Επιτελική σύνοψη
Ο ενεργός τοκετός δημιουργεί μια πρακτική ένταση μεταξύ της διατήρησης της μητρικής ενέργειας και του περιορισμού των γαστρικών υπολειμμάτων που σχετίζονται με την εισρόφηση (aspiration-relevant gastric residuals), επειδή ένα μη αμελητέο κλάσμα μαιευτικών ασθενών μπορεί να εξακολουθεί να πληροί τα κριτήρια στόμαχου «υψηλού κινδύνου» παρά τη νηστεία και επειδή η γαστρική κένωση μπορεί να καθυστερήσει λόγω πλαισίου και παρέμβασης.[1, 2] Σε κλινικές δοκιμές και συνθέσεις, η επιτρεπόμενη από του στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού γενικά δεν επιδεινώνει τα κύρια μαιευτικά καταληκτικά σημεία, ενώ τα ροφήματα που περιέχουν υδατάνθρακες μπορούν να μειώσουν τη μητρική πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία, αλλά αυξάνουν τη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία.[3, 4] Μια τεχνική ενόραση που καθιστά δυνατή την εφικτότητα είναι ότι η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση με alginate–pectin μπορεί να ενισχύσει την πρώιμη γαστρική κένωση σε μελέτες bolus σε υγιείς ανθρώπους (π.χ., 21 ± 9 min για την ενθυλακωμένη έναντι 37 ± 8 min για την πολυμερή και 51 ± 15 min για τη μονομερή μορφή), ενώ σχηματίζει μια παροδική γαστρική γέλη (gel) που δεν κατακρατείται στα 60 λεπτά σε μελέτες MRI.[5–7] Βάσει αυτών των στοιχείων, μια ενδοτοκετική υδρογέλη υδατανθράκων φαίνεται μηχανιστικά εφικτή ως στρατηγική για την παροχή υδατανθράκων με στόχο την αποφυγή παρατεταμένης γαστρικής παραμονής, αλλά απαιτεί ειδική για τον τοκετό επαλήθευση ασφάλειας χρησιμοποιώντας καταληκτικά σημεία γαστρικού περιεχομένου ποσοτικοποιημένα με υπέρηχο και ρητή παρακολούθηση της γλυκαιμικής ασφάλειας, επειδή τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τον τοκετό και τα καταληκτικά σημεία εισρόφησης δεν έχουν τεκμηριωθεί άμεσα στη βιβλιογραφία για τις υδρογέλες και οι σπάνιες επιπλοκές παραμένουν δύσκολο να αποκλειστούν.[2, 8, 9]
Το ενδοτοκετικό βιοενεργειακό πρόβλημα
Η παρεχόμενη βάση κλινικών στοιχείων παρακινεί την ενδοτοκετική παροχή υδατανθράκων πρωτίστως μέσω των παρατηρούμενων επιδράσεων στη μητρική άνεση και στα νεογνικά αποτελέσματα γλυκόζης, παρά μέσω άμεσα ποσοτικοποιημένης ενεργειακής δαπάνης του τοκετού σε αυτά τα αποσπάσματα.[3, 4] Σε μια μεγάλη σύγκριση ροφημάτων πλούσιων σε υδατάνθρακες έναντι ροφημάτων χαμηλών σε υδατάνθρακες κατά τη διάρκεια τοκετού με επισκληρίδιο, η πρόσληψη πλούσια σε υδατάνθρακες μείωσε την υποκειμενική πείνα (διάμεση τιμή 3 [IQR 2–5] έναντι 4 [2–6]) και μείωσε τη νεογνική υπογλυκαιμία (1.0% έναντι 2.3%· RR 0.45, 95% CI 0.21 έως 0.94), αλλά αύξησε τη μητρική υπεργλυκαιμία (6.9% έναντι 1.9%) και τη νεογνική υπεργλυκαιμία (9.2% έναντι 5.8%), χωρίς να απαιτηθεί ειδική θεραπεία.[4] Σε συμφωνία με αυτό, μια σύνθεση τύπου Cochrane δεν διαπίστωσε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των στρατηγικών περιορισμού έναντι πρόσληψης για την καισαρική τομή (RR 0.89, 95% CI 0.63 έως 1.25), τον υποβοηθούμενο κολπικό τοκετό (RR 0.98, 95% CI 0.88 έως 1.10) ή τη βαθμολογία Apgar 5 λεπτών <7 (RR 1.43, 95% CI 0.77 έως 2.68).[3]
Το κεντρικό πρόβλημα σχεδιασμού, επομένως, δεν είναι μόνο η «παροχή υδατανθράκων», αλλά η «παροχή υδατανθράκων με τρόπο που να αποφεύγει τις μη αποδεκτές αιχμές (υπεργλυκαιμία), ενώ δεν επιδεινώνει τη γαστρική κένωση και τον σχετικό με την εισρόφηση υπολειπόμενο όγκο».[2, 4, 10] Αυτό το πλαίσιο ενισχύεται από συστηματικά στοιχεία που σημειώνουν ότι η από του στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν μετέβαλε σημαντικά τον χρόνο γαστρικής κένωσης ή τη συχνότητα εμετού στις περισσότερες συμπεριληφθείσες μελέτες (≈6/7 μελέτες· 86%), ενώ το αποτέλεσμα του συνδρόμου εισρόφησης είναι πολύ σπάνιο για να είναι οριστικά τα συγκεντρωτικά δεδομένα.[8, 10]
Παθοφυσιολογία της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης στον τοκετό
Οι μετρήσεις της γαστρικής φυσιολογίας που σχετίζονται με τον τοκετό δείχνουν ότι τόσο οι φαρμακολογικές μεταβλητές όσο και οι μεταβλητές του περιτοκετικού πλαισίου μπορούν να μεταβάλουν σημαντικά την κινητική κένωσης και τους δείκτες υπολειπόμενου όγκου.[11, 12] Στον εγκατεστημένο τοκετό, μια εφάπαξ ενδομυϊκή δόση metoclopramide μετέβαλε τον χρόνο ημίσειας ζωής της γαστρικής κένωσης από 141 λεπτά (placebo) σε 51 λεπτά και αύξησε τον ρυθμό κένωσης με στατιστικά σημαντική απόκλιση από το 20ό λεπτό και μετά, με μέσο όγκο γαστρικού περιεχομένου στα 30 λεπτά 362.9 mL (metoclopramide) έναντι 567 mL (μάρτυρας).[11] Ξεχωριστά, σε γυναίκες σε τοκετό που μελετήθηκαν υπό τυποποιημένες συνθήκες, η επισκληρίδιος αναλγησία συσχετίστηκε με συντομότερο μεταγευματικό χρόνο έως τη γαστρική κένωση (197.5 ± 27.2 min με επισκληρίδιο έναντι 220.9 ± 29.2 min χωρίς).[12]
Μια κλινικά εφαρμόσιμη προσέγγιση ελέγχου «πλήρους στομάχου» στη μαιευτική αναισθησία είναι ο γαστρικός υπέρηχος του άντρου, όπου αναφέρθηκαν όρια γαστρικής άντρου περιοχής (GAA) σε ύπτια θέση για την ανίχνευση όγκων γαστρικού υγρού πάνω από τα σχετικά με την εισρόφηση όρια (π.χ., >0.4 mL/kg στα 387 mm² και >1.5 mL/kg στα 608 mm², με ειδικότητα 94% για το τελευταίο).[2] Σημαντικό είναι ότι μια συγκεντρωτική εκτίμηση σε έγκυες ασθενείς ανέφερε παγκόσμιο επιπολασμό «υψηλού κινδύνου» (που ορίζεται από υπολειπόμενο γαστρικό περιεχόμενο >1.5 mL/kg ή Perlas βαθμού 2) της τάξης του 4% (95% CI 1% έως 6%) ακόμη και με τις συνήθεις πρακτικές, υποδεικνύοντας μια μειονοτική υποομάδα στην οποία οποιοδήποτε από του στόματος σκεύασμα θα μπορούσε να είναι πιο επικίνδυνο ή να απαιτεί πρόσθετα μέτρα μετριασμού (π.χ., διαστρωμάτωση ή απεικόνιση).[1]
Τα μηχανιστικά δεδομένα προειδοποιούν επίσης ότι η υπερβολικά αργή πέψη/απελευθέρωση μπορεί να αυξήσει τη γαστρική κατακράτηση: σε επίμυες, τα μικροσφαιρίδια starch εγκλωβισμένα σε alginate προοδευτικά αργής αποδέσμευσης αύξησαν την κατακράτηση starch στο στομάχι στις 2 ώρες από 5.1% σε 17.4% μεταξύ των σκευασμάτων.[13] Αντίθετα, η ταυτότητα του υδατάνθρακα μπορεί να μεταβάλει την πρώιμη κένωση: σε υγιείς εθελοντές που κατανάλωσαν διαλύματα 12.5%, το phytoglycogen παρουσίασε μεγαλύτερη κένωση από τη maltodextrin στα 45 και 90 λεπτά (και τα δύο p = 0.01), αν και η διαφορά δεν ήταν πλέον σημαντική στα 120 λεπτά.[14]
Κλινικά δεδομένα για την από του στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού
Σε όλες τις συνθέσεις τυχαιοποιημένων και παρατηρητικών δεδομένων, η άδεια για από του στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού φαίνεται να είναι ευρέως μη κατώτερη για τα κύρια αποτελέσματα του τοκετού, γεγονός που υποστηρίζει την κλινική αληθοφάνεια ενός συστήματος παροχής υδατανθράκων που είναι ασφαλές και ανεκτό.[3, 10] Συγκεκριμένα, συγκεντρωτικά στοιχεία δεν διαπίστωσαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην καισαρική τομή, στον υποβοηθούμενο κολπικό τοκετό ή στη χαμηλή βαθμολογία Apgar 5 λεπτών μεταξύ των στρατηγικών από του στόματος πρόσληψης (όπως συνοψίζεται στο παρεχόμενο μετα-αναλυτικό απόσπασμα).[3] Σε μια επιπλέον δοκιμή, η συχνότητα δυστοκίας ήταν 36% έναντι 44% (OR 0.71, 95% CI 0.46 έως 1.11) και δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές σε άλλα δευτερεύοντα αποτελέσματα ή δυσμενείς μητρικές/νεογνικές επιπλοκές.[15]
Ωστόσο, οι μεταβολικοί συμβιβασμοί φαίνεται να είναι υπαρκτοί και να εξαρτώνται από το σκεύασμα: τα πλούσια σε υδατάνθρακες ροφήματα μείωσαν την πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία αλλά αύξησαν τη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία σε μια μεγάλη δοκιμή τοκετού με επισκληρίδιο, υπογραμμίζοντας ότι η ενδοτοκετική έκθεση σε υδατάνθρακες θα πρέπει να σχεδιάζεται έτσι ώστε να διαχειρίζεται την εμφάνιση γλυκόζης και όχι απλώς να μεγιστοποιεί την παροχή.[4] Ένα περαιτέρω μηχανιστικό σήμα «δόμησης της διατροφής» (nutrition structuring) είναι ότι ένα προφορτίο ιοντικής πηκτωματοποίησης alginate μείωσε την AUC γλυκαιμίας κατά 52% έναντι ενός συγκριτικού προφορτίου, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η ενδογαστρική δόμηση μπορεί να μετριάσει τη γλυκαιμική έκθεση, ακόμη και αν δεν είναι ειδική για τον τοκετό στα αποσπάσματα των δεδομένων.[16] Τέλος, τα ασθενοκεντρικά αποτελέσματα μπορεί να είναι σχετικά με την υιοθέτηση: η «πολύ ικανοποιητική» από του στόματος πρόσληψη συσχετίστηκε με ταχύτερους ρυθμούς διαστολής του τραχήλου (π.χ., 2.4 cm/h στην ενεργό φάση έναντι 1.25 cm/h) σε πρωτοτόκες σε σύγκριση με τις ομάδες μη ικανοποιημένων, καθιστώντας την γευστικότητα και την ανεκτικότητα πρακτικούς περιορισμούς σχεδιασμού για οποιοδήποτε πλέγμα υδρογέλης.[17]
Το συμπέρασμα για την ασφάλεια παραμένει περιορισμένο λόγω της σπανιότητας των συμβάντων: τα συγκεντρωτικά δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την αξιολόγηση του συνδρόμου Mendelson, καθιστώντας απαραίτητη τη χρήση καταληκτικών σημείων-δεικτών εισρόφησης (π.χ., γαστρικός όγκος με υπέρηχο) σε μεταφραστικές μελέτες αντί της βασισης σε εξαιρετικά σπάνια κλινικά συμβάντα.[2, 8]
Ρεολογία και γαστρική κένωση
Μελέτες γαστρικής κένωσης σε ανθρώπους υποδεικνύουν ότι η ωσμωτικότητα και η μορφή των υδατανθράκων (μονομερές έναντι πολυμερούς· κατάσταση γέλης/ενθυλάκωσης) μπορούν να κυριαρχήσουν στην κινητική κένωσης, μερικές φορές με αντιδιαισθητικούς τρόπους που σχετίζονται άμεσα με τον σχεδιασμό της υδρογέλης.[5, 18, 19] Για παράδειγμα, ένα παχύρρευστο, σαφώς υποτονικό ρόφημα υδατανθράκων που σχηματίζει γέλη (62 mosmol/kg) εκκενώθηκε ταχύτερα από ένα μέτρια υπερτονικό ρόφημα πολυμερούς glucose χαμηλού ιξώδους (336 mosmol/kg), με διάμεσο χρόνο 17.0 έναντι 32.6 λεπτών και μεγαλύτερη παροχή υδατανθράκων στο λεπτό έντερο στα πρώτα 10 λεπτά (31.8 g έναντι 14.3 g).[18] Σε μια ξεχωριστή σύγκριση σε υψηλή συγκέντρωση υδατανθράκων, ένα διάλυμα πολυμερούς glucose (188 g/L· 237 mosmol/kg) εκκενώθηκε ταχύτερα (t1/2 64 ± 8 min) από ένα ισοενεργειακό μονομερές διάλυμα glucose (188 g/L· 1300 mosmol/kg· t1/2 130 ± 18 min), υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η μείωση της ελεύθερης μονομερούς glucose (ή/και η μείωση της ενεργού ωσμωτικότητας) μπορεί να επιταχύνει τη γαστρική κένωση υπό ορισμένες συνθήκες.[19]
Οι επιδράσεις της συγκέντρωσης υδατανθράκων μπορεί να εξαρτώνται από τη φάση με την πάροδο του χρόνου: ένα διάλυμα glucose 20 g/L εκκενώθηκε με τον ίδιο ρυθμό με το νερό, ενώ μετά τα πρώτα 10 λεπτά ταχείας κένωσης, οι συνθήκες υψηλότερης glucose (40–60 g/L) παρουσίασαν βραδύτερη κένωση από το νερό.[20] Η επιλογή πηκτικού μέσου και η μικροδομή μπορούν επίσης να μεταβάλουν την κένωση πέρα από το ιξώδες της μάζας και μόνο: μία μελέτη ανέφερε ότι το agar επιτάχυνε τη γαστρική κένωση των πρωτεϊνών και ότι ο ρυθμός κένωσης θα μπορούσε να ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του πηκτικού μέσου, ακόμη και με αναφερόμενα ιξώδη περίπου 1800 ± 1000 mPa·s για αρκετά πυκνόρρευστα σκευάσματα.[21]
Σε αυτό το πλαίσιο, τα συστήματα alginate–pectin τύπου Maurten παρέχουν ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ενθυλάκωσης: σε υγιείς άνδρες που έλαβαν bolus 500 mL, η ενθυλακωμένη maltodextrin–fructose με sodium alginate και pectin (ENCAP· 732 mOsmol/kg· 180 g/L υδατάνθρακες· αναλογία 1:0.7) εκκενώθηκε ταχύτερα (21 ± 9 min) από τους μη ενθυλακωμένους πολυμερείς (37 ± 8 min) και μονομερείς (51 ± 15 min) μάρτυρες, με μικρότερους υπολειπόμενους όγκους στα 30 και 60 λεπτά (π.χ., 193 ± 62 mL έναντι 323 ± 54 mL στα 30 λεπτά για ENCAP έναντι MON).[5, 22] Ο προτεινόμενος μηχανισμός είναι ο σχηματισμός υδρογέλης ευαίσθητης στο pH κατά την επαφή με το γαστρικό οξύ, γεγονός που συνάδει με τους άμεσους ισχυρισμούς στο κείμενο της μελέτης και με τα in vivo απεικονιστικά στοιχεία σχηματισμού γέλης λίγο μετά την κατάποση.[6, 22]
Ωστόσο, τα αποτελέσματα απόδοσης και αξιοποίησης αμφισβητούνται: σε μέτριους ρυθμούς πρόσληψης (70 g/h), η προσθήκη sodium alginate και pectin δεν επηρέασε την οξείδωση της εξωγενούς glucose σε σύγκριση με ένα ισοθερμιδικό ρόφημα, και μια μετα-ανάλυση δεν διαπίστωσε διαφορά στην απόδοση, την οξείδωση υδατανθράκων ή τη γλυκόζη αίματος σε σύγκριση με έναν ισοθερμιδικό μάρτυρα στη βιβλιογραφία για τα ροφήματα sodium alginate.[23, 24] Αυτά τα μικτά στοιχεία είναι σημαντικά για την ενδοτοκετική μετάφραση, διότι υποστηρίζουν ότι η πρωταρχική δικαιολογία για τις υδρογέλες στον τοκετό θα πρέπει να είναι η προβλέψιμη γαστρική διαχείριση και η ασφάλεια, παρά η υποτιθέμενη ανώτερη «παροχή στους μύες» ή τα βελτιωμένα καταληκτικά σημεία οξείδωσης.[9, 23, 24]
Στόχοι ρεολογικής μηχανικής για μια ενδοτοκετική υδρογέλη
Ένα υποστηρίξιμο προφίλ στόχου ενδοτοκετικής υδρογέλης πρέπει ταυτόχρονα να ευθυγραμμίζεται με (i) τους περιορισμούς κινδύνου εισρόφησης που είναι μετρήσιμοι με γαστρικό υπέρηχο, (ii) τα στοιχεία ότι η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση μπορεί να επιταχύνει την πρώιμη κένωση και (iii) τα κλινικά στοιχεία ότι η έκθεση σε υδατάνθρακες μπορεί να μεταβάλει τη μητρική/νεογνική γλυκαιμία.[2, 4, 5] Ο παρακάτω πίνακας μεταφράζει τα ποσοτικά στοιχεία σε προσωρινούς στόχους μηχανικής και περιοχές «μη υπέρβασης» που μπορούν να ελεγχθούν εμπειρικά σε μελέτες ειδικές για τον τοκετό.
Οποιοσδήποτε «στόχος» υποδηλώνει έναν συγκεκριμένο ασφαλή για τη μαιευτική ρυθμό παροχής υδατανθράκων ανά ώρα δεν μπορεί να δικαιολογηθεί από τα παρεχόμενα αποσπάσματα, επειδή δεν περιλαμβάνονται εδώ στοιχεία οξείδωσης ή δόσης-απόκρισης ειδικά για τον τοκετό· επομένως, αυτό πρέπει να αντιμετωπιστεί ως μια ανοιχτή παράμετρος που θα καθοριστεί εμπειρικά υπό γλυκαιμική παρακολούθηση (μητρική και νεογνική).[4, 23]
Αρχιτεκτονική υποψήφιου σκευάσματος
Ασθενής παροδική γαστρική γέλη (Weak transient gastric gel)
Μια ιδέα ασθενούς γέλης μπορεί να βασιστεί στο χαρακτηρισμένο με MRI σύστημα με 0.2% συνολικούς polysaccharides σε αναλογία alginate:pectin 60:40 και 14% πεπτό υδατάνθρακα με αναλογία maltodextrin:fructose 1:0.7, το οποίο ήταν Newtonian κατά την κατάποση (6.5 ± 0.9 mPa·s) και σχημάτισε γέλη σε pH 3.4, με στοιχεία MRI για σχηματισμό γέλης στα 15 λεπτά και μηδενική παραμονή γέλης στα 60 λεπτά.[6] Αυτή η αρχιτεκτονική είναι συμβατή με την ταχεία διάχυση υδατανθράκων μέσω της γέλης (70% της εξωτερικής συγκέντρωσης εντός 10 λεπτών), το οποίο αποτελεί επιθυμητό χαρακτηριστικό εάν η φυσιολογία του τοκετού επιβραδύνει περιοδικά τη γαστρική κένωση, καθώς μειώνει την εξάρτηση από άκρως χρονοεξαρτώμενα στάδια αποσύνθεσης για τη διαθεσιμότητα των θρεπτικών συστατικών.[6]
Ρόφημα ενθυλάκωσης βελτιστοποιημένο για πρώιμη κένωση
Μια αρχιτεκτονική βασισμένη στο μοντέλο ENCAP χρησιμοποιεί sodium alginate και pectin για την ενθυλάκωση υδατανθράκων εντός μιας ευαίσθητης στο pH υδρογέλης στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, και σε μια μελέτη bolus σε ανθρώπους αυτή η στρατηγική μείωσε τον χρόνο στα 21 ± 9 λεπτά σε σύγκριση με πολυμερείς και μονομερείς μάρτυρες, ενώ μείωσε επίσης τους υπολειπόμενους όγκους στα 30–60 λεπτά.[5, 22] Αυτή η ιδέα είναι ελκυστική για ενδοτοκετική χρήση ειδικά επειδή στοχεύει στην αποφυγή παρατεταμένης γαστρικής κατακράτησης και όχι στη δημιουργία μιας αποθήκης αργής αποδέσμευσης, ευθυγραμμιζόμενη με το πλαίσιο κινδύνου εισρόφησης της μαιευτικής αναισθησίας και τα όρια κινδύνου που καθορίζονται με υπέρηχο.[2, 5]
Μια παραλλαγή calcium-crosslinking (π.χ., ιοντικά διασταυρωμένο alginate) είναι μηχανιστικά αληθοφανής αλλά εισάγει μια πρόκληση σταθερότητας: το calcium διασταύρωσης μπορεί να εκκριθεί ταχέως σε οξύ και να ανταλλαχθεί μερικώς από ιόντα sodium ή να δεσμευτεί από phosphate σε εντερικού τύπου μέσα, γεγονός που θα μπορούσε να αποδυναμώσει το πλέγμα και να θέσει σε κίνδυνο την ελεγχόμενη συμπεριφορά κατά τη μετάβαση από το στομάχι στο έντερο.[25] Αυτός ο κίνδυνος συνάδει με ευρήματα προσομοιωμένης πέψης ότι τα δομημένα γαλακτώματα γέλης που έχουν υποστεί διάτμηση με Ca2+ μπορούν να υποστούν μείωση του G′ κατά ~10 φορές σε περιβάλλοντα υψηλών μονοσθενών κατιόντων, υποδηλώνοντας ευαισθησία στο ιοντικό περιβάλλον που αναμένεται in vivo.[26]
Ασφάλεια, κίνδυνος εισρόφησης και ανεκτικότητα
Η αξιολόγηση της ασφάλειας θα πρέπει να επικεντρώνεται σε μετρήσιμους δείκτες (proxies) και κοινές οδούς ανεπιθύμητων ενεργειών και όχι σε σπάνια κλινικά αποτελέσματα, επειδή τα συγκεντρωτικά δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την αξιολόγηση της συχνότητας του συνδρόμου Mendelson παρά τις πολλαπλές δοκιμές και επειδή το γαστρικό περιεχόμενο «υψηλού κινδύνου» μπορεί να επιμείνει σε μια μειοψηφία έγκυων ασθενών.[1, 8] Ο γαστρικός υπέρηχος μπορεί να καταστήσει λειτουργικό τον μετριασμό του κινδύνου εισρόφησης χρησιμοποιώντας όρια GAA που συνδέονται με όγκους >0.4 mL/kg και >1.5 mL/kg, επιτρέποντας τη διαστρωμάτωση πριν από τη δόση και την παρακολούθηση της φαρμακοδυναμικής μετά τη δόση για το αν μια υδρογέλη αυξάνει τον υπολειπόμενο όγκο πέρα από αυτά τα όρια.[2] Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν κάποιο σκεύασμα αυξάνει το ιξώδες ή την ημιστερεή συμπεριφορά, επειδή το ιξώδες και η δομή του πλέγματος μπορούν να επιμηκύνουν τη γαστρική κένωση σε ορισμένα πλέγματα τροφίμων, παρόλο που άλλα δομημένα συστήματα μπορούν να επιταχύνουν την κένωση ανάλογα με την ωσμωτικότητα και τη μικροδομή.[18, 27]
Από την άποψη της γαστρεντερικής ανεκτικότητας, συστηματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η από του στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν μετέβαλε σημαντικά τον χρόνο γαστρικής κένωσης ή τη συχνότητα εμετού στις περισσότερες συμπεριληφθείσες μελέτες, γεγονός που υποστηρίζει την εφικτότητα προσεκτικά σχεδιασμένων πρωτοκόλλων πρόσληψης, αλλά δεν εγγυάται την ανεκτικότητα οποιασδήποτε συγκεκριμένης ρεολογίας υδρογέλης ή μεγέθους bolus.[10] Επειδή τα πλούσια σε υδατάνθρακες ροφήματα αύξησαν τη μητρική υπεργλυκαιμία και τη νεογνική υπεργλυκαιμία σε μια μεγάλη δοκιμή, η παρακολούθηση της ασφάλειας πρέπει να περιλαμβάνει καταληκτικά σημεία μητρικής γλυκόζης και νεογνικής γλυκόζης, και οι στόχοι του σκευάσματος θα πρέπει να περιλαμβάνουν την αποφυγή της ταχείας εμφάνισης γλυκόζης που θα μπορούσε να επιδεινώσει την υπεργλυκαιμία, διατηρώντας παράλληλα τα οφέλη στην πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία.[4]
Τέλος, οποιαδήποτε στρατηγική συγχορήγησης με προκινητικά θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως συγκριτικό στοιχείο/σημείο αναφοράς και όχι ως προϋπόθεση: η metoclopramide επιτάχυνε σημαντικά την κένωση στον εγκατεστημένο τοκετό (ημιζωή από 141 σε 51 λεπτά), παρέχοντας ένα μέγεθος επίδρασης αναφοράς για το πώς θα μπορούσε να μοιάζει η «κλινικά σημαντική επιτάχυνση», αλλά οι ειδικές αλληλεπιδράσεις της υδρογέλης δεν έχουν τεκμηριωθεί στα παρεχόμενα αποσπάσματα.[11]
Μεταφραστικός οδικός χάρτης και εκκρεμείς αβεβαιότητες
Ένα πρόγραμμα ανάπτυξης σταδίων δικαιολογείται επειδή οι ισχυρισμοί για τις υδρογέλες πέρα από την πηκτωματοποίηση είναι «σε μεγάλο βαθμό ανεξέλεγκτοι» στα σχετικά αποσπάσματα της βιβλιογραφίας και επειδή απουσιάζουν από τα στοιχεία του τομέα των υδρογελών που παρουσιάζονται εδώ άμεσες αποδείξεις ειδικές για τον τοκετό σχετικά με τη γαστρική διαχείριση της υδρογέλης, τους δείκτες εισρόφησης και τα μητρικά-νεογνικά μεταβολικά αποτελέσματα.[9] Επιπλέον, ένα απόσπασμα ανασκόπησης σημειώνει ότι τα στοιχεία για μια εμπορικά διαθέσιμη υδρογέλη MD+F που αυξάνει τη γαστρική κένωση σε ηρεμία περιορίζονται σε μια αναφορά, υπογραμμίζοντας την ανάγκη αναπαραγωγής και επέκτασης των μετρήσεων γαστρικής κένωσης σε διάφορα πλαίσια.[28]
Μια εφικτή μεταφραστική αλληλουχία, βασισμένη στα μετρήσιμα καταληκτικά σημεία των πηγών που αναφέρονται, είναι:
- In vitro και ex vivo χαρακτηρισμός των υποψήφιων σκευασμάτων, με επίκεντρο τα όρια πηκτωματοποίησης που πυροδοτούνται από το pH (π.χ., σχηματισμός γέλης σε pH 3.4), το ιξώδες πριν από την κατάποση (π.χ., Newtonian ~6.5 ± 0.9 mPa·s) και την κινητική διάχυσης υδατανθράκων (π.χ., 70% εξωτερική συγκέντρωση εντός 10 min).[6]
- Μελέτες γαστρικής κένωσης σε μη έγκυους ανθρώπους ως αρχικός έλεγχος ασφάλειας/απόδοσης χρησιμοποιώντας καθιερωμένα συγκριτικά στοιχεία και καταληκτικά σημεία (π.χ., και υπολειπόμενοι όγκοι), με στόχους τύπου ENCAP (21 ± 9 min) και μειώσεις του υπολειπόμενου όγκου ως σημεία αναφοράς.[5, 22]
- Μελέτες σε προχωρημένη εγκυμοσύνη με προσθήκη γαστρικού υπερήχου για καταληκτικά σημεία-δείκτες εισρόφησης (όρια GAA για >0.4 και >1.5 mL/kg) και διαστρωμάτωση των συμμετεχουσών, καθώς μια υποομάδα μπορεί να εμφανίζει γαστρικό περιεχόμενο υψηλού κινδύνου παρά τη νηστεία.[1, 2]
- Μελέτες εφικτότητας σε ενεργό τοκετό που συνδυάζουν (i) υπερηχογραφικά γαστρικά καταληκτικά σημεία, (ii) παρακολούθηση εμετού/αναγωγής και (iii) μητρικά και νεογνικά γλυκαιμικά καταληκτικά σημεία ενημερωμένα από τη δοκιμή ροφημάτων πλούσιων σε υδατάνθρακες (συμβιβασμοί υπεργλυκαιμίας/υπογλυκαιμίας).[2, 4]
Βασικές ανοιχτές αβεβαιότητες προς επίλυση περιλαμβάνουν το εάν η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση διατηρεί το πλεονέκτημα της πρώιμης κένωσης υπό συνθήκες σχετικές με τον τοκετό (πόνος, οπιοειδή, αντιόξινα, μεταβλητό γαστρικό pH/όγκος) και εάν οποιαδήποτε ενδογαστρική δόμηση βελτιώνει ουσιαστικά τα κλινικά σημαντικά αποτελέσματα της εμπειρίας του τοκετού χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο υπεργλυκαιμίας.[4, 5, 9]
Συμπέρασμα και ετυμηγορία
Η υπόθεση εφικτότητας για μια ενδοτοκετική υδρογέλη υδατανθράκων είναι ισχυρότερη όταν τίθεται ως πρόβλημα γαστρικής διαχείρισης και μηχανικής ασφάλειας παρά ως πρόταση βελτίωσης της απόδοσης, καθώς τα συγκριτικά στοιχεία συχνά δεν δείχνουν διαφορά στην οξείδωση, την απόδοση ή τη γλυκόζη αίματος έναντι ισοθερμιδικών μαρτύρων σε πλαίσια αθλητικής διατροφής παρά την επιβεβαιωμένη πηκτωματοποίηση.[9, 23, 24] Τα δεδομένα φυσιολογίας και μαιευτικής αναισθησίας δείχνουν ότι η γαστρική κένωση μπορεί να επιταχυνθεί σημαντικά στον τοκετό με metoclopramide και μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με όρια GAA υπερήχου που συνδέονται με όγκους σχετικούς με την εισρόφηση, ενώ η επιδημιολογική σύνθεση δείχνει ότι μια μειοψηφία έγκυων ασθενών πληροί τα κριτήρια γαστρικού περιεχομένου υψηλού κινδύνου παρά τη νηστεία.[1, 2, 11] Οι κλινικές δοκιμές και συνθέσεις τοκετού υποδηλώνουν ότι η από του στόματος πρόσληψη δεν επιδεινώνει τα κύρια μαιευτικά αποτελέσματα, αλλά τα πλούσια σε υδατάνθρακες ροφήματα δημιουργούν έναν κλινικά σχετικό γλυκαιμικό συμβιβασμό (λιγότερη πείνα και νεογνική υπογλυκαιμία αλλά περισσότερη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία).[3, 4]
Συνολική ετυμηγορία: ο σχεδιασμός μιας βασισμένης σε υδατάνθρακες υδρογέλης alginate–pectin που πυροδοτείται από το pH για την υποστήριξη της ενδοτοκετικής παροχής υδατανθράκων με στόχο την αποφυγή της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης είναι αληθοφανής και ελέγξιμος, με δεδομένα σε ανθρώπους που αποδεικνύουν ταχύτερη πρώιμη γαστρική κένωση για ενθυλακωμένα ροφήματα και παροδική παρουσία γέλης· ωστόσο, η ειδική για τον τοκετό επαλήθευση ασφάλειας με χρήση καταληκτικών σημείων υπολειπόμενου όγκου καθορισμένων με υπέρηχο και προκαθορισμένων κριτηρίων γλυκαιμικής ασφάλειας είναι απαραίτητη πριν από την κλινική υιοθέτηση, καθώς δεν έχουν τεκμηριωθεί άμεσα στοιχεία τοκετού για σκευάσματα υδρογέλης στα παρεχόμενα αποσπάσματα και τα σπάνια αποτελέσματα εισρόφησης δεν μπορούν να αποκλειστούν από τα υπάρχοντα συγκεντρωτικά δεδομένα.[2, 4–6, 8, 9]
