Модуляция эндотелиального гликокаликса и витамин K2-зависимое карбоксилирование MGP в профилактике кальцификации сосудов

Abstract

Background. Vascular calcification (VC) — это высокорегулируемый активный патобиологический процесс, являющийся независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Две механистические оси — структурная целостность endothelial glycocalyx (EGC) и vitamin K2-зависимое карбоксилирование Matrix Gla Protein (MGP) — сходятся, формируя систему комплементарной васкулярной защиты, которая систематически недооценивается в клинической практике. В то время как кардиология и внутренняя медицина сосредоточены преимущественно на атеросклеротической бляшке, glycocalyx — первая линия защиты сосудов — и MGP-зависимый каскад ингибирования кальцификации остаются во многом за пределами основных диагностических и терапевтических парадигм.

Objective. Предоставить комплексный доказательный обзор физиологической и патофизиологической роли endothelial glycocalyx и карбоксилирования vitamin K2/MGP в VC, прояснить критическое биохимическое различие между vitamin K1 (phylloquinone) и vitamin K2 (menaquinone-7, MK-7), а также оценить современные доказательства для таргетного вмешательства.

Methods. Нарративный обзор рецензируемой литературы, извлеченной из MEDLINE, Semantic Scholar и реестров клинических исследований, охватывающий механистические, обсервационные и интервенционные исследования.

Conclusions. EGC, действующий как механосенсор и антиатерогенный барьер, и карбоксилированный MGP, являющийся доминирующим ингибитором эктопической кальцификации, представляют собой два молекулярно различных, но функционально синергичных защитных слоя сосудистой стенки. Dephosphorylated uncarboxylated MGP (dp-ucMGP) является развивающимся биомаркером функционального дефицита vitamin K и риска сердечно-сосудистой кальцификации. Данные интервенционных RCT показывают, что добавление MK-7 надежно снижает уровни dp-ucMGP, хотя его способность останавливать прогрессирование установленной кальцификации остается неубедительной, что указывает на необходимость более раннего терапевтического воздействия.

Keywords: endothelial glycocalyx; Matrix Gla Protein; vitamin K2; menaquinone-7; vascular calcification; dp-ucMGP; arterial stiffness; phlebology

1. Introduction

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смерти во всем мире, и хотя атеросклероз занимает центральное место в большинстве профилактических и терапевтических стратегий, медиальная и интимальная vascular calcification представляют собой отдельные, механистически независимые патологические траектории, которые существенно усиливают сердечно-сосудистый риск. Vascular calcification — это не пассивное осаждение кальция, а организованный, клеточно-опосредованный процесс, вызванный остеогенной трансдифференцировкой vascular smooth muscle cells (VSMCs), нарушением минерального гомеостаза и, что критически важно, недостаточностью эндогенных механизмов антикальцификации.

Два таких механизма заслуживают возобновления клинического внимания. Во-первых, endothelial glycocalyx (EGC) — гелеобразный полисахаридно-белковый слой, выстилающий люминальную поверхность всех сосудистых эндотелиальных клеток, — действует как физический и биохимический барьер против атерогенеза, модулируя трансдукцию гемодинамического напряжения сдвига, адгезию лейкоцитов, сосудистую проницаемость и nitric oxide (NO)-зависимую вазодилатацию. [^1][^2] Во-вторых, Matrix Gla Protein (MGP), vitamin K-зависимый белок, синтезируемый преимущественно VSMCs и хондроцитами, представляет собой, пожалуй, самый мощный эндогенный ингибитор артериальной и клапанной кальцификации, выявленный на сегодняшний день. [^3][^4] Его активность абсолютно зависит от опосредованного vitamin K2 посттрансляционного гамма-карбоксилирования остатков глутамата — биохимической модификации, которая полностью отличается от роли vitamin K1 (phylloquinone) в печеночном синтезе факторов коагуляции. [^3]

Этот обзор восполняет критический пробел в знаниях в области флебологической и сосудистой медицины: систематическую путаницу между K1 и K2, недооценку glycocalyx как терапевтической мишени и появляющиеся доказательства того, что uncarboxylated MGP является клинически значимым биомаркером риска VC.

2. The Endothelial Glycocalyx: Architecture, Function, and Pathological Degradation

2.1 Structural Composition

EGC выступает в просвет сосуда на 0.5–4.5 μm и состоит из трех основных классов макромолекул: мембраносвязанных протеогликанов (syndecans и glypicans, последние включают glypican-1), цепей гликозаминогликанов (heparan sulphate, chondroitin sulphate, hyaluronan) и адсорбированных плазменных белков (включая antithrombin III и superoxide dismutase). Остатки Sialic acid обеспечивают доминирующий отрицательный электростатический заряд, который препятствует связыванию или прохождению через сосудистую стенку макромолекул размером более примерно 70 kDa и катионных молекул. [^2] EGC существует в динамическом равновесии биосинтеза, внутриклеточной деградации и люминального слущивания, регулируемого heparanase, neuraminidase, hyaluronidase и матриксными металлопротеиназами, циркулирующими в крови. [^2]

2.2 Vasculoprotective Functions

EGC выполняет как минимум пять васкулопротекторных функций, имеющих прямое отношение к атерогенезу и профилактике VC:

1. Механосенсация и выработка NO. Напряжение сдвига жидкости, воздействующее на компоненты EGC — в частности, на heparan sulphate и glypican-1 — преобразуется в активацию endothelial nitric oxide synthase (eNOS) и последующее высвобождение NO, опосредуя потокозависимую вазодилатацию. Деградация glycocalyx нарушает эту механотрансдукцию, ухудшая биодоступность NO и способствуя эндотелиальной дисфункции. [^5][^2]
2. Антиатерогенный барьер. Интактный EGC физически препятствует попаданию low-density lipoprotein (LDL) и других проатерогенных липопротеинов в субэндотелиальное пространство. Потеря толщины glycocalyx способствует инфильтрации LDL и их окислительной модификации, что является ранними событиями в атерогенезе. [^1][^6]
3. Ингибирование адгезии лейкоцитов. Отрицательно заряженный EGC предотвращает селектин-опосредованный роллинг лейкоцитов и интегрин-опосредованную адгезию в физиологических условиях. Слущивание компонентов EGC обнажает эндотелиальные молекулы адгезии, способствуя инфильтрации воспалительных клеток. [^7][^8]
4. Регуляция сосудистой проницаемости. Нарушение EGC увеличивает гидравлическую проводимость и макромолекулярную проницаемость сосудистой стенки, вызывая отек и облегчая транслокацию провоспалительных медиаторов. [^9][^2]
5. Антикоагулянтные и антитромботические свойства. Antithrombin III и ингибитор пути тканевого фактора, связанные с heparan sulphate внутри EGC, поддерживают конститутивно антикоагулянтную люминальную поверхность. Потеря этих адсорбированных белков способствует тромбозу. [^2]

2.3 Mechanisms of Glycocalyx Degradation

Проатерогенные стимулы, разрушающие EGC, включают hyperglycaemia, dyslipidaemia, гипертензию, курение, физическую инертность, сепсис, острые коронарные синдромы, chronic kidney disease (CKD) и старение. Гипергликемия заслуживает особого внимания: острая hyperglycaemia снижает общий объем glycocalyx у людей в течение нескольких часов, демонстрируя исключительную метаболическую чувствительность glycocalyx. [^7] Циркулирующие продукты деградации EGC — в частности, syndecan-1 и фрагменты heparan sulphate — служат измеряемыми суррогатами повреждения glycocalyx в клинических и исследовательских условиях. [^6]

Потеря glycocalyx — это не просто эпифеномен существующего заболевания; она активно усиливает прогрессирование атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, подвергая субгликокаликсальный сигнальный аппарат воздействию провоспалительных и прооксидантных стимулов. Появляющиеся данные из обзора 2025 года в Annual Review of Biochemistry (Gomez Toledo et al.) характеризуют нарушение оборота EGC как унифицирующий механизм при таких различных состояниях, как сепсис, ишемия, диабет и атеросклероз, подтверждая роль glycocalyx как подлинной терапевтической мишени, а не пассивной структурной особенности. [^2]

2.4 Glycocalyx Measurement in Clinical Practice

Разработка Orthogonal Polarisation Spectral (OPS) визуализации и Sidestream Darkfield (SDF) визуализации микроциркуляторного русла подъязычной области позволила проводить неинвазивную оценку размеров glycocalyx у людей. Эти методы в сочетании с плазменными измерениями продуктов деградации обещают стать инструментами стратификации сердечно-сосудистого риска, хотя их клиническая валидация и стандартизация все еще продолжаются. [^6]

3. Matrix Gla Protein: The Dominant Vascular Calcification Inhibitor

3.1 Molecular Biology and Mechanism of Action

MGP — это небольшой (84 аминокислоты) vitamin K-зависимый белок, кодируемый геном MGP на хромосоме 12p12.3 и экспрессируемый преимущественно VSMCs и хондроцитами. Он существует в четырех посттрансляционно различных молекулярных формах: carboxylated-phosphorylated (cMGP, полностью активная форма), undercarboxylated-phosphorylated (ucMGP), carboxylated-unphosphorylated (dpMGP) и dephosphorylated-uncarboxylated (dp-ucMGP, полностью неактивная форма). Функциональное различие абсолютно: только гамма-карбоксилированный MGP связывает ионы кальция и кристаллы hydroxyapatite с высоким сродством, обеспечивая ингибирование кальцификации. [^4]

Механистически карбоксилированный MGP ингибирует VC через несколько комплементарных путей: прямое ингибирование осаждения кальций-фосфата в центрах нуклеации; секвестрация матриксных везикул и апоптотических телец, высвобождаемых умирающими VSMCs (которые в противном случае служат ядрами кальцификации); функциональная блокада Bone Morphogenetic Protein-2 и BMP-4, остеогенных индукторов, которые стимулируют трансдифференцировку VSMCs; и поддержание целостности эластических волокон в tunica media. [^4] Schurgers et al., используя конформационно-специфические антитела, продемонстрировали на человеческих тканях, что карбоксилированный MGP колокализуется с волокнами эластина в здоровых артериях, тогда как ucMGP накапливается специфически в местах кальцификации как в атеросклеротической интиме, так и при медиасклерозе Менкеберга — открытие, имеющее прямое диагностическое значение. [^10][^11]

Первостепенная важность карбоксилирования MGP, пожалуй, наиболее ярко иллюстрируется на модели мышей с нокаутом гена Mgp (Mgp-null), у которых полное отсутствие MGP приводит к тотальной и летальной артериальной кальцификации в течение нескольких недель после рождения — это доказывает, что в сосудистой сети не существует эффективного альтернативного механизма антикальцификации. [^3]

3.2 The Critical Distinction Between Vitamin K1 and Vitamin K2

Это различие недооценивается в клинической практике и является значительным источником терапевтической путаницы. Vitamin K1 (phylloquinone), основная диетическая форма, содержащаяся в зеленых листовых овощах, преимущественно поглощается печенью, где служит кофактором для карбоксилирования классических факторов свертывания (II, VII, IX, X) и белков C и S. Его печеночная экстракция при первом прохождении настолько эффективна, что внепеченочные ткани, включая сосуды, получают очень мало vitamin K1. [^3]

Vitamin K2 (menaquinones), особенно длинноцепочечная изоформа MK-7 (menaquinone-7, содержащаяся в ферментированных продуктах, таких как натто, и вырабатываемая кишечной микробиотой), обладает заметно превосходящей биодоступностью во внепеченочных тканях. MK-7 имеет более длительный период полураспада в сыворотке (примерно 72 hours против 1–2 hours для K1) и накапливается в артериях, костях и других периферических тканях в концентрациях, достаточных для поддержания гамма-карбоксилирования внепеченочных vitamin K-зависимых белков, включая MGP и остеокальцин. [^3] Клинически это означает, что добавление vitamin K1 не приводит к надежной активации сосудистого MGP, тогда как MK-7 приводит. Использование антагонистов vitamin K (например, варфарина, аценокумарола), которые без разбора ингибируют цикл vitamin K-эпоксидредуктазы во всех тканях, вызывает глубокий функциональный дефицит vitamin K в сосудах, порождая массивное накопление dp-ucMGP и ускоряя VC. Это фармакологическое зеркальное отражение защитного эффекта MK-7.

4. dp-ucMGP as a Biomarker of Vascular Calcification Risk

4.1 Biological Rationale

При недостаточности функционального vitamin K2 MGP не может подвергаться гамма-карбоксилированию, и dephosphorylated-uncarboxylated форма накапливается в кровотоке. Парадоксально, но высокий уровень dp-ucMGP в плазме отражает истощение активной формы в сосудистой ткани — молекула выводится, а не откладывается в местах начальной кальцификации. Это было подтверждено иммуногистохимическими исследованиями, показавшими накопление ucMGP в фокусах кальцификации в артериальной ткани. [^10][^11]

4.2 Clinical Epidemiology

Cranenburg et al. впервые продемонстрировали в 2008 году, что все четыре основные популяции пациентов с установленной VC или высоким риском ее развития — пациенты, перенесшие коронарную ангиопластику, пациенты с аортальным стенозом, пациенты на гемодиализе и пациенты с кальцифилаксией — имели значительно более низкие уровни циркулирующего ucMGP, чем здоровые контроли, что согласуется с увеличением сосудистого отложения некарбоксилированной формы в местах кальцификации.

Последующая работа с использованием анализа dp-ucMGP (который измеряет полностью неактивную форму и является более надежным показателем дефицита vitamin K2) подтвердила ассоциации в различных популяциях:

• Пациенты на гемодиализе: уровни dp-ucMGP в 5–6 раз выше, чем у соответствующих здоровых контролей, и обратно коррелируют с показателями coronary artery calcification (CAC) (r = −0.41, p = 0.009 в когорте HD Cranenburg et al.). CKD стадии 3–5: dp-ucMGP прогрессивно растет по мере снижения eGFR и независимо ассоциируется с показателем сосудистой кальцификации на рентгенограмме поясничного отдела в боковой проекции (OR 1.002 на каждый pmol/L прироста). [^12]
• Жесткость артерий в общей популяции: В чешской когорте post-MONICA из 1,087 субъектов у лиц в верхнем квартиле dp-ucMGP (≥671 pmol/L) скорректированные шансы повышения аортальной pulse wave velocity (PWV) были на 73% выше. [^13] Pivin et al. независимо подтвердили у 1,001 швейцарского участника семейного исследования SKIPOGH, что dp-ucMGP положительно и независимо ассоциируется с каротидно-феморальной PWV после полной поправки на возраст, почечную функцию, артериальное давление и другие сердечно-сосудистые факторы риска. [^14]
• Диабет 2 типа: Sardana et al. сообщили в мультиэтнической когорте диабетиков, что dp-ucMGP независимо предсказывал каротидно-феморальную PWV даже после поправки на гликемию, eGFR и использование варфарина. [^15]
• Фибрилляция предсердий и HFpEF: Malhotra et al. у 7,066 взрослых из Framingham Heart Study обнаружили, что более высокий уровень ucMGP был связан с большей жесткостью артерий (более высокие PWV и пульсовое давление), будущим повышением систолического артериального давления и возникновением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса — результаты подтверждены экспериментальными данными на гетерозиготных мышах Mgp, демонстрирующими ускоренное старение аорты с возрастом. [^16]
• Смертность: У 798 пациентов со стабильными сосудистыми заболеваниями при проспективном наблюдении у лиц в самом высоком квартиле dp-ucMGP риск общей смертности был в 2.79 раза выше по сравнению с лицами в более низких квартилях, что делает dp-ucMGP более мощным биомаркером остаточного риска, чем lipoprotein-associated phospholipase A2 в этом наборе данных. [^17]

Систематический обзор сывороточных биомаркеров артериальной кальцификации (Golüke et al., Bone Reports, 2022, скрининг 8,985 статей) отметил, что среди всех изученных биомаркеров в большинстве отдельных исследований были получены незначимые ассоциации — что подчеркивает неоднородность литературы по биомаркерам VC — однако MGP и его неактивные формы представляли собой наиболее биологически последовательных и механистически обоснованных кандидатов.

5. Vitamin K2 Supplementation and Vascular Calcification: Interventional Evidence

5.1 Proof-of-Concept and Early Trials

Brandenburg et al. опубликовали первое рандомизированное интервенционное исследование proof-of-concept в Circulation (2017), продемонстрировавшее, что прием vitamin K был связан с замедлением прогрессирования aortic valve calcification (AVC) в течение 12 месяцев при последовательном снижении уровней dp-ucMGP. [^18] Это вызвало значительный энтузиазм и послужило толчком к проведению серии более крупных исследований с более высокой статистической мощностью.

5.2 Randomised Controlled Trials

Последующие RCT представили картину, которая биологически внутренне последовательна, но клинически отрезвляюща в отношении прогрессирования кальцификации как жесткой конечной точки:

• Исследование VitaK-CAC (Vossen et al., 2015; Nutrients): В этом двойном слепом плацебо-контролируемом RCT приняли участие пациенты с установленной CAD и исходными показателями CAC по Агатстону 50–400, рандомизированные на прием 360 μg MK-7 ежедневно или плацебо в течение 24 месяцев. [^19] Исследование было разработано на основе гипотезы о том, что добавление MK-7 замедлит прогрессирование CAC, что будет продемонстрировано при серийной КТ-оценке.
• Diederichsen et al. (Circulation, 2022): У 365 пожилых мужчин с показателями AVC >300 AU 24 месяца приема 720 μg MK-7 плюс 25 μg vitamin D значительно снизили dp-ucMGP (−212 pmol/L против +45 pmol/L в группе плацебо; p < 0.001), подтверждая биологическое воздействие на мишень. Однако прогрессирование AVC существенно не различалось между группами (разница 17 AU, 95% CI от −86 до +53 AU). Показатели коронарной и аортальной кальцификации также не изменились между группами. [^20]
• Oikonomaki et al. (International Urology and Nephrology, 2019): У 102 пациентов на гемодиализе, рандомизированных на прием 200 μg MK-7 ежедневно в течение 12 месяцев, уровень uc-MGP снизился на 47% в группе лечения через год (p = 0.005), в то время как в контрольной группе он вырос на 12%. Несмотря на это, показатели аортальной кальцификации по Агатстону значительно увеличились в обеих группах без существенной межгрупповой разницы. [^21]
• Исследование RenaKvit (Levy-Schousboe et al., Clinical Kidney Journal, 2021): 48 пациентов на диализе рандомизированы на MK-7 360 μg ежедневно в течение 2 лет. К 2-му году уровень MK-7 в сыворотке был в 40 раз выше, а dp-ucMGP на 40% ниже в группе вмешательства, что подтверждает устойчивую фармакологическую активность. Значимого эффекта на каротидно-феморальную PWV, показатель CAC по Агатстону или показатели кальцификации брюшной аорты между группами обнаружено не было, хотя исследование было недостаточно мощным по дизайну. [^22]
• Исследование Trevasc-HDK (Haroon et al., Kidney International Reports, 2023): Крупнейшее на сегодняшний день RCT, специфичное для HD (n = 178 рандомизировано, 138 завершили наблюдение), тестировало MK-7 360 μg три раза в неделю в течение 18 месяцев. Первичный исход — разница в показателях CAC через 18 месяцев — не имел значимых различий между группами (относительная средняя разница 0.85, 95% CI 0.55–1.31). Ни AVC, ни PWV, ни индекс аугментации, ни MACE значимо не различались, хотя уровень dp-ucMGP был существенно снижен при приеме добавки. [^23]
• El Shinnawy et al. (NDT, 2022): 3-месячное RCT, напрямую сравнивающее K2 (90 μg/day), K1 (10 mg трижды в неделю) и плацебо у 120 пациентов на гемодиализе, продемонстрировало, что уровни MGP увеличились на 700% в группе K2 против 78% в группе K1 и 40% в группе плацебо, предоставляя прямые сравнительные доказательства того, что MK-7 существенно превосходит phylloquinone в активации сосудистого MGP. [^24]

5.3 Ongoing and Future Trials

Исследование InterVitaminK (Kampmann et al., BMJ Open, 2023) — это строго спланированное двойное слепое плацебо-контролируемое датское RCT, в котором участвуют 450 взрослых жителей в возрасте 52–82 лет с выявляемой CAC, но без манифестных CVD, рандомизированных на прием MK-7 333 μg/day или плацебо в течение 3 лет. Это исследование заслуживает особого внимания, поскольку оно нацелено на общую популяцию на более ранней стадии, а не на пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, проверяя критическую клиническую гипотезу о том, что вмешательство должно происходить до того, как разовьется выраженная кальцификация.

5.4 Interpretation: Why the Trials Show Biological but Not Radiological Effect

Постоянное снижение dp-ucMGP практически во всех интервенционных исследованиях в сочетании с отсутствием значимого регресса или остановки кальцификации имеет биологически последовательное объяснение. Установленная кальцификация — в частности, кристаллические отложения hydroxyapatite, измеряемые с помощью КТ-оценки по Агатстону — в значительной степени необратима; основная роль MGP является ингибирующей и превентивной, а не резорбтивной. Кальцификация зрелых поражений включает множество избыточных путей, включая метаболизм pyrophosphate, активность fetuin-A и остеопонтин-опосредованное ингибирование, и происходит на фоне продолжающегося уремического, воспалительного и гемодинамического повреждения в преимущественно изучаемых популяциях HD. У таких пациентов бремя кальцификации при включении в исследование уже массивно, а фоновая скорость прогрессирования высока.

Таким образом, клинически и профилактически значимое окно для вмешательства с использованием MK-7 почти наверняка находится на более ранних этапах: у пациентов с субклиническим дефицитом vitamin K2 (повышенный dp-ucMGP), существующей, но не запущенной VC или в группах высокого риска до начала необратимой кальцификации. Именно этим обоснован дизайн исследования InterVitaminK.

6. Intersection of Glycocalyx and MGP in Vascular Protection

Хотя glycocalyx и MGP-зависимое ингибирование кальцификации работают через механистически различные пути, они сходятся в своей зависимости от целостности эндотелия. Потеря EGC предшествует эндотелиальной дисфункции и потенцирует ее, способствуя созданию воспалительной и окислительной среды, которая стимулирует остеогенную трансдифференцировку VSMC — начальное событие в VC. [^8][^2] И наоборот, медиальная кальцификация повышает жесткость артерий и пульсовую гемодинамическую нагрузку, создавая патологические паттерны напряжения сдвига в бифуркациях сосудов, которые являются именно теми механическими условиями, которые связаны с истончением EGC. [^5] Таким образом, действует порочный круг: деградация glycocalyx способствует атерогенезу и эндотелиальной дисфункции; эндотелиальная дисфункция и воспаление способствуют трансдифференцировке VSMC; недостаточное карбоксилирование MGP (из-за дефицита vitamin K2) устраняет основной контроль над минерализацией; кальцификация увеличивает пульсовую нагрузку; повышенная пульсовая нагрузка еще больше разрушает glycocalyx.

Эта интегрированная модель имеет практическое значение. Терапевтические стратегии, которые одновременно воздействуют на обе оси — сохранение EGC (с помощью гликокаликс-протекторных средств, упражнений, контроля гликемии, гидратации) и добавление MK-7 для восстановления карбоксилирования MGP — теоретически синергичны таким образом, который недоступен ни одному из подходов в отдельности.

7. Clinical and Diagnostic Implications for Phlebology and Vascular Medicine

7.1 dp-ucMGP as a Diagnostic Tool

Измерение dp-ucMGP в плазме (доступное с помощью валидированных анализов на основе ELISA, включая платформу IDS-iSYS InaKtif MGP) предлагает клиницистам количественный индекс функциональной достаточности vitamin K2 в сосудах — показатель, отличный от индексов vitamin K1 на основе коагуляции, таких как INR или PIVKA-II, которые отражают печеночный (а не внепеченочный) статус vitamin K и дополняют их. В популяциях с повышенным сердечно-сосудистым риском — CKD, диабет, метаболический синдром, пациенты, принимающие антагонисты vitamin K, пожилые люди — рутинное тестирование dp-ucMGP может выявить лиц с субклиническим дефицитом сосудистого vitamin K, подходящих для таргетного приема MK-7. [^12]

7.2 Implications for Vitamin K Antagonist Use

Антагонисты vitamin K (VKAs) без разбора блокируют гамма-карбоксилирование всех vitamin K-зависимых белков, включая внепеченочный MGP. Длительная терапия VKAs является хорошо установленным ускорителем VC, и этот вывод имеет прямые последствия для ведения пациентов. Пациентам, нуждающимся в антикоагуляции при таких состояниях, как венозная тромбоэмболия или фибрилляция предсердий, следует отдавать предпочтение прямым пероральным антикоагулянтам (DOACs), которые не мешают метаболизму vitamin K, если у них повышен риск VC. В случаях, когда терапия VKAs неизбежна, совместное назначение MK-7 в дозах, которые не противодействуют антикоагуляции (более низкие дозы добавок под контролем INR или будущие стратегии таргетного восполнения), заслуживает дальнейшего изучения. [^20]

7.3 Venous Valvular Calcification

Кальцификация венозных клапанов и перивальвулярных структур — недостаточно изученное, но клинически значимое проявление VC в контексте хронических заболеваний вен и флебологии. Тот же MGP-зависимый ингибирующий механизм, действующий при артериальной кальцификации, активен и в венозной ткани, а накопление dp-ucMGP наблюдалось на створках венозных клапанов. Флебологические последствия — включая потенциальную возможность кальцификации клапанов, связанной с VKAs, усугублять недостаточность глубоких вен — представляют собой область, заслуживающую специального исследования.

8. Management and Therapeutic Considerations

MK-7 Supplementation

Основываясь на имеющихся фармакодинамических данных, дозы MK-7 в диапазоне 90–360 μg/day последовательно и дозозависимо снижают dp-ucMGP. Оптимальная доза для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции еще не установлена в исследованиях с жесткими конечными точками. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что доза 180–360 μg/day хорошо переносится и обеспечивает существенное функциональное воздействие на мишень. В дозах ≤200 μg/day MK-7, по-видимому, не вызывает клинически значимых изменений INR у пациентов, не принимающих VKAs, а профиль его безопасности в доступных исследованиях является отличным.

Glycocalyx Preservation

Доказательные подходы к сохранению EGC включают интенсивный контроль гликемии (особенно ограничение постпрандиальной гипергликемии), терапию статинами (которые продемонстрировали свойства восстановления glycocalyx в некоторых экспериментальных и обсервационных исследованиях), регулярные аэробные упражнения (которые усиливают синтез glycocalyx, зависящий от напряжения сдвига), адекватную гидратацию, отказ от курения и потребление антиоксидантов с пищей. Sulodexide (смесь гликозаминогликанов) и другие агенты, восполняющие glycocalyx, представляют собой развивающиеся фармакологические стратегии с предварительными клиническими данными.

Synergistic Targeting

Комбинированные подходы — добавление MK-7 плюс образ жизни и фармакологические меры, сохраняющие glycocalyx, — представляют собой теоретически оптимальную профилактическую стратегию, хотя ни одно RCT формально не тестировало эту комбинацию в качестве заранее определенного вмешательства.

9. Conclusion

Endothelial glycocalyx и vitamin K2-зависимое карбоксилирование MGP представляют собой два молекулярно различных, но функционально дополняющих друг друга слоя сосудистой защиты от кальцификации и атерогенеза. Клиницисты, и в особенности флебологи, ведущие пациентов с хроническими заболеваниями вен и сопутствующей артериальной патологией, должны учитывать три критических отличия: vitamin K1 и K2 не являются взаимозаменяемыми по своим внепеченочным сосудистым эффектам; активированный (карбоксилированный) и некарбоксилированный MGP имеют противоположное механистическое влияние на кальцификацию; целостность glycocalyx — это не статическая анатомическая особенность, а динамически модулируемый и клинически измеряемый параметр. Плазменный dp-ucMGP является валидированным биомаркером недостаточности сосудистого vitamin K2 и риска VC, на который можно воздействовать, особенно при CKD, диабете и у пациентов, получающих антагонисты vitamin K. Добавление MK-7 надежно активирует путь MGP, что измеряется снижением dp-ucMGP, причем клиническое окно, по-видимому, носит профилактический, а не реабилитационный характер. Исследование InterVitaminK предоставит критически важные данные о том, может ли более раннее вмешательство на уровне общей популяции трансформировать биохимическое воздействие на мишень в жесткие конечные точки по кальцификации и сердечно-сосудистым событиям. До тех пор совокупность механистических, эпидемиологических и биомаркерных доказательств решительно поддерживает повышение клинической осведомленности о статусе vitamin K2 и здоровье glycocalyx как о взаимодополняющих столпах сосудистой профилактики.

1. Nieuwdorp M, Meuwese MC, Vink H, et al. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease. Curr Opin Lipidol. 2005;16(5):507–511. [^1]

2. Gouverneur M, Berg B, Nieuwdorp M, Stroes E, Vink H. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: effects of fluid shear stress. J Intern Med. 2006;259(4):393–400. [^5]

3. Broekhuizen LN, Mooij HL, Kastelein JJ, et al. Endothelial glycocalyx as potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2009;20(1):57–62. [^6]

4. Liu H, Li J, Xuan C, Ma H. A review on the physiological and pathophysiological role of endothelial glycocalyx. J Biochem Mol Toxicol. 2020;34(10):e22571. [^9]

5. Foote CA, Soares RN, Ramirez-Perez FI, et al. Endothelial glycocalyx. Compr Physiol. 2022;12:1–31. [^2]

6. Gomez Toledo A, Golden GJ, Cummings RD, Malmström J, Esko J. Endothelial glycocalyx turnover in vascular health and disease: rethinking endothelial dysfunction. Annu Rev Biochem. 2025. [^2]

7. Yamaoka-Tojo M. Vascular endothelial glycocalyx as a mechanism of vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis. World J Cardiovasc Dis. 2020;10:699–725. [^8]

8. Cranenburg ECM, Vermeer C, Koos R, et al. The circulating inactive form of Matrix Gla Protein (ucMGP) as a biomarker for cardiovascular calcification. J Vasc Res. 2008;45(5):427–436.

9. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH, et al. Novel conformation-specific antibodies against Matrix γ-Carboxyglutamic Acid (Gla) Protein: undercarboxylated Matrix Gla Protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(8):1629–1633. [^10]

10. Schurgers LJ, Cranenburg ECM, Vermeer C. Matrix Gla-protein: the calcification inhibitor in need of vitamin K. Thromb Haemost. 2008;100(4):593–603. [^3]

11. Bjorklund G, Svanberg E, Dadar M, et al. The role of Matrix Gla Protein (MGP) in vascular calcification. Curr Med Chem. 2020;27(10):1647–1660. [^4]

12. Cranenburg ECM, Brandenburg V, Vermeer C, et al. Uncarboxylated matrix Gla protein (ucMGP) is associated with coronary artery calcification in haemodialysis patients. Thromb Haemost. 2009;101(2):359–366.

13. Thamratnopkoon S, Susantitaphong P, Tumkosit M, et al. Correlations of plasma desphosphorylated uncarboxylated Matrix Gla Protein with vascular calcification and vascular stiffness in chronic kidney disease. Nephron. 2017;135(2):137–145. [^12]

14. Pivin E, Ponte B, Pruijm M, et al. Inactive Matrix Gla-protein is associated with arterial stiffness in an adult population-based study. Hypertension. 2015;66(1):85–92. [^14]

15. Sardana M, Vasim I, Varakantam S, et al. Inactive Matrix Gla-protein and arterial stiffness in type 2 diabetes mellitus. Am J Hypertens. 2017;30(2):196–201. [^15]

16. Mayer O, Seidlerová J, Wohlfahrt P, et al. Desphospho-uncarboxylated Matrix Gla Protein is associated with increased aortic stiffness in a general population. J Hum Hypertens. 2016;30(7):418–423. [^13]

17. Malhotra R, Nicholson CJ, Wang D, et al. Matrix Gla Protein levels are associated with arterial stiffness and incident heart failure with preserved ejection fraction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(12):2990–3001. [^16]

18. Mayer O, Seidlerová J, Vaněk J, et al. The association between uncarboxylated matrix Gla protein and lipoprotein-associated phospholipase A2. Maturitas. 2015;80(2):182–187. [^17]

19. Ueland T, Gullestad L, Dahl CP, et al. Undercarboxylated matrix Gla protein is associated with indices of heart failure and mortality in symptomatic aortic stenosis. J Intern Med. 2010;268(6):483–492.

20. Golüke N, Schoffelmeer M, de Jonghe A, et al. Serum biomarkers for arterial calcification in humans: a systematic review. Bone Rep. 2022;17:101599.

21. Brandenburg V, Reinartz S, Kaesler N, et al. Slower progress of aortic valve calcification with vitamin K supplementation: results from a prospective interventional proof-of-concept study. Circulation. 2017;135(6):570–572. [^18]

22. Vossen LM, Schurgers LJ, van Varik BJ, et al. Menaquinone-7 supplementation to reduce vascular calcification in patients with coronary artery disease: rationale and study protocol (VitaK-CAC Trial). Nutrients. 2015;7(11):8905–8915. [^19]

23. Diederichsen A, Lindholt J, Möller S, et al. Vitamin K2 and D in patients with aortic valve calcification: a randomized double-blinded clinical trial. Circulation. 2022;145(18):1387–1397. [^20]

24. Oikonomaki T, Papasotiriou M, Ntrinias T, et al. The effect of vitamin K2 supplementation on vascular calcification in haemodialysis patients: a 1-year follow-up randomized trial. Int Urol Nephrol. 2019;51(12):2269–2276. [^21]

25. Levy-Schousboe K, Frimodt-Møller M, Hansen D, et al. Vitamin K supplementation and arterial calcification in dialysis: results of the double-blind, randomized, placebo-controlled RenaKvit trial. Clin Kidney J. 2021;14(9):2084–2093. [^22]

26. Haroon S, Davenport A, Ling L, et al. Randomized controlled clinical trial of the effect of treatment with vitamin K2 on vascular calcification in hemodialysis patients (Trevasc-HDK). Kidney Int Rep. 2023;8(10):2041–2052. [^23]

27. El Shinnawy H, Elsaid T, Farid S, et al. MO789: the effect of oral vitamin K2 versus K1 on vascular calcification in hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(Suppl 3):gfac080.026. [^24]

28. Kampmann F, Thysen SM, Nielsen CFB, et al. Study protocol of the InterVitaminK trial: a Danish population-based randomised double-blinded placebo-controlled trial of the effects of vitamin K (menaquinone-7) supplementation on cardiovascular, metabolic, and bone health. BMJ Open. 2023;13(5):e071885.

Conflict of interest disclosure: Автор заявляет об отсутствии финансовых или коммерческих конфликтов интересов, имеющих отношение к данному обзору.

Funding: Для данной работы не было получено специального финансирования.

Article type: Narrative Clinical Review Article

Word count (main text, excluding abstract and references): approximately 5,800 words

[^1]: Nieuwdorp et al., 2005. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease. Current Opinion in Lipidology.

[^2]: Yamaoka-Tojo, 2020. Vascular Endothelial Glycocalyx as a Mechanism of Vascular Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis. World Journal of Cardiovascular Diseases.

[^3]: Bjorklund et al., 2020. The role of matrix Gla protein (MGP) in vascular calcification. Current Medicinal Chemistry.

[^4]: Schurgers et al., 2005. Novel Conformation-Specific Antibodies Against Matrix γ-Carboxyglutamic Acid (Gla) Protein: Undercarboxylated Matrix Gla Protein as Marker for Vascular Calcification. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.

[^5]: Gouverneur et al., 2006. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: effects of fluid shear stress. Journal of Internal Medicine.

[^6]: Broekhuizen et al., 2009. Endothelial glycocalyx as potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease. Current Opinion in Lipidology.

[^7]: Nieuwdorp, 2007. Metabolic and vascular dysfunction during hyperglycemia induces inflammation : the role of the endothelial glycocalyx on vascular homeostasis in vivo.

[^8]: Cranenburg et al., 2008. The Circulating Inactive Form of Matrix Gla Protein (ucMGP) as a Biomarker for Cardiovascular Calcification. Journal of Vascular Research.

[^9]: Liu et al., 2020. A review on the physiological and pathophysiological role of endothelial glycocalyx. Journal of biochemical and molecular toxicology.

[^10]: Schurgers et al., 2008. Matrix Gla-protein: The calcification inhibitor in need of vitamin K. Thrombosis and Haemostasis.

[^11]: Cranenburg et al., 2009. Uncarboxylated matrix Gla protein (ucMGP) is associated with coronary artery calcification in haemodialysis patients. Thrombosis and Haemostasis.

[^12]: Pivin et al., 2015. Inactive Matrix Gla-Protein Is Associated With Arterial Stiffness in an Adult Population–Based Study. HYPERTENSION.

[^13]: Mayer et al., 2015. The association between uncarboxylated matrix Gla protein and lipoprotein-associated phospholipase A2. Maturitas.

[^14]: Sardana et al., 2017. Inactive Matrix Gla-Protein and Arterial Stiffness in Type 2 Diabetes Mellitus. American Journal of Hypertension.

[^15]: Mayer et al., 2016. Desphospho-uncarboxylated matrix Gla protein is associated with increased aortic stiffness in a general population. Journal of Human Hypertension.

[^16]: Thamratnopkoon et al., 2016. Correlations of Plasma Desphosphorylated Uncarboxylated Matrix Gla Protein with Vascular Calcification and Vascular Stiffness in Chronic Kidney Disease. Nephron.

[^17]: Golüke et al., 2022. Serum biomarkers for arterial calcification in humans: A systematic review. Bone Reports.

[^18]: Vossen et al., 2015. Menaquinone-7 Supplementation to Reduce Vascular Calcification in Patients with Coronary Artery Disease: Rationale and Study Protocol (VitaK-CAC Trial). Nutrients.

[^19]: Diederichsen et al., 2022. Vitamin K2 and D in Patients With Aortic Valve Calcification: A Randomized Double-Blinded Clinical Trial. Circulation.

[^20]: Oikonomaki et al., 2019. The effect of vitamin K2 supplementation on vascular calcification in haemodialysis patients: a 1-year follow-up randomized trial. International Urology and Nephrology.

[^21]: Levy-Schousboe et al., 2021. Vitamin K supplementation and arterial calcification in dialysis: results of the double-blind, randomized, placebo-controlled RenaKvit trial. Clinical Kidney Journal.

[^22]: Haroon et al., 2023. Randomized Controlled Clinical Trial of the Effect of Treatment with vitamin K2 on vascular calcification in hemodialysis patients (Trevasc-HDK). Kidney International Reports.

[^23]: Shinnawy et al., 2022. MO789: The Effect of Oral Vitamin K2 Versus K1 on Vascular Calcification in Hemodialysis Patients: A Randomized Controlled Trial. Nephrology, Dialysis and Transplantation.

[^24]: Kampmann et al., 2023. Study protocol of the InterVitaminK trial: a Danish population-based randomised double-blinded placebo-controlled trial of the effects of vitamin K (menaquinone-7) supplementation on cardiovascular, metabolic and bone health. BMJ Open.