖萼保护剂、运动、血糖控制、补水）和补充 MK-7 以恢复 MGP 羧基化——在理论上具有协同作用，这是任何单一方法都无法实现的。
7. 对静脉学和血管医学的临床及诊断意义
7.1 dp-ucMGP 作为诊断工具
血浆 dp-ucMGP 测量（可通过经过验证的基于 ELISA 的测定法获得，包括 IDS-iSYS InaKtif MGP 平台）为临床医生提供了血管系统中功能性维生素 K2 充足性的定量指标——这是一个与基于凝血的维生素 K1 指标（如 INR 或 PIVKA-II）不同且互补的读数，后者反映的是肝脏（而非肝外）的维生素 K 状态。在心血管风险升高的群体中——CKD、糖尿病、代谢综合征、使用维生素 K 拮抗剂的患者、老年人——常规 dp-ucMGP 检测可以识别出适合针对性补充 MK-7 的亚临床血管维生素 K 缺乏者。[^12]
7.2 对使用维生素 K 拮抗剂的影响
维生素 K 拮抗剂 (VKAs) 不加区别地阻断所有维生素 K 依赖性蛋白的 γ-羧基化，包括肝外 MGP。长期 VKA 治疗是公认的 VC 加速器，这一发现具有直接的处理意义。对于因静脉血栓栓塞或心房颤动等情况需要抗凝的患者，对于 VC 风险升高的患者，应优先选择不干扰维生素 K 代谢的直接口服抗凝剂 (DOACs)。在 VKA 治疗不可避免的情况下，以不拮抗抗凝的剂量联用 MK-7（在 INR 监测下的较低补充剂量，或未来的针对性补充策略）值得进一步研究。[^20]
7.3 静脉瓣膜钙化
静脉瓣膜及瓣周结构的钙化是在慢性静脉疾病和静脉学背景下研究较少但具有临床意义的 VC 表现。在动脉钙化中起作用的同一种 MGP 依赖性抑制机制在静脉组织中也活跃，并且在静脉瓣叶上观察到了 dp-ucMGP 的积聚。静脉学意义——包括 VKA 相关瓣膜钙化加重深静脉功能不全的可能性——是一个值得专门研究的领域。
8. 管理与治疗考量
MK-7 补充
根据现有的药效学数据，每天 90–360 μg 的 MK-7 剂量能够持续且呈剂量依赖性地降低 dp-ucMGP。普通人群心血管预防的最佳剂量尚未通过硬终点试验确定。现有证据表明，180–360 μg/天具有良好的耐受性，并能实现显著的功能性靶标参与。在剂量 ≤200 μg/天时，对于不服用 VKAs 的患者，MK-7 似乎不会引起临床上有意义的 INR 变化，其在现有试验中的安全性表现优异。
糖萼保护
保护 EGC 的循证方法包括强化血糖控制（尤其是限制餐后高血糖）、他汀类药物治疗（在一些实验和观察性研究中已显示出修复糖萼的特性）、规律的有氧运动（增强剪切应力依赖性糖萼合成）、充足的补水、戒烟和膳食抗氧化剂摄入。苏洛地希 (Sulodexide，一种糖胺聚糖混合物) 和其他糖萼补充剂代表了具有初步临床数据的新兴药理学策略。
协同靶向
联合方案——补充 MK-7 加上保护糖萼的生活方式和药理措施——代表了理论上的最佳预防策略，尽管目前尚无 RCT 正式测试这种组合作为预设的干预措施。
9. 结论
内皮糖萼和维生素 K2 依赖性 MGP 羧基化构成了血管抵御钙化和动脉粥样硬化的两个分子上不同但功能互补的保护层。临床医生，特别是管理慢性静脉疾病和动脉合并症患者的静脉学医生，必须认识到三个关键区别：维生素 K1 和 K2 在肝外血管效应中不可互换；活化（羧基化）和未羧基化的 MGP 在影响钙化方面机制相反；糖萼完整性不是一个静态的解剖特征，而是一个动态调节且临床可测量的参数。血浆 dp-ucMGP 是一个经过验证的、可操作的血管维生素 K2 不足和 VC 风险的生物标志物，尤其是在 CKD、糖尿病和接受维生素 K 拮抗剂治疗的患者中。MK-7 补充能可靠地激活 MGP 途径（通过降低 dp-ucMGP 衡量），其临床窗口似乎是预防导向而非逆转导向。InterVitaminK 试验将提供关键数据，说明更早的普通人群干预是否能将生化靶向作用转化为硬钙化和心血管终点。在此之前，大量的机制、流行病学和生物标志物证据强烈支持将提高维生素 K2 状态和糖萼健康作为血管预防的互补支柱。
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利益冲突披露：作者声明不存在与本综述相关的财务或商业利益冲突。
资助：本工作未获得特定资助。
文章类型：叙述性临床综述文章
字数（正文，不包括摘要和参考文献）：约 5,800 字
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